TWI794243B - 製備3,4-二氯-n-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺之方法 - Google Patents

製備3,4-二氯-n-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺之方法 Download PDF

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Abstract

本發明關於製備及分離可用作為具有殺微生物性質之活性化合物的3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺(異噻菌胺(Isotianil))之新穎方法，其中顯著地減少廢料量(例如溶劑及稀釋劑)，且該方法符合工業規模生產的要求，特別在於其提供高產率、高純度(亦即最少量的副產物及雜質)之產物及可在工業級金屬(特別為不鏽鋼)容器或Cr-Ni-Mo合金壓力過濾器或離心機中以耐腐蝕性進行。

Description

製備3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺之方法
本發明關於製備及分離可用作為具有殺微生物性質之活性化合物的3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺(異噻菌胺(Isotianil))之新穎方法，其中顯著地減少廢料量(例如溶劑及稀釋劑)，且該方法符合工業規模生產的要求，特別在於其提供高產率、高純度(亦即最少量的副產物及雜質)之產物及可在工業級金屬(特別為不鏽鋼)容器或Cr-Ni-Mo合金壓力過濾器或離心機中以耐腐蝕性進行。
異噻菌胺之合成已說明於許多專利申請案中，例如已知通式(I)之3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺(異噻菌胺)
Figure 02_image001
(I) 係在3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯與2-氰苯胺反應時獲得(參考WO 99/24413)。此方法具有作為起始材料所需之2-氰苯胺僅可藉由複雜的合成獲得(參考DE-A 2 115 624及DE-A 2 115 625)以及產物必須以複雜的後處理（workup）方法分離(參考WO 99/24413的實施例1)的缺點。 再者，已知3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺係藉由以下方式獲得： a) 將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯
Figure 02_image003
(II) 與式(III)之胺基苯甲醯胺
Figure 02_image005
(III) 在酸受體的存在下及在非質子性稀釋劑的存在下反應，且 b) 接著將所形式的式(IV)之N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺
Figure 02_image007
(IV) 與脫水劑若適當時在額外的非質子性稀釋劑存在下反應(參考WO 2004/002968)。 在WO 2007/031146中說明用於合成異噻菌胺(I)之方法，當使用乙酸甲酯、乙酸乙酯或其混合物作為方法中的溶劑時，該方法提供良好的產率及改進之純度，其中異噻菌胺係自與WO 99/24413所提出之相同的起始材料獲得。 然而，上述稀釋劑的使用亦蒙受多種缺點。因此，氯化烴(諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷)係由於彼等潛在的毒性而為只可能以付出相對高的技術來處置之溶劑，而且廢料量顯著地增加。根據WO 2007/031146之指導，若反應係在鹵化芳族烴中進行，諸如甲苯或氯苯，則增加式(V)之N-[2-(N’-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺的形成，其為不想要的副產物。
Figure 02_image009
