CN107530327A - 制备2‑噻吩甲酰氯的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于制备2‑噻吩甲酰氯的方法，所述方法适用于例如制备3,5‑二取代的‑1,2,4‑噁二唑，如tioxazafen(3‑苯基‑5‑(2‑噻吩基)‑1,2,4‑噁二唑)。

Description

制备2-噻吩甲酰氯的方法
领域
本文提供了用于制备2-噻吩甲酰氯的方法。
背景
酰氯适用作在广泛多种工业上有用的化合物的制备中的起始材料和试剂。例如，美国公布号2014/0039197A1报道在部分适用于农业中的线虫控制的3,5-二取代的-1,2,4-噁二唑制备中酰氯可与N-羟基脒反应。例如，2-噻吩甲酰氯适用于通过与苯甲酰胺肟反应制备tioxazafen(3-苯基-5-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑)。
虽然制备2-噻吩甲酰氯的方法是本领域中已知的，但非常需要可产生更高效合成的替代路线。
以上任何文献的引用不应解释为承认此类文献是本申请的现有技术。
概述
本文提供了用于制备2-噻吩甲酰氯的方法。
例如，在一个实施方案中，所述方法包括使噻吩与氯磺酰异氰酸酯在包含有机溶剂的反应介质中反应，由此产生(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯，其中所述反应通过将噻吩与氯磺酰异氰酸酯混合来起始，且其中所述氯磺酰异氰酸酯以相对于噻吩的摩尔过量存在。
在另一实施方案中，所述方法包括使噻吩与氯磺酰异氰酸酯在包含有机溶剂的反应介质中反应，由此产生(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯，其中所述有机溶剂包括二丁醚。
在又一实施方案中，所述方法包括将包含溶于二丁醚中的噻吩的第一液体介质与包含氯磺酰异氰酸酯的第二液体介质混合，由此产生包含呈基本上均相的溶液或在包含二丁醚的液体有机相中的固体悬浮液形式的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的第三液体介质，其中所述氯磺酰异氰酸酯在第二液体介质中以相对于第一液体介质中的噻吩的摩尔过量存在；将第三液体介质的至少一部分添加到包含盐酸或硫酸的含水介质中，由此产生包含溶于包含二丁醚的有机相中的2-噻吩甲酸的第四液体介质；以及使存在于第四液体介质中的2-噻吩甲酸的至少一部分与亚硫酰氯反应，由此产生包含2-噻吩甲酰氯的反应介质。
在又一实施方案中，所述方法包括将包含溶于二丁醚中的噻吩的第一液体介质与包含氯磺酰异氰酸酯的第二液体介质混合，由此产生包含呈基本上均相的溶液或在包含二丁醚的液体有机相中的固体悬浮液形式的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的第三液体介质，其中所述氯磺酰异氰酸酯在第二液体介质中以相对于第一液体介质中的噻吩的摩尔过量存在；将第三液体介质的至少一部分添加到包含氢氧化钠或氢氧化钾的含水介质中，由此产生包含于包含二丁醚的有机相中的2-噻吩甲酸的盐形式的第四液体介质；将第四液体介质的至少一部分中和为包含溶于包含二丁醚的有机相中的2-噻吩甲酸的第五液体介质；使存在于第五液体介质中的2-噻吩甲酸的至少一部分与亚硫酰氯反应，由此产生包含2-噻吩甲酰氯的反应介质。
在又一实施方案中，所述方法包括将包含溶于二丁醚中的噻吩的第一液体介质与包含氯磺酰异氰酸酯的第二液体介质混合，由此产生包含呈基本上均相的溶液或在包含二丁醚的液体有机相中的固体悬浮液形式的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的第三液体介质，其中所述氯磺酰异氰酸酯在第二液体介质中以相对于第一液体介质中的噻吩的摩尔过量存在；将第三液体介质的至少一部分添加到包含水的含水介质中，由此产生包含2-噻吩甲酰胺的第四液体介质；在强酸或强碱的存在下接触第四液体介质的至少一部分，由此产生2-噻吩甲酸在包含二丁醚的有机相中的第五液体介质；以及使存在于第五液体介质中的2-噻吩甲酸的至少一部分与亚硫酰氯反应，由此产生包含2-噻吩甲酰氯的反应介质。
在又一实施方案中，所述方法涉及制备式(I)的3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐，
并且包括将包含溶于二丁醚中的噻吩的第一液体介质添加到包含氯磺酰异氰酸酯的第二液体介质中，由此产生包含呈基本上均相的溶液或在包含二丁醚的液体有机相中的固体悬浮液形式的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的第三液体介质，其中所述氯磺酰异氰酸酯在第二液体介质中以相对于第一液体介质中的噻吩的摩尔过量存在；将第三液体介质的至少一部分添加到包含强酸或强碱的含水介质中，由此产生包含溶于包含二丁醚的有机相中的2-噻吩甲酸的第四液体介质；使存在于第四液体介质中的2-噻吩甲酸的至少一部分与亚硫酰氯反应，由此产生包含2-噻吩甲酰氯的反应介质；并且使在第四液体反应介质中获得的2-噻吩甲酰氯的至少一部分与式(II)的N-羟基脒或其互变异构形式反应，
其中Ar1是选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、噁唑基或异噁唑基，其各自可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN及C(H)O，且Ar2为噻吩基，其可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、CH3及OCF3。
详述
一般说来，本公开涉及用于制备2-噻吩甲酰氯的改进方法。
所述方法的各种实施方案能够实现更加便利的生产、更温和的反应条件、减少的反应时间周期、较少的反应中间体和/或显著减少的资本设备需求。
溶剂
本文在制备2-噻吩甲酰氯中所述的每个工艺步骤都可在包含有机溶剂的反应介质中进行。用于形成反应介质的溶剂可基于一种或多种标准来选择以促进所述工艺的简化和总体经济性。一般说来，本文所述的工艺步骤可利用分批、半分批或连续反应器设计进行。
如本文所公开，在一个实施方案中，可选出溶剂以使得每个工艺步骤都可在包含所选溶剂的反应介质中进行。单溶剂合成方法的使用提供许多显著的益处。具有较少分离步骤和/或溶剂的工艺通常更为高效、操作成本更低，并且可显著减少大规模生产操作所需的资本设备支出。在本文所述的方法的一个实施方案中，具体优点在于不需要分离每个反应步骤的产物以用于后一步骤-整个有机溶剂相可从一个步骤转移到另一步骤，而无需纯化或分离中间反应产物。这在水解不稳定的中间体的情况下可特别有利。在其它实施方案中，反应介质中的溶剂可在一个或多个工艺步骤之间交换，其中合适的溶剂独立地彼此选择。
在一个实施方案中，有机溶剂可与水形成共沸混合物。共沸混合物的形成经由例如蒸发或蒸馏促进水在2-噻吩甲酸中间体中的去除至基本上无水的条件，以便实现氯化试剂在后续转化为2-噻吩甲酰氯产物期间的有效使用。
在各个实施方案中，溶剂展现了促进溶剂在蒸馏期间与2-噻吩甲酰氯产物分离的沸点；而在本文所述的任何试剂、中间体物质或副产物的存在下不展现显著的反应性；或在本文所述的水解步骤中使用的强酸存在下为稳定的。
