CN103443067A - 由2,2-二氟-1-氯乙烷起始制备2,2-二氟乙胺的方法 - Google Patents

由2,2-二氟-1-氯乙烷起始制备2,2-二氟乙胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备2,2-二氟乙胺的方法，所述方法包括将2,2-二氟-1-氯乙烷与式(II)的酰亚胺
Figure DDA0000386333950000011
在缚酸剂存在下反应，以形成式(III)化合物其中，在式(II)和(III)化合物中，R1和R2各自独立地代表氢或C1-C6烷基或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成任选地被取代的6元芳环；并且通过将式(III)化合物与酸、碱或肼反应而分解出2,2-二氟乙胺。

Description

由2,2-二氟-1-氯乙烷起始制备2,2-二氟乙胺的方法
本发明涉及由2,2-二氟-1-氯乙烷起始制备2,2-二氟乙胺的方法。
化合物2,2-二氟乙胺是制备活性物质的重要中间体。已知制备2,2-二氟乙胺的各种方法（例如Schwartz等,Chem.Zentralblatt,第75卷,1904,第944-945页;Dickey等,Industrial and Engineering Chemistry,1956,第2期,209-213）。已知的方法是不利的，这是因为其具有非常长的反应时间且仅具有低收率，或因为反应混合物是高腐蚀性的，因此已知的方法不适于工业规模使用。
从已知的制备2,2-二氟乙胺的方法出发，现在出现的问题是如何可以简单和廉价的方法制备2,2-二氟乙胺。本发明人已经发现如果首先制备酰亚胺中间体然后使其分解，可以特别有利地制备2,2-二氟乙胺。
因此本发明的一个主题为一种制备2,2-二氟乙胺的方法，所述方法包括以下步骤：
步骤(i)：式(I)的2,2-二氟-1-氯乙烷
CHF2-CH2Cl        (I)
与式(II)的酰亚胺
Figure BDA0000386333940000011
在缚酸剂，特别是碱的存在下反应，以得到式(III)化合物
Figure BDA0000386333940000012
其中，在式(II)和(III)化合物中，R1和R2各自独立地为氢或C1-C6-烷基或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成任选地被取代的6元芳环；优选地，该6元环任选地被卤素或C1-C12-烷基取代；
步骤(ii)：通过式(III)化合物与酸、碱或肼反应而分解出2,2-二氟乙胺。
步骤(i)中使用的式(II)的酰亚胺还可以以盐的形式存在。所述的盐在一些情况下是市售可得的（例如酞酰亚胺的钾盐）。在盐用于本发明方法前，式(II)的酰亚胺还可以通过与合适的碱反应而转化为盐。合适的碱是本领域技术人员已知的或包括在该情况下提及的作为缚酸剂的碱。
在本发明的方法中，优选使用式(II)化合物，其中R1和R2各自为氢（即琥珀酰亚胺）或其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成6元芳环（即酞酰亚胺）。如果将琥珀酰亚胺用作式(II)化合物，则在步骤(i)中获得式(III-a)化合物，该化合物是新的。如果将酞酰亚胺用作式(II)化合物，则在步骤(i)中获得式(III-b)化合物：
Figure BDA0000386333940000021
本发明方法可以通过以下方案而阐明：
Figure BDA0000386333940000022
尽管由Chemistry of Organofluorine Compounds(1976),第2版，第489-490页和Houben Weyl,E 10b/2,第92-98页已知2,2-二氟-1-卤代乙烷化合物在碱性条件下反应消去HCl、HBr或HI以得到偏二氟乙烯并且因此不可再用于步骤(i)，并且尽管由J.Org.Chem.,2007,72(22),第8569页已知2,2-二氟乙胺反应性非常高并且因此非常有可能的是所获得的式(III)的酰亚胺在本发明步骤(i)的反应条件下进一步反应，但是本发明人惊讶地发现以良好的收率和纯度获得了式(III)的酰亚胺。因此可以无需进行复杂的纯化。因此最终还可以以非常良好的收率获得目标化合物2,2-二氟乙胺，基于步骤(i)中使用的原料计。
同样令人惊讶的是步骤(i)中使用的2,2-二氟-1-氯乙烷可以很好地转化为式(III)的酰亚胺关切收率大于90%。确切地说，已知氯代烷烃的反应性不如溴代烷烃或碘代烷烃，因此不能非常有效地与酰亚胺，特别是取代的或未取代的酞酰亚胺反应。