(V) 而且，在該等稀釋劑中反應需要增加脫水劑的量。 再者，使用二烷基醯胺(諸如二甲基甲醯胺或二丁基甲醯胺)作為溶劑具有由於該等溶劑相對高價格的缺點。 根據WO 2007/031146之方法可作為一鍋反應進行，不分離中間物(IV)，其中在此有利的程序中，以乙酸甲酯、乙酸乙酯或其混合物用於整個方法中。 然而，在此方法中，過濾物含有過量維爾斯邁爾(Vilsmeier)試劑以及高腐蝕性SO2 和氫氯酸(HCl)。另一方面，水性後處理被認為是不可行的，因為在該等條件下產生大量的N-甲醯基副產物。 如所示，雖然理論上有可能以非水性後處理及產物分離，但是反應混合物有高腐蝕性，因此必須於此途徑使用特殊的設備，使得該方法有更高的成本且更難擴大成工業量。 因此，對容許製備具有良好產率的3,4-二氯­N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺之改良方法仍有需求，該改良方法具有比較少量的式(V)之N-[2-(N’-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺雜質以及其他的雜質，無需使用貴的稀釋劑或難以處置或難以後處理的稀釋劑或沒有廢料加工，同時減少每公斤產物的廢料量。 而且，如上述，在脫水步驟中控制維爾斯邁爾試劑的腐蝕性質為重要的問題。當考慮擴大反應及使用鋼裝置代替以實驗室規模所使用之玻璃器皿時，則後者特別重要。因此，本發明之目的係減少反應中的維爾斯邁爾試劑量以及普遍減少的廢產物，因為該等因素同時具有正面的經濟效應(較低的成本)及生態效應(較少的環境衝擊)。 再者，對增加時空產率及方法產出量總是有需求。
因此，本發明之目的係提供具有減少的廢料量、降低的腐蝕性質及耐腐蝕性質之方法，特別在以工業規模進行時。 如上述之廢料量的計算不僅包括溶劑、起始材料及殘餘物的實際量，且亦包括水相及有機相，以及用於稀釋及/或中和或在沈積或燃燒前的處理所需之化學品。 只要在本發明中沒有另外其他的定義，室溫係介於20℃至22℃之間。 而且，應瞭解不同參數的較佳範圍可自由組合，與偏好的量級無關。然而，應瞭解至少各參數之所有最佳量級的組合為整個方法較佳的具體實例。 根據本發明，用於生產異噻菌胺之方法包含步驟： a) 在第一步驟(a)中將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯
Figure 02_image003
(II) 與式(III)之胺基苯甲醯胺
Figure 02_image005
(III) 在有機(較佳為芳族)溶劑中反應， b) 接著在第二步驟(b)中脫水，其係以一鍋反應進行，亦即不分離中間物(IV)(N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺)
Figure 02_image007
(IV) 及， c) 以無機鹼之水性後處理(淬滅)(c)，視需要的pH調整， d) 將淬滅之反應混合物脫氣(d)， e) 調整反應混合物之pH(e)，及 f) 過濾及分離產物(f)。 頃發現與先前的假設(上文)相反，步驟(c)可藉由以水性無機鹼淬滅反應來進行，在此步驟沒有顯著的不可溶性副產物產生。再者，頃發現有利的是調整淬滅之混合物的pH，其中較佳地調整在介於1.0與6.0之間，更佳為介於1.5與5.5之間，甚至更佳為介於1.8與2.2之間，且最佳為約介於1.9與2.0之間。pH之調整較佳地以與後處理步驟(c)中所使用之相同的無機鹼進行。 此外，在此特別的方法中，不需要添加如先前技術中所述之酸受體(輔助鹼)，因此反應不以酸受體進行。 頃發現本發明所需之溶劑量比先前技術中所述之方法(WO 2007/031146)更少。 而且，頃發現有利的是在根據步驟(d)以無機鹼的最初「淬滅」反應之後，將所得懸浮液加熱且在此溫度下攪拌一段時間以移除剩餘的氣體，特別為二氧化硫(SO2 )。 在下文中，當範圍係以「介於」兩個數據點之間給出時，該數據點應包括在各自的範圍內。 而且，製程步驟較佳地以上文指出之順序進行，然而，若適用時，步驟的順序若必要及化學上可行時可變更。 步驟(a) 有機溶劑較佳地選自由下列所組成之群組：苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯、對-二甲苯、氯苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基乙醯胺或其混合物。較佳地使用非鹵化溶劑，特別為芳族溶劑，且有機溶劑更佳地選自由下列所組成之群組：甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯和對-二甲苯。本發明所使用之最佳的有機溶劑為甲苯。 當進行根據本發明之方法時，溫度可在相當寬的範圍內改變。 當進行根據本發明之方法時，在形成中間物(IV)期間的溫度(第一個製程步驟(a))通常在介於20℃至160℃之間的範圍內，較佳為介於50℃至150℃之間，更佳為介於70℃至130℃之間，且最佳為介於80℃至120℃之間。 