适合与本文所述的方法关联使用的有机溶剂的非限制性实例包括C1-C10烷烃溶剂、C1-C10卤代烷烃溶剂、C1-C10烷基苯、卤代芳族溶剂、通式R–O–R'的二烷基醚溶剂(其中R和R'各自独立地选自C1-C6烷基)以及式R–C(O)O–R'的酯溶剂，其中R和R'各自独立地选自C1-C6烷基。
在一些实施方案中，有机溶剂包括C1-C10烷烃化合物。所述化合物可包含一个或多个C1-C10直链、支链或环状烷基。借助于非限制性实例，有机溶剂可包括己烷、2-甲基己烷或环己烷。
在一些实施方案中，有机溶剂包括C1-C10卤代烷烃溶剂。所述化合物可包含一个或多个C1-C10直链、支链或环状烷基。在一些实施方案中，所述化合物可包含一个或多个独立地选自F、Cl及Br的卤素取代基。例如，所述化合物可包含一至六个卤素取代基。借助于非限制性实例，有机溶剂可包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。
在一些实施方案中，有机溶剂包括C1-C10烷基苯化合物。化合物可包含一个或多个C1-C10直链、支链或环状烷基，其各自可任选独立地被一个或多个独立地选自F、Cl及Br的卤素取代基取代。例如，所述化合物可包含一至六个卤素取代基。在一些实施方案中，烷基为饱和烷基。借助于非限制性实例，有机溶剂可包括甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、二甲苯、三甲苯或三氟甲苯。
在一些实施方案中，所述有机溶剂包含含有一个或多个卤素取代基的卤代芳族化合物，所述卤素取代基独立地选自F、Cl及Br。例如，所述化合物可包含一至六个卤素取代基。借助于非限制性实例，有机溶剂可包括氯苯、二氯苯、氯甲苯或六氟苯。
在一些实施方案中，有机溶剂包括式R–O–R'的化合物，其中R选自C4-C6环烷基且R'为甲基。例如，有机溶剂可包括环戊基甲醚。
在其它实施方案中，有机溶剂包括式R–O–R'的化合物，其中R和R'各自为C3-C6烷基。例如，有机溶剂可包括二丁醚。在这类实施方案下，二丁醚以与其它醚溶剂相比慢得多的速率形成过氧化物。
在另一些实施方案中，除本文所述的水解步骤以外的步骤可在包括式R–C(O)O–R'的酯化合物的有机溶剂存在下进行，其中R和R'各自独立地选自C1-C6烷基。例如，有机溶剂可包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或乙酸异丁酯。
噻吩转化为(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯
在各个实施方案中，本文所公开的方法包括以下步骤，其中噻吩与氯磺酰异氰酸酯(CSI)反应产生(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯(NCSAT)。
在一个实施方案中，已观察到氯磺酰异氰酸酯几乎只与噻吩环的2位碳反应。本领域中已知的噻吩取代的其它方法产生大量3-位异构体。在一些实施方案中，本文所述的反应可用于以与(噻吩-3-羰基)氨磺酰氯异构体至少约99:1的摩尔比产生(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯。
不希望受特定理论束缚，在一些实施方案中，据信噻吩与氯磺酰异氰酸酯反应形成作为副产物的N-(噻吩-2-基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(NTSAT)。为了使反应副产物的形成减到最少，可用以相对于噻吩的摩尔过量存在的氯磺酰异氰酸酯进行反应。例如，按照添加到反应介质中的每种反应物的量，氯磺酰异氰酸酯与噻吩的摩尔比可大于约1.05:1、大于约1.1:1、大于约1.15:1、大于约1.2:1或大于约1.25:1。在一些实施方案中，氯磺酰异氰酸酯与噻吩的摩尔比可为约1.05:1至约1.5:1、约1.05:1至约1.25:1、约1.05:1至约1.2:1、约1.05:1至约1.15:1、约1.1:1至约1.5:1、约1.1:1至约1.25:1、约1.1:1至约1.2:1、或约1.1:1至约1.15:1。
可使用常规添加顺序合并反应物，其中氯磺酰异氰酸酯被添加到噻吩中。然而，在某些实施方案中，使用反向添加合并反应物，其中噻吩被添加到氯磺酰异氰酸酯中。在一些实施方案中，噻吩添加到氯磺酰异氰酸酯中造成较少反应副产物的生成并且提高(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的产率。在一些实施方案中，在氯磺酰异氰酸酯于上述反应期间以摩尔过量恒定存在的条件下将噻吩反向添加到氯磺酰异氰酸酯中可促进噻吩向(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的转化并使NTSAT的产生减至最少。
噻吩与氯磺酰异氰酸酯反应产生反应产物(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯，其可作为在有机溶剂中的基本上均相的溶液、作为固体悬浮液或作为在有机溶剂中的浆液形式存在。在一个实施方案中，反应产生在有机溶剂中的基本上均相的反应混合物且此后(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯反应产物在反应期间和/或之后保持为在有机溶剂中的溶质。在一些实施方案中，(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯不与均相的反应介质分离。在其它实施方案中，通过有机溶剂的蒸馏或提取将(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯与均相的反应介质分离。在另一实施方案中，反应最初产生基本上均相的反应混合物且此后(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯反应产物形成固体沉淀。在一些实施方案中，当反应基本上完成时，(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯作为在有机溶剂中的固体悬浮液或浆液保持在反应介质中，且不被过滤或不另外与反应介质分离。在其它实施方案中，(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的固体悬浮液或浆液通过过滤、离心和/或倾析与有机溶剂分离。
在一些实施方案中，氯磺酰异氰酸酯向噻吩中的添加或如本文所述噻吩向氯磺酰异氰酸酯中的反向添加可产生包含大于约90面积％纯度的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的固体沉淀，如通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)方法所测量。在一些实施方案中，固体沉淀可包含大于约95面积％、大于约96面积％、大于约97面积％、大于约98面积％或大于约99面积％纯度的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯，如通过RP-HPLC方法所测量。
在一些实施方案中，噻吩与氯磺酰异氰酸酯的反应在约-20℃至约100℃、约-20℃至约0℃、约0℃至约50℃、约35℃至约50℃、或约50℃至约100℃的温度下进行。
(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯转化为2-噻吩甲酸