2,2-二氟-1-溴乙烷用于制备N-(2,2-二氟乙基)酞酰亚胺（相当于式(III-b)化合物）的用途是已知的并且由Evans,R.,Milani,V.,Hafner,L.S.和Skolnik,Sol.描述于Journal of Organic Chemistry(1958),23,第1077-1078页。在所述反应中，2,2-二氟-1-溴乙烷在210℃下于DMF中与酞酰亚胺钾反应，获得N-(2,2-二氟乙基)酞酰亚胺，收率为47%。
Evans等描述的制备N-(2,2-二氟乙基)酞酰亚胺的方法是不利的，这是因为：首先，其必须在非常高的温度下进行，其次，其收率仅为47%。这一方法同样具有不想要的物料平衡，这是因为在反应中，由于溴的高分子量，损失了约50%质量的所用的2,2-二氟-1-溴乙烷。
术语“物料平衡”一般而言应理解为根据类型，制备体系的进料量与出料量的依次对比。当具有良好的物料平衡时，进料量（质量）与出料量（质量）相当。
在本发明反应中使用2,2-二氟-1-氯乙烷有助于反应具有更好的物料平衡。
式(II)化合物是已知的，其为市售可得的或可以根据常规方法而制备。
除非另作说明，表述“烷基”——单独或与其他术语结合，例如与本发明的催化剂（如四烷基溴化铵、四烷基碘化铵或四烷基卤化鏻）一起提及的——是指具有最高达12个碳原子的直链或支链的饱和烃链，即C1-C12-烷基，优选具有最高达6个碳原子，即C1-C6-烷基，非常优选具有最高达4个碳原子，即C1-C4-烷基。所述烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。烷基可以被合适的取代基所取代，例如被卤素取代。
除非另作说明，表述“芳基”或“6元芳环”是指苯基。
除非另作说明，“卤素”或“卤”是氟、氯、溴或碘。
在步骤(i)中，式(I)的2,2-二氟-1-氯乙烷与式(II)的酰亚胺的反应可以以纯的（neat）方式进行，即不加入溶剂的情况下进行，或在溶剂存在下进行。
在将溶剂加入步骤(i)的反应混合物的情况下，其优选的用量为使整个工艺过程中反应混合物保持令人满意的可搅拌的用量。有利地，溶剂使用量为1至50倍，优选2至40倍，特别优选2至20倍，基于使用的2,2-二氟-1-氯乙烷的体积计。根据本发明，术语“溶剂”还可理解为表示纯溶剂的混合物。
在反应条件下为惰性的所有有机溶剂均为合适的溶剂。根据本发明，合适的溶剂特别是醚（例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲醚、二乙醚、乙二醇二甲醚（dimethylglycol）、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚）；化合物如四氢噻吩二氧化物和二甲基亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜或二异戊基亚砜；砜，如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜和四亚甲基砜；脂族烃、环脂族烃或芳族烃（例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷，壬烷，如具有沸点为例如40℃至250℃的组分的石油溶剂、甲基异丙基苯、沸点范围为70℃至190℃的石油挥发油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻石油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯）；卤代芳族化合物（例如氯苯或二氯苯）；酰胺（例如六甲基磷酰胺、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶或N,N’-1,4-二甲酰基哌嗪)；腈（例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈）；酮（例如丙酮）或其混合物。
在步骤(i)中优选的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四亚甲基砜和N-甲基吡咯烷酮。
在步骤(i)中，还可以任选地存在/加入催化剂。所有加速与2,2-二氟-1-氯乙烷反应的催化剂均适用于本发明的方法。合适催化剂的混合物也是可能的。以下物质特别适于本发明：碱金属溴化物和碘化物（例如碘化钠、碘化钾或溴化钾）；溴化铵和碘化铵；四烷基溴化铵和四烷基碘化铵（例如四乙基碘化铵或四丁基溴化铵）；某些卤化鏻，如四烷基卤化鏻或四芳基卤化鏻（例如十六烷基三丁基溴化鏻、十八烷基三丁基溴化鏻、四丁基溴化鏻、四辛基溴化鏻、四苯基氯化鏻和四苯基溴化鏻）、四(二甲基氨基)溴化鏻、四(二乙基氨基)溴化鏻、四(二丙基氨基)氯化鏻或四(二丙基氨基)溴化鏻；和二(二甲基氨基)[(1,3-二甲基咪唑啉-2-亚基)氨基]甲基溴。