在特別佳的具體實例中，第一個反應步驟係在105℃至115℃之範圍內進行。 在最佳的具體實例中，本方法係在本方法中所使用之相應溶劑的沸點下或比該沸點高至多10K下進行，例如以甲苯而言，至多約121℃。 若反應係在減壓/真空中進行，則較佳地調整反應溫度至降低的溶劑沸點，其中較佳地考慮升高的沸點。當在減壓下操作時，可降低反應溫度且因此可達成對能量平衡的正面衝擊。而且，藉由在減壓下移除揮發性反應產物可使反應平衡移動，因此縮短反應時間及增加產率，特別為時空產率。 在此替代的具體實例中，反應的第一步驟係在減壓下進行，較佳為從10毫巴至700毫巴，更佳為從150毫巴至500毫巴，更佳為從200毫巴至400毫巴之範圍內，且最佳為從220毫巴至280毫巴，特別當使用甲苯作為溶劑時，其中如下列的範圍係給出實際的壓力且與常壓相比未降低壓力。若反應係在從220毫巴至280毫巴之範圍內進行，則反應溫度較佳為介於75℃至90℃之間。 然而，熟習的技術人員係取決於本方法所使用之絕對壓力及溶劑調整溫度及壓力，以所選擇的條件下達成溶劑沸點的方式調整。然而，為了達成可接受的反應時間以及安全的反應條件(例如沒有太多由於熱分解的副產物)，反應溫度通常係介於40℃與160℃之間，而就經濟的理由而言(能量消耗、溶劑回收等)，通常施予從150毫巴至500毫巴之範圍內的減壓。 在減壓下進行反應的優點為在相同的溫度下比常壓更快反應、更高的時空產率及使用較低的能量。另一方面，當在減壓下進行步驟(a)的反應時，必須注意在適合的捕集器中回收溶劑，其中特別在低於10毫巴的壓力下明顯更難回收溶劑。再者，必須努力密封所有的容器，且以減壓及降低的溶劑沸騰溫度可能降低反應速率及導致不可行的反應時間。 步驟(b) 後續的脫水(步驟(b))係在脫水劑的存在下進行，其中在本發明之例子中的第二個製程步驟不代表在後處理之後的分離製程步驟，反而是一鍋反應中的第二個反應步驟。 當進行根據本發明之方法的步驟(b)時，步驟(b)的溫度通常係在介於0至40℃之範圍內，較佳為介於8至40℃之範圍內，更佳為介於10至35℃之範圍內，且最佳為介於15與35℃之範圍內。在特別佳的具體實例中，第二個反應步驟係在16至30℃之範圍內進行。 適合的脫水劑較佳為選自由下列所組成之群組的試劑：二烷基甲醯胺(特別為二甲基甲醯胺(DMF)和二丁基甲醯胺(DBF))與亞硫醯氯、磷醯氯、光氣及/或氯化氯亞甲基二甲基銨之混合物。較佳地使用二甲基甲醯胺或二丁基甲醯胺與亞硫醯氯或光氣之混合物作為脫水劑，且最佳為二甲基甲醯胺與亞硫醯氯之混合物。 當進行根據本發明之方法時，光氣或亞硫醯氯的使用量通常以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計介於1.0與2.5莫耳之間，較佳為以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5‑羰醯氯計介於1.0與2.0莫耳之間，更佳為以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5‑羰醯氯計介於1.0與1.5莫耳之間，且最佳為以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5‑羰醯氯計介於1.0與1.3莫耳之間。 當進行根據本發明之方法時，二烷基甲醯胺的使用量通常以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計介於1.0與8.0莫耳之間，較佳為以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計介於2.0與6.0莫耳之間，更佳為以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計介於3.0與5.0莫耳之間，甚至更佳為以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計介於4.0與5.0莫耳之間，且最佳為以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計介於4.3與4.7莫耳之間。 在更佳的具體實例中，脫水步驟係以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5‑羰醯氯計介於1.0與1.5莫耳之間的亞硫醯氯量及以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計介於4.3與4.7莫耳之間的二甲基甲醯胺量進行。 