在各个实施方案中，本文所公开的方法进一步包括以下步骤，其中(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯水解产生2-噻吩甲酸。
在一些实施方案中，在酸性含水介质存在下进行水解反应。例如，酸性含水介质可包含强酸，如本文所定义作为完全或几乎完全在水中分解的酸。合适的酸的非限制性实例包括无机酸，如盐酸和硫酸。在一些实施方案中，盐酸在水溶液中的浓度为约1M至约12M、或约3重量％(wt％)至约37wt％。在其它实施方案中，硫酸在水溶液中的浓度为约1M至约18M、或5wt％至约95wt％。
在一些实施方案中，将以在本文所述的有机溶剂中的均相溶液、悬浮液或浆液形式存在的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯添加到酸性含水介质中。在其它实施方案中，将以如本文所述的分离固体形式存在的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯添加到酸性含水介质中并且将额外的有机溶剂(例如二丁醚)添加到所得的反应介质中。在一些实施方案中，所得的反应介质在室温或接近室温下为双相的，但在约100℃或超过约100℃的温度下可变为基本上均相的。
在一些实施方案中，有机溶剂与含水酸性介质的体积比为约3:4至约1:1。在其它实施方案中，有机溶剂与含水酸性介质的体积比为约1:2至约1:1、约2:3至约1:1、或约1:4至约1:1。
因为反应为放热的，所以酸性含水介质可被冷冻至低于环境温度，之后与(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯悬浮液、浆液或分离的固体合并以便控制放热。例如，酸性含水介质可被冷冻至约0℃至约10℃的温度。在一些实施方案中，在初始放热反应期间，反应介质的温度被维持在低于约50℃的温度下，例如从约30℃至约50℃。在反应之前和/或期间快速搅拌酸性含水介质也可有助于控制放热并维持整个反应介质中的一致温度。在一些实施方案中，水解反应期间反应介质的温度，其中有机溶剂(例如二丁醚)被升至至少约50℃的温度。例如，在一些实施方案中，温度被维持在约50℃至约130℃、约70℃至约115℃、约90℃至约110℃、或至少约80℃下。
在一些实施方案中，在碱性含水介质存在下进行水解反应。例如，碱性含水介质可包含强碱，如本文所定义作为完全或几乎完全在水中分解的碱。合适的碱的非限制性实例包括碱或碱土氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物。在一些实施方案中，氢氧化钠在水溶液中的浓度为约1M至约20M、或约2.5wt％至约50wt％。在其它实施方案中，氢氧化钾在水溶液中的浓度为约1M至约12M、或4wt％至约45wt％。进行中和步骤以便用酸将来自碱水解的2-噻吩甲酸的盐形式转化为2-噻吩甲酸。
在一些实施方案中，最初在含水介质存在下进行水解反应以形成2-噻吩甲酰胺(TCAm)作为中间体，其中含水介质包括水。在酸性含水介质或碱性含水介质存在下进一步对中间体2-噻吩甲酰胺(TCAm)进行水解。酸性含水介质可包括强酸且碱性含水介质可包括强碱，如上所定义。在一些实施方案中，水解反应通过接触水来起始以形成2-噻吩甲酰胺(TCAm)并且在选自由盐酸和硫酸组成的组的强酸存在下进一步水解。在一些实施方案中，盐酸在水溶液中的浓度为约1M至约12M、或约3wt％至约37wt％。在其它实施方案中，硫酸在水溶液中的浓度为约1M至约18M、或5wt％至约95wt％。在一些其它实施方案中，水解反应通过接触水来起始以形成2-噻吩甲酰胺(TCAm)并且在选自由氢氧化钠、氢氧化钾及其混合物组成的组的强碱存在下进一步水解。在一些实施方案中，氢氧化钠在水溶液中的浓度为约1M至约20M、或约2.5wt％至约50wt％。在其它实施方案中，氢氧化钾在水溶液中的浓度为约1M至约12M、或4wt％至约45wt％。
不希望受特定理论束缚，在一些实施方案中，据信(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯与酸性介质反应形成2-噻吩甲酰胺(TCAm)作为中间体。重要的是实现2-噻吩甲酰胺的完全或基本上完全水解以避免在后续的工艺步骤中形成不希望有的副产物如2-氰基噻吩。在其中在水解反应中的酸包括盐酸或硫酸的一些实施方案中，可有利地获得2-噻吩甲酰胺的基本上完全水解。
在一些实施方案中，一旦反应基本上完成，反应介质便被分成包含2-噻吩甲酸反应产物的有机相和水相。然后可使用本领域中已知的手段，例如通过倾析来分离有机相。在一些实施方案中，将另外的有机溶剂用于提取部分保持在水相中的2-噻吩甲酸以实现产物的更多回收。
在一些实施方案中，2-噻吩甲酸反应产物保持溶于有机相中，只要有机相的温度维持足够高(例如，在本文所述的一些溶剂中在约60℃或高于约60℃的温度下)。因此，一旦反应基本上完成，有机相通常便维持在足够高的温度下以阻止在有机相分离之前2-噻吩甲酸的不希望有的沉淀。
2-噻吩甲酸转化为2-噻吩甲酰氯
在各个实施方案中，本文所公开的方法进一步包括氯化步骤，其中2-噻吩甲酸与氯化试剂反应以产生2-噻吩甲酰氯产物。氯化剂的非限制性实例包括亚硫酰氯、草酰氯、POCl3、PCl5、光气及本领域中已知的其它氯化剂。例如，在一些实施方案中，氯化剂为亚硫酰氯。
2-噻吩甲酸可以在如本文所述的有机溶剂中的溶质形式存在。在一些实施方案中，亚硫酰氯被添加到包含溶于有机溶剂中的2-噻吩甲酸的液体反应介质中。在一些实施方案中，反应混合物最初为非均相或多相的，但在已添加足份的氯化试剂之后变为基本上均相或单相的。
在一些实施方案中，反应可在促进2-噻吩甲酰氯产物形成的催化剂存在下进行。催化剂的非限制性实例包括酰胺、酰亚胺、胺、季铵盐及脲类。例如，在一些实施方案中，反应介质可包括N,N-二取代的酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；N-单取代的酰胺，如N-甲基甲酰胺或N-甲基乙酰胺；叔胺，如吡啶或三乙胺；仲胺，如吡咯烷或二乙胺；和/或取代的脲，如四甲基脲。例如，在一些实施方案中，反应介质包含催化量的N,N-二甲基甲酰胺，其中N,N-二甲基甲酰胺与2-噻吩甲酸的摩尔百分比为约1mol％至约5mol％。
为了使2-噻吩甲酸向2-噻吩甲酰氯的转化最大化，反应可用以相对于2-噻吩甲酸的摩尔过量存在的氯化试剂进行。在一些实施方案中，依据添加到反应介质中的每种反应物的量，氯化试剂与2-噻吩甲酸的摩尔比小于约2:1。例如，在一些实施方案中，依据添加到反应介质中的每种反应物的量，氯化试剂与2-噻吩甲酸的摩尔比为约1:1至约2:1、约1.5:1至约2:1、约1.1:1至约1.5:1、或约1.1:1至约1.25:1。
不希望受特定理论束缚，在其中氯化试剂包括亚硫酰氯的一些实施方案中，亚硫酰氯可与存在的2-噻吩甲酰胺以及来自水解步骤的在反应介质中的2-噻吩甲酸反应以形成2-氰基噻吩作为副产物。如上所述，2-氰基噻吩的形成可通过确保在水解步骤中产生的基本上所有2-噻吩甲酰胺已在开始与亚硫酰氯的反应之前被水解形成2-噻吩甲酸而减至最少。
在一些实施方案中，2-噻吩甲酸与氯化剂的反应在低于存在于反应介质中的有机溶剂沸点的温度下进行。在一些实施方案中，2-噻吩甲酸与氯化试剂的反应在约50℃至约80℃、或约60℃至约70℃的温度下进行。