作为催化剂，在本发明方法中优选使用溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾、四丁基溴化铵或四苯基溴化鏻并且特别优选为四丁基溴化铵，特别是四(正丁基)溴化铵、碘化钠或碘化钾。
催化剂还可以通过例如HBr或HI与氨反应而原位制备。此外，还可以通过加入高反应性的烷基溴化物或烷基碘化物（例如溴甲烷、溴乙烷、碘甲烷或碘乙烷）而原位制备。
在本发明的方法中，催化剂使用浓度为约0.01至约25重量%，基于使用的式(II)的酰亚胺计。更高的浓度原则上是可以的。催化剂优选使用的浓度为约0.2至约25重量%，特别优选约0.4至约20重量%，非常特别优选约0.5至约15重量%。然而，催化剂还优选使用的浓度为约0.05重量%至约4重量%，约0.1至约11重量%或约0.5至约11重量%。
步骤(i)的反应有利地在一种或多种缚酸剂存在下进行，所述缚酸剂能够结合反应中释放的氯化氢，由此提高收率。
能够结合释放的氯化氢的有机和无机碱是合适的缚酸剂。有机碱的实例为叔氮碱，例如叔胺、取代或未取代的吡啶和取代或未取代的喹啉、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、三正丁基胺、三正己基胺、三环己基胺、N-甲基环己基胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、喹哪啶、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1,4-二氮杂环己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-二(二甲基氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑和甲基咪唑。
无机碱的实例为碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸氢盐或碳酸盐或其他无机水性碱；优选为例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和乙酸钠。非常特别优选为碳酸钾或碳酸钠。
缚酸剂——特别是上述碱——与使用的式(II)的酰亚胺的摩尔比范围为约0.8至约5，优选范围为约0.9至约4，特别优选范围为约1至约3。使用更大量的碱是技术上可行的。
2,2-二氟-1-氯乙烷与使用的式(II)的酰亚胺的摩尔比通常范围为约0.3至约30，优选范围为约0.5至约10，特别优选范围为约1至约8，或约1至约4，或约2至约4。2,2-二氟-1-氯乙烷还可以用作溶剂，在该情况下上述比例将相应提高。
还可以将式(II)的酰亚胺和碱引入至2,2-二氟-1-氯乙烷中。
步骤(i)的反应原则上可以在耐压密闭试验容器（高压釜）中在内压下进行。如果步骤(i)中存在溶剂，则反应过程中的压力（即内压）取决于使用的反应温度、使用的2,2-二氟-1-氯乙烷的量以及溶剂。如果需要提高压力，可以通过加入惰性气体如氮或氩而实现额外的压力提高。
本发明方法可以连续或间歇进行。同样可以连续进行本发明方法的某些步骤而间歇进行剩余步骤。本发明含义内的连续步骤为化合物（原料）流入反应器和化合物（产物）流出反应器同时但空间上分离地进行的步骤，而间歇步骤，化合物（原料）的顺序流入、任选的化学反应、和化合物（产物）的流出按时间顺序相继进行。
在进行反应步骤(i)中，优选反应温度范围为约90℃至约160℃，特别优选范围为约90℃至约140℃。
在步骤(i)中反应的反应时间短并且范围为约0.5至约20小时。更长的反应时间是可行的但是在经济上是无用的。
根据产物的物理特性对来自步骤(i)的反应混合物进行后处理。如果将酞酰亚胺或取代的酞酰亚胺被作式(II)化合物，则首先在真空下移除溶剂。如果将琥珀酰亚胺用作式(II)化合物，则首先滤出固体。之后，通常进行反应混合物的“稀释”，即加入可以溶解盐的水。然后产物可以通过过滤而分离或可使用有机溶剂而从水相萃取。
在步骤(ii)中，通过加入酸、碱或肼而分解式(III)的酰亚胺以得到2,2-二氟乙胺或其盐。优选在步骤(ii)中使用酸或肼。