如上文所指出，當進行根據本發明之方法時，在第一步驟(a)及第二步驟(b)中的兩種反應可在大氣氛圍下進行。 然而，在替代的具體實例中，在步驟(a)中，較佳的是在減壓下(較佳為約250毫巴)於介於83℃至88℃之間的溫度下操作，其中使用甲苯作為溶劑。 進行根據本發明之方法的反應時間通常為介於1與24小時之間且基本上取決於反應溫度及在各例子中所使用之脫水劑的選擇與量，以及規模而定。較佳的反應時間係介於1與12小時之間，更佳為介於2與10小時之間，且最佳為介於3與8小時之間，其中「反應時間」分別係指反應步驟(a)及(b)之各者，儘管反應係以一鍋反應進行。 步驟(c) 在本發明之方法的具體實例中，後處理(c)包括添加反應混合物至水性鹼中，較佳為鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽或氫氧化物。更佳的鹼係選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，且甚至更佳為氫氧化鉀及鈉。以使用氫氧化鈉最佳，其不僅具有低成本的經濟優勢，且亦對二氧化碳排放沒有負面衝擊。 在最初的後處理步驟(c)中所使用之鹼量係以每莫耳亞硫醯氯計介於0.5與4.0莫耳之間，較佳為以每莫耳亞硫醯氯計介於1.0與3.0莫耳之間，甚至更佳為以每莫耳亞硫醯氯計介於1.5與2.5莫耳之間，且最佳為以每莫耳亞硫醯氯計介於1.8與2.2莫耳之間。 可調整經淬滅之混合物的所得pH，其中較佳地經調整介於1.0與6.0之間，更佳為介於1.5與5.5之間，甚至更佳為介於1.8與2.2之間，且最佳為介於約1.9與2.0之間。 在最好的模式中，pH經調整至1.9至2.0之間。 反應混合物較佳地添加至鹼溶液中，將其冷卻至-5℃至10℃，更佳為0℃至10℃，且最佳為0℃。 鹼較佳地以水溶液添加，較佳為鹼之濃縮或飽和水溶液，例如在最好的具體實例模式中以32%之氫氧化鈉溶液。 反應混合物係在溫度控制下添加至鹼中，其中容許溫度升高至16°至60℃，較佳為45℃至60℃，且最佳為55℃。添加過程可取決於溫度而加速或延長，只要溫度保持在指定的範圍內，其中混合物較佳地在2小時的期間內添加。 在完成添加之後，將混合物加熱至55℃且保持在此溫度下進行脫氣。 亦有可能在「相反的」替代方法中以鹼添加至反應混合物中，其中適用相同的溫度要求。 可視需要在添加鹼時或之後添加以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計至多33莫耳水，較佳為以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計從10至25莫耳水，且最佳為以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計20至25莫耳水，以容許沉澱鹽溶解。 再者，在另一具體實例中，反應混合物係在溫度控制下添加至鹼中，其中將溫度保持在從0℃至25℃之範圍內，較佳為從10℃至25℃，且最佳為從18℃至23℃。在完成添加之後，將混合物加熱至55℃且接著如上述處理。 步驟(d) 在進一步的步驟(d)(脫氣)中，揮發性反應產物係藉由脫氣而自反應混合物移除，其中較佳地移除酸性揮發性組份，如二氧化硫及氫氯酸。 除去酸性揮發性化合物氣體(如二氧化硫)的優點為後續廢水處理的成本較低，因為必須使用明顯較少的鹼量來調整用於過濾之pH，造成較少的廢水。 脫氣(d)較佳地進行的期間為0.5小時至5.0小時，更佳的期間為1.0小時至4.0小時，且最佳的期間為2.0至4.0小時。 再者，步驟(d)係在50℃至60℃之範圍內的溫度下進行，較佳為55℃。 而且，步驟(d)較佳地在減壓下於上文給出之溫度下進行，其中適用與步驟(a)和(b)相同的範圍。 步驟(e) 在第一次中和反應混合物(c)及脫氣(d)之後，將溫度調整至18℃至25℃，較佳為20℃至22℃或室溫，且接著將pH調整至介於5與7之間的pH範圍內，較佳為5及6，且最佳為約5，以進一步減少混合物的腐蝕性。pH可以例如電極在封閉的泵電路中測量。 用於pH調整之鹼較佳地與前述第一次中和所使用之鹼相同，因此以氫氧化鈉(於溶液中)最佳。 將沈澱之產物濾出，較佳地以真空抽氣。 更佳地洗滌沈澱物，其中甚至更佳地將沈澱物以水洗滌至少一次及以有機溶劑洗滌至少一此。 有機溶劑可為反應中所使用之溶劑或選自甲醇、乙醇和丙醇之群組。用於洗滌之有機溶劑最佳為甲醇。 以本發明之方法可使以每公斤產物計的廢料量自如WO 2007/031146中所述之使用乙酸甲酯程序以水性後處理之目前的技術方法所產生之以每公斤產物計約18公斤廢料減少至根據本發明之以每公斤產物計10公斤廢料或更少。