2-噻吩甲酰氯的回收
在各个实施方案中，本文所公开的方法进一步包括以下步骤，其中通过液体介质的蒸馏来回收2-噻吩甲酰氯产物。
在一个实施方案中，如果2-噻吩甲酰氯通过如上所述2-噻吩甲酸与亚硫酰氯的反应而产生，那么最好确保氯化反应的HCl和SO2气体产物在开始蒸馏过程之前已经完全从液体介质中放出。在另一实施方案中，反应介质维持在约40℃至约60℃的温度下并且放置在真空下一段足以确保氯化反应的气体产物基本上从液体介质中除去的时间。
有机溶剂与2-噻吩甲酰氯产物的分离可使用本领域中已知的方法进行，包括但不限于简单蒸馏或分馏。可进行初始蒸馏阶段以除去并回收溶剂。适用于除去和回收有机溶剂的蒸馏温度和压力条件将为本领域技术人员显而易见。在其中溶剂包括二丁醚的一些实施方案中，初始蒸馏在真空(例如，约30mmHg；4kPa)下在约100℃至约110℃的浴温下进行。
2-噻吩甲酰氯产物的回收随后可通过本领域中已知的纯化方法实现。例如，在一些实施方案中，使用真空或分馏来蒸馏剩余的液体介质。在一些实施方案中，通过在高真空下蒸馏剩余的液体介质来回收2-噻吩甲酰氯产物。适用于回收2-噻吩甲酰氯产物的蒸馏温度和压力条件将为本领域技术人员显而易见。
3,5-二取代的1,2,4-噁二唑的产生
在各个实施方案中，所述方法可进一步包括用于产生3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐的步骤。利用酰氯作为起始材料制备3,5-二取代的1,2,4-噁二唑的方法公开于美国公布号2014/0039197A1中，其全部内容以引用的方式并入本文。
以下实施例被认为仅具有说明性，且不旨在限制本公开的范围。
实施例1：分析方法
A.反相高效液相色谱(RP-HPLC)法
用于监测反应的RP-HPLC分析是在配备有二极管阵列UV检测器的Agilent 1260无限分析型LC/MS纯化系统(Infinity Analytical-Scale LC/MS Purification System)上进行并在230nm和280nm下监测。
B.核磁共振法
核磁共振分析是在Bruker 600MHz仪器上操作。根据需要使用来自CambridgeIsotope Laboratories,Ltd.的氘化溶剂，包括甲醇-d4、氯仿-d及二甲亚砜-d6。
C.气相色谱火焰电离检测(GC-FID)法
气相色谱火焰电离检测(GC-FID)分析被用于测定噻吩-2-甲酰氯的纯度和杂质概况。将噻吩-2-甲酰氯样品在己烷中稀释并且在具有Agilent 7693自动取样器的Agilent7890B GC-FID系统上分析。
实施例2：由噻吩制备(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯
A.通过添加氯磺酰异氰酸酯(CSI)到噻吩中的添加
将一份CSI(7.6mL)立即添加到噻吩(21.0g，0.25mol)于二丁醚(Bu2O)(30mL)中的溶液中，并且使反应温度从室温升高到30℃。在内部温度从35℃升至50℃期间逐份(每5分钟1mL)添加额外的CSI(15.2mL)并且通过水浴冷却使其保持在低于50℃。添加完成之后，将所得混合物在50℃下再搅拌1小时。反应混合物最初为均相的并且在添加大约2/3份的总CSI之后变为非均相的，伴有固体沉淀。过滤所得的沉淀。将滤出的固体用甲苯洗涤并且在真空下干燥以得到呈白色固体状的标题化合物(41g，75％)。RP-HPLC和1H NMR(600MHz，氯仿-d)证实所获得的材料为具有92％纯度的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯。1H-NMR(600MHz,氯仿-d)δ9.4-9.3(br s,1H),7.8(m,1H),7.75(m,1H),7.22(m,1H)。
B.通过添加噻吩到氯磺酰异氰酸酯(CSI)中的反向添加
经由滴液漏斗将噻吩(5.0g，0.06mol)于二丁醚(5mL)中的溶液经45分钟逐滴添加到CSI(8.7g，1.03当量)于二丁醚(10mL)中的溶液中，在此期间反应温度从室温升至27℃。添加完成之后，将所得混合物温至48℃并搅拌1.5小时。将所得混合物直接用于使用硫酸水溶液(20％)的酸水解。
将混合物添加到硫酸水溶液(20％，20mL)中，同时由于放热反应而将反应烧瓶保持在冰浴中。添加完成之后，将反应混合物在110℃下加热3小时。冷却至60℃之后，分离各层。将水层用二丁醚(1x 10mL)萃取，并且在真空中浓缩合并的有机层以得到呈白色固体状的2-噻吩甲酸(4.0g，53％)。
C.两种添加方法的杂质比较
比较用于由噻吩形成(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯(NCSAT)的两种添加方法的杂质概况。当使用反向添加法时，观察到如N-(噻吩-2-基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(NTSAT)的副产物小于约4面积％。CSI向噻吩中的添加在对于两种添加法的噻吩的2位处具有极高选择性(>99:1)。这两种添加法的结果提供于表2中。
表2：经由两种添加方法通过HPLC测得的NCSAT的纯度概况
实施例3：(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的水解以形成2-噻吩甲酸
A.使用硫酸水溶液(20％)的水解
将通过实施例2-A所制备的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯(10.0g，0.044mol)悬浮于硫酸水溶液(20％，40mL)与二丁醚(10mL)的混合物中。由于初始放热反应，用水浴将反应混合物保持在低于40℃。初始放热反应之后，将反应混合物在110℃下加热2小时。一旦内部温度达到90℃，反应混合物便变为均相的。冷却至75℃之后，分离各层。将水层用二丁醚(2x10mL)萃取，并且在真空中浓缩合并的有机层以得到呈白色固体状的2-噻吩甲酸(5.2g，91％)。RP-HPLC和1H NMR(600MHz，DMSO-d6)证实所获得的材料为具有97面积％纯度的2-噻吩甲酸。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12-11(br s,1H),7.87(m,1H),7.74(m,1H),7.18(m,1H)；ESI-MS m/z 128.9(M+H)。
B.使用盐酸水溶液(3M，9％)的水解
将通过实施例2-A所制备的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯(10.0g，0.044mol)悬浮于盐酸水溶液(3M，40mL)中。将二丁醚(10mL)添加到混合物中并且将所得的反应混合物加热至回流。一旦内部温度达到90℃，反应混合物便变得均匀。加热7小时之后，RP-HPLC显示作为水解中间体的2-噻吩甲酰胺(TCAm)经检测<0.1面积％。冷却至75℃之后，分离各层。将水层用二丁醚(2x 10mL)萃取，并且在真空中浓缩合并的有机层以得到呈白色固体状的2-噻吩甲酸(5.5g，97％)。RP-HPLC显示分离的2-噻吩甲酸具有99面积％的纯度。
C.两种水解方法的杂质比较