可以在步骤(ii)中使用的碱是本领域技术人员已知的或包括在本发明的情况下作为缚酸剂而提及的碱。步骤(ii)中使用的酸是有机酸或无机酸，优选使用无机酸。根据本发明，该优选的无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。
在步骤(ii)中，式(III)的酰亚胺的分解在合适的溶剂中进行。其中，溶剂优选用量也为使反应混合物在整个工艺过程中保持可搅拌的用量。有利地使用溶剂的用量为约1至50倍(v/v)，优选用量为约2至40倍，特别优选用量为2至10倍，基于使用的式(III)的酰亚胺计。
在反应条件下为惰性的所有有机溶剂均可以作为溶剂。根据本发明，术语“溶剂”还可理解为纯溶剂的混合物。
本发明步骤(ii)中合适的溶剂特别是水、醚（例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲醚、二乙醚、乙二醇二甲醚（dimethyl glycol）、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和环氧乙烷和/或环氧丙烷聚醚）；脂族、环脂族或芳族烃（例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷，如具有沸点范围为40℃至250℃的组分的石油溶剂、异丙基苯、具有沸点区间为70℃至190℃的苯馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻石油、辛烷、苯、甲苯或二甲苯）；直链和支链的羧酸（例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和异丁酸）及其酯（乙酸乙酯和乙酸丁酯）；醇（例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇）或其混合物。本发明步骤(ii)中优选的溶剂为甲醇、乙醇和水或其混合物。
酸或肼与式(III)的酰亚胺的摩尔比范围为约0.8至约100，优选范围为约1至约20，特别优选范围为约1.1至约10。原则上加入更大量的酸或肼是可行的。可操作性合适的情况下，还可以将酸用作溶剂。
步骤(ii)中的分解可以在温度范围为约0℃至约150℃的温度下进行。内温优选范围为约20℃至约130℃；特别优选范围为约40℃至110℃。
分解的反应时间短并且时间范围为约0.1至12小时。更长的反应时间是可行的但是在经济上是无用的。
反应结束后，所得的2,2-二氟乙胺可通过蒸馏进行纯化。或者，2,2-二氟乙胺还可以以盐，例如盐酸盐的形式分离并纯化。2,2-二氟乙胺盐随后可以通过加入碱而释放。
本发明通过以下实施例而更完整地阐述，这些实施例不限制本发明。
制备实施例：
实施例1—2-(2,2-二氟乙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的制备（步 骤(i)）
Figure BDA0000386333940000081
实施例1.1
将27.6g(0.269mol)的2,2-二氟-1-氯乙烷、2.16g(6.73mmol)的四(正丁基)溴化铵和20g(0.135mol)的酞酰亚胺溶解于95g的N,N-二甲基甲酰胺中并且用46.96g(0.336mol)的碳酸钾处理。将反应混合物在高压釜中在压力下于120℃搅拌16小时。反应结束后，进行冷却至环境温度并且在真空下彻底移除溶剂。剩余的残留物用150ml水处理并且滤出固体。滤渣用水洗两次并且产物在真空下干燥。获得28.5g的2-(2,2-二氟乙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，纯度为97.4%。这相当于97.7%的理论收率。
1Н NMR(CDCl3):7.91(d,2H),7.7(d,2H),6.06(tt,1H),4.07(dt,2H).
实施例1.2
将27.6g(0.269mol)的2,2-二氟-1-氯乙烷、2.16g(6.73mmol)的四(正丁基)溴化铵和20g(0.135mol)的酞酰亚胺溶解于95g的N,N-二甲基甲酰胺并且用28.18g(0.201mol)碳酸钾处理。将反应混合物在高压釜中在压力下于120℃搅拌16小时。反应结束后，进行冷却至环境温度并且在真空下彻底移除溶剂。剩余的残留物用100ml水处理并且滤出固体。滤渣用水洗两次并且产物在真空下干燥。获得24.9g的2-(2,2-二氟乙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，纯度为99.5%。这相当于87.2%的理论收率。
1Н NMR(CDCl3):7.91(d,2H),7.7(d,2H),6.06(tt,1H),4.07(dt,2H).