水性廢料量特別自以每公斤產物計約12公斤減少至6公斤，減少了一半，而有機廢料量甚至自以每公斤產物計約7.1公斤減少至2.5公斤，幾乎減少了3 (2.84)倍。 在上文中，廢料量係以作為起始材料的具有85%之預估的平均總反應產率之DCIT為基準計算。 由於根據本發明之方法，使作為起始材料的溶劑以及廢料處置及處理之廢料減少成本顯著地降低。而且，特別以移除SO2 及在過濾之前調整pH至約5使腐蝕性顯著地降低，且可使用較不貴的容器及過濾器材料材，同時延長使用壽命。 根據本發明之方法係以許多優點區別。由於更便宜的溶劑、更少的材料(輔助鹼)、更容易後處理及以每公斤產物計更少的廢料，其中後者亦具有強烈的生態衝擊，其允許以減少的成本製備非常良好的產率及高純度之3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺。 除了其他理由之外，由於降低的腐蝕性，使根據本發明之方法可以工業規模進行而沒有任何問題。 在本發明之較佳的具體實例中，用於生產異噻菌胺之方包含步驟： a) 在第一步驟(a)中，將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯
Figure 02_image003
(II) 與式(III)之胺基苯甲醯胺在有機溶劑中反應
Figure 02_image005
(III)， b) 接著在第二步驟(b)中脫水，其係以一鍋反應進行，亦即不分離中間物(IV)(N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺)
Figure 02_image007
(IV) 及， c) 以無機鹼水性後處理(淬滅)(c)，視需要調整pH， d) 將經淬滅之反應混合物脫氣(d)， e) 調整反應混合物之pH (e)，及 f) 過濾及分離產物(f)， 其中有機芳族溶劑係選自由下列所組成之群組：苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯和對-二甲苯，較佳為甲苯，且 步驟(a)係在105-115℃之範圍內進行，且 步驟(b)之一鍋反應係在脫水劑的存在下在16℃至30℃之範圍內進行， 其中脫水劑為二甲基甲醯胺與亞硫醯氯之混合物， 其中亞硫醯氯的量係以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5‑羰醯氯計介於1.0與1.5莫耳之間，且較佳為以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5‑羰醯氯計介於1.0與1.3莫耳之間，且 其中二甲基甲醯胺的量係以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計介於4.0與5.0莫耳之間，且較佳為以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計介於4.3與4.7莫耳之間，且 在步驟(c)中，後處理(c)包括添加32%之氫氧化鈉溶液，其中鹼量係以每莫耳亞硫醯氯計介於1.8與2.2莫耳之間，其中pH在淬滅之後介於1.8與2.2之間，較佳為約2.0，或另一選擇地，將pH調整至該pH，且 其中將反應混合物在溫度控制下經2小時的期間添加至鹼中，其中容許溫度升高至50℃至60℃，較佳為55℃，且 其中在步驟(d)中，揮發性反應產物係在55℃下經2至4小時的期間脫氣而自反應混合物移除，且 其中在步驟(e)中，將溫度調整至20℃至22℃，且接著將pH以32%之氫氧化鈉溶液調整至介於5與6之間的pH範圍，且其中將沈澱之產物濾出，較佳地藉由壓力過濾器(或真空抽氣)，且以水及甲醇洗滌。 在前述反應之替代的具體實例中，將反應混合物在溫度控制下經2小時的期間添加至鹼中，其中將溫度保持在0℃與25℃之間，而後續的脫氣係發生在55℃下，如上文所述。 在本發明之另一較佳的具體實例中，在步驟a)及d)中於減壓下生產異噻菌胺之方法包含步驟： a) 在第一步驟(a)中，將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯
Figure 02_image003
(II) 與式(III)之胺基苯甲醯胺在有機溶劑中反應
Figure 02_image005
(III)， b) 接著在第二步驟(b)中脫水，其係以一鍋反應進行，亦即不分離中間物(IV) (N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺)
Figure 02_image007