比较用于从(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯(NCSAT)形成2-噻吩甲酸(TCA)的两种水解方法的杂质概况。在采用亚硫酰氯的下一个乙酰化步骤期间将2-噻吩甲酰胺(TCAm)(一种不完全水解副产物)转化为2-氰基噻吩。2-氰基噻吩为最终的2-噻吩甲酰氯产物中不希望有的杂质，因此，重要的是在水解期间将2-噻吩甲酰胺(TCAm)减到最少。观察到使用盐酸水溶液(3M)的水解产生小于约0.1面积％的2-噻吩甲酰胺(TCAm)。先前的杂质N-(噻吩-2-基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(NTSAT)由于不水解而保留在产物TCA中。这两种水解方法的结果提供于表3中。
表3：经由两种水解方法通过HPLC得到的TCA的纯度概况
实施例4：2-噻吩甲酸转化为2-噻吩甲酰氯
将由实施例3-A制备的2-噻吩甲酸(7.1g，0.055mol)悬浮于二丁醚(25mL)中。添加催化量的二甲基甲酰胺(DMF)(0.2mL，0.05当量)，接着缓慢添加亚硫酰氯(SOCl2)(4.4mL，1.1当量)。添加期间，释放气体，如二氧化硫(SO2)和氯化氢(HCl)。添加完成之后，将所得混合物在65℃下加热1小时，接着冷却至环境温度。真空蒸馏(短路径，25mmHg)得到二丁醚(～22mL)，将其在80℃的蒸汽温度下从混合物中蒸馏出，同时浴温度处于100℃。将剩余混合物冷却至室温并切换到更高的真空。在40℃的蒸汽温度下(浴温度处于60℃)的蒸馏(短路径，2mmHg)得到呈澄清油状的2-噻吩甲酰氯(6.0g，74％)。GC-FID和1H NMR(600MHz，氯仿-d)证实所获得的材料为具有97面积％纯度的2-噻吩甲酰氯。1H NMR光谱显示最终产物含有约3％的Bu2O和<1％的芳族杂质。1H-NMR(600MHz，氯仿-d)δ8.01(dd,1H,J＝4.0,2.6Hz),7.85(dd,1H,J＝5.0,1.3Hz),7.23(dd,1H,J＝5.0,4.0Hz)。
实施例5：由噻吩制备2-噻吩甲酰氯的替代方案(硫酸水解)
首先将CSI(35.7mL，1.15当量)于二丁醚(50mL)中的溶液加热至40℃。经由滴液漏斗将噻吩(30g，0.36mol)在二丁醚(10mL)中的溶液经60分钟逐滴添加到CSI的溶液中。在添加约60％的噻吩之后，在反应混合物中形成白色沉淀。添加完成之后，将所得混合物在50℃下加热2.5小时。将所得混合物(第一混合物)直接用于使用硫酸水溶液(20％)的酸水解。
在搅拌的同时用冰浴冷却圆底烧瓶中的硫酸水溶液(20％，120mL)。将上述第一混合物缓慢添加到冷冻的硫酸水溶液中，在此期间内部温度保持在低于50℃。添加完成之后，用二丁醚(20mL)冲洗剩余的第一混合物，然后添加到硫酸混合物中。将反应混合物(第二混合物)加热至回流(～110℃)。加热7小时之后，RP-HPLC显示作为水解中间体的2-噻吩甲酰胺(TCAm)经检测<3面积％。冷却至70℃之后，分离各层。将水层用热的(70℃)二丁醚(2x20mL)萃取，并且将合并的有机层用水(1x 15mL)洗涤，同时使有机层的温度保持在高于60℃。将所得的有机层混合物(第三混合物)直接用于以亚硫酰氯形成酰氯。
一次性添加DMF(1.2mL，15mmol)到上述第三混合物中。经由滴液漏斗将亚硫酰氯(SOCl2)(30mL，0.41mol)逐滴添加到预热至65℃的反应混合物中。添加期间，用含水碱收集器捕获所释放的二氧化硫(SO2)和氯化氢(HCl)。添加完成之后，将所得混合物在65℃下再加热1小时。反应系统与短路径蒸馏头和韦氏分馏柱连接，然后放置在真空(300至30mmHg)下。在通过施加初始真空(300mmHg)除去反应混合物中的气体之后，然后将混合物在真空(30mmHg)下加热至100℃。在二丁醚(～60mL)从混合物中蒸馏出之后，将剩余混合物切换到更高的真空(5mmHg)。在50-60℃的蒸汽温度下(浴温为～110℃)的蒸馏得到呈澄清油状的2-噻吩甲酰氯(34.0g，65％)。GC-FID和1H NMR(600MHz，氯仿-d)证实所获得的材料为具有98面积％纯度的2-噻吩甲酰氯。1H NMR光谱显示最终产物不含二丁醚。
实施例6：由噻吩制备2-噻吩甲酰氯的替代方案(盐酸水解)
将噻吩(50.0g，0.59摩尔)在二丁醚(100mL)中的溶液加热至45-50℃。经由滴液漏斗经77分钟将CSI(88.7g，0.63摩尔，1.05当量)逐滴添加到噻吩溶液中。在接近添加结束时在反应混合物中形成白色沉淀并且添加额外的二丁醚(100mL)以维持浆液的搅拌。使温度升至65℃以完成反应。在7.8小时时，RP-HPLC分析显示仅剩余1.3％未反应的噻吩。将所得混合物(第一混合物)直接用于使用盐酸水溶液的酸水解。
缓慢添加水(50g)以缓和强烈放热的水解反应，由此形成2-噻吩甲酰胺。经15分钟添加HCl水溶液(6N，345.0g，1.88摩尔HCl)，并且将反应混合物加热至100℃持续7小时以便将2-噻吩甲酰胺转化为2-噻吩甲酸。在保持热的状态下分离各层，并且用二丁醚(3x 50mL)萃取水相。将空的反应容器用二丁醚(25mL)冲洗以回收剩余的2-噻吩甲酸固体。将二丁醚层合并并且直接用于用亚硫酰氯形成酰氯。
将来自上述过程的2-噻吩甲酸的二丁醚混合物(338.8g)以及DMF(1.92g，0.026摩尔)加热至65℃。经1小时经由滴液漏斗添加亚硫酰氯(81.56g，0.68摩尔)，在此期间存在稳定的气体放出。GC-FID显示1.5小时之后不剩余2-噻吩甲酸。通过在真空(20mmHg)下在35-40℃下蒸馏除去溶解的气体和大多数二丁醚。使用真空泵除去剩余的二丁醚。在真空(2mmHg)下，在47℃下蒸馏呈无色油状的产物2-噻吩甲酰氯(56.20g，63.5％)。GC-FID证实所获得的材料为2-噻吩甲酰氯，其纯度为98.4面积％。
实施方案
为了进一步说明，本公开的额外的非限制性实施方案阐述如下。
例如，实施方案1为一种用于制备2-噻吩甲酰氯的方法，所述方法包括：
使噻吩与氯磺酰异氰酸酯在包含有机溶剂的反应介质中反应，由此产生(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯，
其中所述反应通过将噻吩与氯磺酰异氰酸酯混合来起始，
且其中所述氯磺酰异氰酸酯以相对于噻吩的摩尔过量存在。
实施方案2为实施方案1的方法，其中所述有机溶剂包括选自由以下组成的组的化合物：C1-C10烷烃溶剂、C1-C10卤代烷烃溶剂、C1-C10烷基苯、卤代芳族溶剂及通式R–O–R'的二烷基醚溶剂，其中R和R'各自独立地选自C1-C6烷基。
实施方案3为实施方案1的方法，其中所述有机溶剂包括式R–O–R'的化合物，其中R选自C4-C6环烷基且R'为甲基。
实施方案4为实施方案1的方法，其中所述有机溶剂包括环戊基甲醚。
实施方案5为实施方案1的方法，其中所述有机溶剂包括式R–O–R'的化合物，其中R和R'各自为C3-C6烷基。
实施方案6为实施方案1的方法，其中所述有机溶剂包括二丁醚。
实施方案7为一种用于制备2-噻吩甲酰氯的方法，所述方法包括：
使噻吩与氯磺酰异氰酸酯在包含有机溶剂的反应介质中反应，由此产生(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯，
其中所述有机溶剂包括二丁醚。
实施方案8为实施方案1至7中任一项的方法，其中所述反应通过将噻吩添加到氯磺酰异氰酸酯中来起始，且其中所述氯磺酰异氰酸酯以相对于噻吩的摩尔过量存在。