实施例1.3(对比实施例)
将21.4g(0.214mol)的2,2-二氟-1-氯乙烷和20g(0.107mol)酞酰亚胺钾溶解于95g的N,N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在高压釜中在压力下于120℃搅拌12小时。反应结束后，进行冷却至环境温度并且在真空下彻底移除溶剂。剩余的残留物用100ml水处理并且滤出固体。滤渣用水洗两次并且产物在真空下干燥。获得22.5g的2-(2,2-二氟乙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，纯度仅为59%。这相当于59%的理论收率。
1Н NMR(CDCl3):7.91(d,2H),7.7(d,2H),6.06(tt,1H),4.07(dt,2H).
实施例1.4
将54.25g(0.529mol)的2,2-二氟-1-氯乙烷、9.1g(0.066mol)碳酸钾和50g(0.264mol)酞酰亚胺溶解于237g的N,N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在高压釜中在压力下于120℃搅拌12小时。反应结束后，进行冷却至环境温度并且在真空下彻底移除溶剂。剩余的残留物用250ml水处理并且滤出固体。滤渣用水洗两次并且产物在真空下干燥。获得55.5g的2-(2,2-二氟乙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，纯度为96.5%。这相当于95.8%的理论收率。
1Н NMR(CDCl3):7.91(d,2H),7.7(d,2H),6.06(tt,1H),4.07(dt,2H).
实施例1.5
将27.6g(0.269mol)的2,2-二氟-1-氯乙烷和20g(0.135mol)酞酰亚胺溶解于95g的N,N-二甲基甲酰胺并且用56.3g(0.403mol)碳酸钾处理。将反应混合物在高压釜中在压力下于120℃搅拌16小时。反应结束后，进行冷却至环境温度并且在真空下彻底移除溶剂。剩余的残留物用100ml水处理并且滤出固体。滤渣用水洗两次并且产物在真空下干燥。获得22.2g的2-(2,2-二氟乙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，纯度为98.4%。这相当于77%的理论收率。
1Н NMR(CDCl3):7.91(d,2H),7.7(d,2H),6.06(tt,1H),4.07(dt,2H).
实施例2—1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2,5-二酮的制备（步骤(i)）
Figure BDA0000386333940000101
实施例2.1
将204.9g(1.9mol)的2,2-二氟-1-氯乙烷、3.22g(9.9mmol)的四(正丁基)溴化铵和20g(0.19mol)的琥珀酰亚胺用83.6g(0.599mol)的碳酸钾处理。将反应混合物在高压釜中在压力下于120℃搅拌16小时。反应结束后，进行冷却至环境温度并且随后过滤反应混合物。滤渣用二氯甲烷洗并且在真空下移除溶剂。获得36.5g的1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2,5-二酮，纯度为85%。这相当于95%的理论收率。
1Н NMR(CDCl3):5.99(tt,1H),3.89(dt,2H),2.79(s,4H),
19F NMR:-123.15(dt,CF2H).
实施例2.2
将40.9g(0.39mol)的2,2-二氟-1-氯乙烷、3.22g(9.9mmol)的四(正丁基)溴化铵、95g的N,N-二甲基甲酰胺和20g(0.19mol)的琥珀酰亚胺用83.6g(0.599mol)的碳酸钾处理。将反应混合物在高压釜中在压力下于120℃搅拌16小时。反应结束后，进行冷却至环境温度并且随后过滤反应混合物。滤渣用二氯甲烷洗并且在真空下移除溶剂。该油状物再用30ml水处理一次并且用30ml二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相干燥并且在真空下移除溶剂。获得27.3g的1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2,5-二酮，纯度为93%。这相当于77.8%的理论收率。
1Н NMR(CDCl3):5.99(tt,1H),3.89(dt,2H),2.79(s,4H).