实施方案9为实施方案1至7中任一项的方法，其中所述反应通过将氯磺酰异氰酸酯添加到噻吩中来起始，且其中所述氯磺酰异氰酸酯以相对于噻吩的摩尔过量存在。
实施方案10为实施方案1至9中任一项的方法，其中氯磺酰异氰酸酯与噻吩的摩尔比为约1.05:1至约1.5:1、约1.05:1至约1.25:1、约1.05:1至约1.2:1、约1.05:1至约1.15:1、约1.1:1至约1.5:1、约1.1:1至约1.25:1、约1.1:1至约1.2:1、或约1.1:1至约1.15:1。
实施方案11为实施方案1至10中任一项的方法，其中(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯保持为在包含有机溶剂的液体有机相中的基本上均相的溶液。
实施方案12为实施方案1至11中任一项的方法，其中(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯保持为在包含有机溶剂的液体有机相中的固体悬浮液。
实施方案13为实施方案1至12中任一项的方法，其中(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯通过过滤、离心和/或倾析作为固体分离。
实施方案14为实施方案1至13中任一项的方法，其中所述反应在约-20℃至约100℃、约0℃至约50℃或约35℃至约50℃的温度下进行。
实施方案15为实施方案1至14中任一项的方法，其进一步包括水解反应步骤，其中水解(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯以产生2-噻吩甲酸。
实施方案16为实施方案15的方法，其中所述水解反应通过将(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯添加到包含强酸的含水介质中来起始，
其中(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯以基本上均相的溶液形式、分离的固体形式或在包含有机溶剂的液体有机相中的固体悬浮液形式存在。
实施方案17为实施方案16的方法，其中(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯是以在包含有机溶剂的液体有机相中的基本上均相的溶液形式存在。
实施方案18为实施方案16的方法，其中(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯以分离的固体形式存在。
实施方案19为实施方案16的方法，其中(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯以在包含有机溶剂的液体有机相中的固体悬浮液形式存在。
实施方案20为实施方案16的方法，其中所述强酸包括选自由盐酸和硫酸组成的组的化合物。
实施方案21为实施方案20的方法，其中所述强酸包括盐酸。
实施方案22为实施方案21的方法，其中所述盐酸具有约1M至约12M、或约3wt％至约37wt％的浓度。
实施方案23为实施方案20的方法，其中所述强酸包括硫酸。
实施方案24为实施方案23的方法，其中所述硫酸具有约1M至约18M、或5wt％至约95wt％的浓度。
实施方案25为实施方案16至24中任一项的方法，其中将有机溶剂添加到包含(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯和强酸的介质中以形成酸性反应介质。
实施方案26为实施方案25的方法，其中所述有机溶剂包括二丁醚。
实施方案27为实施方案16至26中任一项的方法，其中有机溶剂与酸性含水介质的体积比为约1:4至约1:1、约1:2至约1:1、约2:3至约1:1、或约3:4至约1:1。
实施方案28为实施方案25至27中任一项的方法，其中在至少约80℃的温度下加热所述酸性反应介质。
实施方案29为实施方案28的方法，其中酸性反应介质的温度在水解步骤期间维持在约50℃至约130℃、或约70℃至约115℃。
实施方案30为实施方案15的方法，其中所述水解反应通过将(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯添加到包含强碱的碱性介质中来起始，
其中(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯以基本上均相的溶液形式、分离的固体形式或在包含有机溶剂的液体有机相中的固体悬浮液形式存在。
实施方案31为实施方案30的方法，其中所述强碱包括选自由氢氧化钠和氢氧化钾组成的组的化合物。
实施方案32为实施方案31的方法，其中所述强碱包括氢氧化钠。
实施方案33为实施方案32的方法，其中所述氢氧化钠具有约1M至约20M、或约2.5wt％至约50wt％的浓度。
实施方案34为实施方案31的方法，其中所述强酸包括氢氧化钾。
实施方案35为实施方案34的方法，其中所述氢氧化钾具有约1M至约12M、或4wt％至约45wt％的浓度。
实施方案36为实施方案30的方法，其进一步包括中和步骤，其中用酸将来自碱水解的2-噻吩甲酸的盐形式中和为2-噻吩甲酸。
实施方案37为实施方案16至36中任一项的方法，其中允许将所述反应介质分成水相和包含2-噻吩甲酸的有机相，
且其中将包含2-噻吩甲酸的有机相与水相分离。
实施方案38为实施方案37的方法，其中使用倾析将包含2-噻吩甲酸的有机相与水相分离。
实施方案39为实施方案38的方法，其中在倾析步骤期间所述有机相维持在至少约60℃或至少约70℃的温度下。
实施方案40为实施方案1至39中任一项的方法，其进一步包括氯化步骤，其中使溶于有机溶剂中的2-噻吩甲酸与氯化剂反应以产生在液体介质中的2-噻吩甲酰氯。
实施方案41为实施方案40的方法，其中所述氯化剂包括亚硫酰氯。
实施方案42为实施方案41的方法，其中所述氯化反应通过将包含亚硫酰氯的第一液体介质添加到包含2-噻吩甲酸的第二液体介质中来起始，
其中所述第二液体介质包含溶于有机溶剂中的2-噻吩甲酸。
实施方案43为实施方案42的方法，其中所述氯化反应在促进2-噻吩甲酰氯形成的催化剂存在下进行。
实施方案44为实施方案43的方法，其中所述催化剂包括二甲基甲酰胺。
实施方案45为实施方案44的方法，其中N,N-二甲基甲酰胺与2-噻吩甲酸的摩尔百分比为约1mol％至约5mol％。
实施方案46为实施方案42至45中任一项的方法，其中所述氯化反应是用以相对于2-噻吩甲酸的摩尔过量存在的亚硫酰氯进行。
实施方案47为实施方案46的方法，其中亚硫酰氯与2-噻吩甲酸的摩尔比为约1:1至约2:1、约1.5:1至约2:1、约1.1:1至约1.5:1、或约1.1:1至约1.25:1。
实施方案48为实施方案42至47中任一项的方法，其中所述氯化反应在约50℃至约80℃、或约60℃至约70℃的温度下进行。
实施方案49为实施方案1至48中任一项的方法，其进一步包括蒸馏步骤，其中通过液体介质的蒸馏来回收2-噻吩甲酰氯。
实施方案50为实施方案49的方法，其中所述蒸馏包括溶剂去除步骤。
实施方案51为一种用于制备2-噻吩甲酰氯的方法，所述方法包括：