实施例3—2,2-二氟乙胺的制备（步骤(ii)）
实施例3.1
在反应瓶中，将50ml乙醇中的10g(0.046mol)的2-(2,2-二氟乙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮用3.16g(0.063mol)水合肼处理。将反应混合物加热至回流并且在回流下搅拌16小时。进行冷却至50℃并且用6ml 32%的盐酸调节反应混合物至pH2。再次短时间加热至回流并且随后冷却至环境温度，并且滤出固体。将母液浓缩至干。获得3.9g盐酸盐形式的2,2-二氟乙胺（相当于71.4%的理论收率）。
1НNMR(D2O):6.31(tt,1H),3.51(dt,2H).
实施例3.2
在反应烧瓶中，将50ml水中的10g(0.046mol)2-(2,2-二氟乙基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮用50ml 32%的盐酸处理。将反应混合物加热至回流并且在回流下搅拌20小时。随后，反应混合物冷却至环境温度并且滤出固体。将母液浓缩至干。获得5.2g的盐酸盐形式的2,2-二氟乙胺（含量93%）（相当于88%的理论收率）。
1НNMR(D2O):6.31(tt,1H),3.51(dt,2H).
实施例4——2,2-二氟乙胺的制备（步骤(ii)）
Figure BDA0000386333940000111
实施例4.1
在反应烧瓶中，将50ml水中的10g(0.052mol)1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2,5-二酮用50ml 32%的盐酸处理。将反应混合物加热至回流，在回流下搅拌22小时并且随后冷却至环境温度，滤出固体。将母液浓缩至干。获得3.1g的盐酸盐形式的2,2-二氟乙胺（相当于50%的理论收率）。
1НNMR(D2O):6.31(tt,1H),3.51(dt,2H).

Claims (12)

1.制备2,2-二氟乙胺的方法，所述方法包括以下步骤：
步骤(i)：式(I)的2,2-二氟-1-氯乙烷
CHF2-CH2Cl        (I)
与式(II)的酰亚胺
Figure FDA0000386333930000011
在碱存在下反应，以得到式(III)化合物
Figure FDA0000386333930000012
其中，在式(II)和(III)化合物中，R1和R2各自独立地为氢或C1-C6-烷基或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成任选地被取代的6元芳环；
步骤(ii)：通过式(III)化合物与酸、碱或肼反应而分解出2,2-二氟乙胺。
2.权利要求1的方法，其中式(II)化合物以盐的形式存在。
3.权利要求1或2的方法，其中式(II)化合物为琥珀酰亚胺或酞酰亚胺。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中步骤(i)中的碱选自叔胺、取代或未取代的吡啶和取代或未取代的喹啉、三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、三正丁基胺、三正己基胺、三环己基胺、N-甲基环己基胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、哌啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、喹啉、喹哪啶、N,N,N,N-四甲基乙二胺、N,N-二甲基-1、4-二氮杂环己烷、N,N-二乙基-1,4-二氮杂环己烷、1,8-二(二甲基氨基)萘、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烷(DBN)、二氮杂二环十一烷(DBU)、丁基咪唑、甲基咪唑、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和乙酸钠。
5.权利要求1至3中任一项的方法，其中步骤(i)中的碱为碳酸钾或碳酸钠。
6.权利要求4或5的方法，其中碱与使用的式(II)的酰亚胺的摩尔比范围为0.8至5。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其中步骤(i)中还存在催化剂，所述催化剂选自碱金属溴化物和碘化物、溴化铵、碘化铵、四烷基溴化铵和四烷基碘化铵、四烷基卤化鏻或四芳基卤化鏻、四(二甲基氨基)溴化鏻、四(二乙基氨基)溴化鏻、四(二丙基氨基)氯化鏻或四(二丙基氨基)溴化鏻和二(二甲基氨基)[(1,3-二甲基咪唑啉-2-亚基)氨基]甲基溴。
8.权利要求7的方法，其中所述催化剂为溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾或四丁基溴化铵。
9.权利要求1至8中任一项的方法，其中在步骤(ii)中使用无机酸。
10.权利要求9的方法，其中所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。
11.权利要求1至10中任一项的方法，其中酸与式(III)的酰亚胺摩尔比范围为0.08至100。
12.式(III-a)化合物
Figure FDA0000386333930000021
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