将包含溶于二丁醚中的噻吩的第一液体介质与包含氯磺酰异氰酸酯的第二液体介质混合，由此产生包含呈基本上均相的溶液或在包含二丁醚的液体有机相中的固体悬浮液形式的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的第三液体介质，其中所述氯磺酰异氰酸酯在第二液体介质中以相对于第一液体介质中的噻吩的摩尔过量存在；
将第三液体介质的至少一部分添加到包含盐酸或硫酸的含水介质中，由此产生包含溶于包含二丁醚的有机相中的2-噻吩甲酸的第四液体介质；以及
使存在于第四液体介质中的2-噻吩甲酸的至少一部分与亚硫酰氯反应，由此产生包含2-噻吩甲酰氯的反应介质。
实施方案52为一种用于制备2-噻吩甲酰氯的方法，所述方法包括：
将包含溶于二丁醚中的噻吩的第一液体介质与包含氯磺酰异氰酸酯的第二液体介质混合，由此产生包含呈基本上均相的溶液或在包含二丁醚的液体有机相中的固体悬浮液形式的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的第三液体介质，其中所述氯磺酰异氰酸酯在第二液体介质中以相对于第一液体介质中的噻吩的摩尔过量存在；
将第三液体介质的至少一部分添加到包含氢氧化钠或氢氧化钾的含水介质中，由此产生包含于包含二丁醚的有机相中的2-噻吩甲酸的盐形式的第四液体介质；将第四液体介质的至少一部分中和为包含溶于包含二丁醚的有机相中的2-噻吩甲酸的第五液体介质；以及
使存在于第五液体介质中的2-噻吩甲酸的至少一部分与亚硫酰氯反应，由此产生包含2-噻吩甲酰氯的反应介质。
实施方案53为一种用于制备2-噻吩甲酰氯的方法，所述方法包括：
将包含溶于二丁醚中的噻吩的第一液体介质与包含氯磺酰异氰酸酯的第二液体介质混合，由此产生包含呈基本上均相的溶液或在包含二丁醚的液体有机相中的固体悬浮液形式的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的第三液体介质，其中所述氯磺酰异氰酸酯在第二液体介质中以相对于第一液体介质中的噻吩的摩尔过量存在；
将第三液体介质的至少一部分添加到包含水的含水介质中，由此产生包含2-噻吩甲酰胺的第四液体介质；在强酸或强碱的存在下接触第四液体介质的至少一部分，由此产生2-噻吩甲酸在包含二丁醚的有机相中的第五液体介质；以及
使存在于第五液体介质中的2-噻吩甲酸的至少一部分与亚硫酰氯反应，由此产生包含2-噻吩甲酰氯的反应介质。
实施方案54为实施方案51至53中任一项的方法，其中所述反应通过将包含噻吩的第一液体介质添加到包含氯磺酰异氰酸酯的第二液体介质中来起始。
实施方案55为实施方案51至53中任一项的方法，其中所述反应通过将包含氯磺酰异氰酸酯的第二液体介质添加到包含噻吩的第一液体介质中来起始。
实施方案56为一种用于制备式(I)的3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐的方法，
其中Ar1是选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基或异噁唑基，其各自可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN及C(H)O，且Ar2为噻吩基，其可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、CH3及OCF3，
所述方法包括使式(II)的N-羟基脒或其互变异构形式
与通过如实施方案1至55中任一项所述的方法所制备的2-噻吩甲酰氯反应。
实施方案57为一种用于制备式(I)的3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐的方法，
所述方法包括将包含溶于二丁醚中的噻吩的第一液体介质添加到包含氯磺酰异氰酸酯的第二液体介质中，由此产生包含呈基本上均相的溶液或在包含二丁醚的液体有机相中的固体悬浮液形式的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的第三液体介质，其中所述氯磺酰异氰酸酯在第二液体介质中以相对于第一液体介质中的噻吩的摩尔过量存在；
将第三液体介质的至少一部分添加到包含强酸或强碱的含水介质中，由此产生包含溶于包含二丁醚的有机相中的2-噻吩甲酸的第四液体介质；使存在于第四液体介质中的2-噻吩甲酸的至少一部分与亚硫酰氯反应，由此产生包含2-噻吩甲酰氯的反应介质；
并且使在第四液体反应介质中获得的2-噻吩甲酰氯的至少一部分与式(II)的N-羟基脒或其互变异构形式反应，
其中Ar1是选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基或异噁唑基，其各自可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN及C(H)O，且Ar2为噻吩基，其可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、CH3及OCF3。
实施方案58为实施方案56或57的方法，其中式(I)的3,5-二取代的-1,2,4-噁二唑为3-苯基-5-(2-噻吩基)-1,2,4-噁二唑或其盐。
当介绍本公开的要素或其一个或多个优选实施方案时，冠词“一(a/an)”、“该”和“所述”意图是指存在一个或多个要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意图包括在内的，并且意指除了所列举的要素之外可能还有其它要素。
从上文可以看出，实现了本公开的多个目标并获得了其它有利的结果。
在不背离本公开的范围下，可以对上述产物和方法进行各种改变，这意指在以上描述中包含的所有内容应理解为说明性的而无限制意义。

Claims (19)

1.一种用于制备2-噻吩甲酰氯的方法，所述方法包括：
使噻吩与氯磺酰异氰酸酯在包含有机溶剂的反应介质中反应，由此产生(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯，
其中所述反应通过将所述噻吩与所述氯磺酰异氰酸酯混合来起始，
且其中所述氯磺酰异氰酸酯以相对于噻吩的摩尔过量存在。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂包括选自由以下组成的组的化合物：C1-C10烷烃溶剂、C1-C10卤代烷烃溶剂、C1-C10烷基苯、卤代芳族溶剂及通式R–O–R'的二烷基醚溶剂，其中R和R'各自独立地选自C1-C6烷基。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂包括式R–O–R'的化合物，其中R选自C4-C6环烷基且R'为甲基。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述有机溶剂包括式R–O–R'的化合物，其中R和R'各自为C3-C6烷基。
5.一种用于制备2-噻吩甲酰氯的方法，所述方法包括：
使噻吩与氯磺酰异氰酸酯在包含有机溶剂的反应介质中反应，由此产生(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯，
其中所述有机溶剂包括二丁醚。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述反应通过将所述噻吩添加到所述氯磺酰异氰酸酯中来起始，
且其中所述氯磺酰异氰酸酯以相对于所述噻吩的摩尔过量存在。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应通过将所述氯磺酰异氰酸酯添加到所述噻吩中来起始，
且其中所述氯磺酰异氰酸酯以相对于所述噻吩的摩尔过量存在。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其进一步包括水解反应步骤，其中水解(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯以产生2-噻吩甲酸。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述水解反应通过将(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯添加到包含强酸的含水介质中来起始，
其中所述(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯以基本上均相的溶液形式、以分离的固体形式或以在包含所述有机溶剂的液体有机相中的固体悬浮液形式存在。
10.如权利要求8所述的方法，其中所述水解反应通过将(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯添加到包含强碱的碱性介质中来起始，
其中所述(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯以基本上均相的溶液形式、以分离的固体形式或以在包含所述有机溶剂的液体有机相中的固体悬浮液形式存在。
11.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中允许将所述水解反应介质分成水相和包含2-噻吩甲酸的有机相，
且其中将所述包含2-噻吩甲酸的有机相与所述水相分离。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其进一步包括氯化步骤，其中使溶于所述有机溶剂中的2-噻吩甲酸与氯化剂反应以在液体介质中产生2-噻吩甲酰氯。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述氯化反应通过将包含亚硫酰氯的第一液体介质添加到包含2-噻吩甲酸的第二液体介质中来起始，
其中所述第二液体介质包含溶于所述有机溶剂中的2-噻吩甲酸。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述氯化反应在促进2-噻吩甲酰氯形成的催化剂存在下进行。
15.一种用于制备2-噻吩甲酰氯的方法，所述方法包括：
将包含溶于二丁醚中的噻吩的第一液体介质与包含氯磺酰异氰酸酯的第二液体介质混合，由此产生包含呈基本上均相的溶液或在包含二丁醚的液体有机相中的固体悬浮液形式的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的第三液体介质，其中所述氯磺酰异氰酸酯在所述第二液体介质中以相对于所述第一液体介质中的噻吩的摩尔过量存在；
将所述第三液体介质的至少一部分添加到包含盐酸或硫酸的含水介质中，由此产生包含溶于包含二丁醚的有机相中的2-噻吩甲酸的第四液体介质；以及
使存在于所述第四液体介质中的所述2-噻吩甲酸的至少一部分与亚硫酰氯反应，由此产生包含2-噻吩甲酰氯的反应介质。
16.一种用于制备2-噻吩甲酰氯的方法，所述方法包括：
将包含溶于二丁醚中的噻吩的第一液体介质与包含氯磺酰异氰酸酯的第二液体介质混合，由此产生包含呈基本上均相的溶液或在包含二丁醚的液体有机相中的固体悬浮液形式的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的第三液体介质，其中所述氯磺酰异氰酸酯在所述第二液体介质中以相对于所述第一液体介质中的噻吩的摩尔过量存在；
将所述第三液体介质的至少一部分添加到包含氢氧化钠或氢氧化钾的含水介质中，由此产生包含处于包含二丁醚的有机相中的2-噻吩甲酸的盐形式的第四液体介质；将所述第四液体介质的至少一部分中和为包含溶于包含二丁醚的有机相中的2-噻吩甲酸的第五液体介质；以及
使存在于所述第五液体介质中的所述2-噻吩甲酸的至少一部分与亚硫酰氯反应，由此产生包含2-噻吩甲酰氯的反应介质。
17.一种用于制备2-噻吩甲酰氯的方法，所述方法包括：
将包含溶于二丁醚中的噻吩的第一液体介质与包含氯磺酰异氰酸酯的第二液体介质混合，由此产生包含呈基本上均相的溶液或在包含二丁醚的液体有机相中的固体悬浮液形式的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的第三液体介质，其中所述氯磺酰异氰酸酯在所述第二液体介质中以相对于所述第一液体介质中的噻吩的摩尔过量存在；
将所述第三液体介质的至少一部分添加到包含水的含水介质中，由此产生包含2-噻吩甲酰胺的第四液体介质；在强酸或强碱的存在下接触所述第四液体介质的至少一部分，由此产生2-噻吩甲酸在包含二丁醚的有机相中的第五液体介质；以及
使存在于所述第五液体介质中的所述2-噻吩甲酸的至少一部分与亚硫酰氯反应，由此产生包含2-噻吩甲酰氯的反应介质。
18.一种用于制备式(I)的3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐的方法，
其中Ar1是选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基或异噁唑基，其各自可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN及C(H)O，且Ar2为噻吩基，其可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、CH3及OCF3，
所述方法包括使式(II)的N-羟基脒或其互变异构形式
与通过如权利要求1至17中任一项所述的方法所制备的2-噻吩甲酰氯反应。
19.一种用于制备式(I)的3,5-二取代的1,2,4-噁二唑或其盐的方法，
所述方法包括将包含溶于二丁醚中的噻吩的第一液体介质添加到包含氯磺酰异氰酸酯的第二液体介质中，由此产生包含呈基本上均相的溶液或在包含二丁醚的液体有机相中的固体悬浮液形式的(噻吩-2-羰基)氨磺酰氯的第三液体介质，其中所述氯磺酰异氰酸酯在所述第二液体介质中以相对于所述第一液体介质中的噻吩的摩尔过量存在；
将所述第三液体介质的至少一部分添加到包含强酸或强碱的含水介质中，由此产生包含溶于包含二丁醚的有机相中的2-噻吩甲酸的第四液体介质；
使存在于所述第四液体介质中的所述2-噻吩甲酸的至少一部分与亚硫酰氯反应，由此产生包含2-噻吩甲酰氯的反应介质；
以及使在所述第四液体反应介质中获得的所述2-噻吩甲酰氯的至少一部分与式(II)的N-羟基脒或其互变异构形式反应，
其中Ar1是选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基或异噁唑基，其各自可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CF3、CH3、OCF3、OCH3、CN及C(H)O，且Ar2为噻吩基，其可任选独立地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氯、CH3及OCF3。
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