(IV) 及， c) 以無機鹼水性後處理(淬滅)(c)，視需要調整pH， d) 將經淬滅之反應混合物脫氣(d)， e) 調整反應混合物之pH (e)，及 f) 過濾及分離產物(f)， 其中有機芳族溶劑係選自由下列所組成之群組：苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯和對-二甲苯，較佳為甲苯，且 其中反應係在從220毫巴至280毫巴之範圍內的減壓下進行，且 其中反應溫度較佳為介於83℃至88℃之間，且 其中步驟(b)之一鍋反應係在脫水劑的存在下在16℃至30℃之範圍內進行， 其中脫水劑為二甲基甲醯胺與亞硫醯氯之混合物， 其中亞硫醯氯的量係以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5‑羰醯氯計介於1.0與1.5莫耳之間，較佳為以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5‑羰醯氯介於1.0與1.3莫耳之間，且 其中二甲基甲醯胺的量係以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯介於4.0與5.0莫耳之間，較佳為以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯介於4.3與4.7莫耳之間，且 在步驟(c)中，後處理(c)包括添加32%之氫氧化鈉溶液，其中鹼量係以每莫耳亞硫醯氯計介於1.8與2.2莫耳之間，其中pH在淬滅之後介於1.8與2.2之間，較佳為約2.0，或另一選擇地，將pH調整至該pH，且 其中將反應混合物在溫度控制下經2小時的期間添加至鹼中，其中容許溫度升高至50℃至60℃，較佳為55℃，且 其中在步驟(d)中，揮發性反應產物係在55℃下經2-4小時的期間脫氣而自反應混合物移除，且 其中在步驟(e)中，將溫度調整至20℃至22℃，且接著將pH以32%之氫氧化鈉溶液調整至介於5與6之間的pH範圍，且將沈澱之產物濾出，較佳地藉由壓力過濾(或真空抽氣)，且以水及甲醇洗滌。 在前述反應之替代的具體實例中，將反應混合物在溫度控制下經2小時的期間添加至鹼中，其中將溫度保持在介於0℃與25℃之間，而後續的脫氣係發生在55℃下，如上文所述。下述實施例更詳細例證本發明；然而，彼等不限制本發明。應瞭解在此所聲稱之產率為整個組合之製程步驟之總產率。
操作例及比較例 實施例1 將505.8克(5.46莫耳)甲苯在室溫下裝入反應容器中。 添加190.0克(1.37莫耳)胺基苯甲醯胺。 接著在90℃–114℃下經3小時的期間逐滴添加在甲苯中的294.2克(1.30莫耳)3,4‑二氯異噻唑-5-羰醯氯。將混合物在114℃下於常壓下再攪拌4小時。將混合物冷卻至90℃，且接著在冷卻的同時經30分鐘的期間逐滴添加429.9克(5.87莫耳) DMF。 將混合物冷卻至18℃且接著在18℃–23℃下經2小時的期間逐滴添加210.6克(1.76莫耳)亞硫醯氯。將混合物在18℃–23℃下再攪拌3小時。 後處理 將564克(31.30莫耳)水及477.4克(3.82莫耳)氫氧化鈉溶液(32%)在室溫下裝入反應容器中且接著冷卻至0℃，將反應混合物經2小時添加至氫氧化鈉溶液中，溫度控制在0℃與25℃之間的溫度下。在完成添加之後，pH係在pH 1.9下。 將所得懸浮液經2小時的期間加熱至55℃且在此溫度下再攪拌4.0小時，在減壓下(在約200-250毫巴下)於回流下移除剩餘氣體。 在脫氣之後，將混合物冷卻至室溫且將pH以氫氧化鈉溶液(32%)調整至5.0。 在冷卻至室溫之後，接著將固體以過濾分離，以水(564克/31.3莫耳)洗滌一次(懸浮液洗滌)及以甲醇(637克/19.83莫耳)洗滌一次(置換洗滌)且接著在真空中(5毫巴)於50℃下乾燥。 經分離之產物具有99.3%純度且獲得以DCIT-氯化物為基準計91.0%之理論產率。 液體廢料的總量為約10公斤/公斤異噻菌胺。 實施例2 將505.8克(5.46莫耳)甲苯在室溫下裝入反應容器中。 添加190.0克(1.37莫耳)胺基苯甲醯胺。 接著在90℃–114℃下於常壓下經3小時的期間逐滴添加在甲苯中的294.2克(1.30莫耳)3,4‑二氯異噻唑-5-羰醯氯。將混合物在114℃下再攪拌4小時。將混合物冷卻至90℃，且接著在冷卻的同時經30分鐘的期間逐滴添加429.9克(5.87莫耳) DMF。 將混合物冷卻至18℃且接著在18℃–23℃下經2小時的期間逐滴添加210.6克(1.76莫耳)亞硫醯氯。將混合物在18℃–23℃下再攪拌3小時。 後處理 將564克(31.30莫耳)水及477.4克(3.82莫耳)氫氧化鈉溶液(32%)在室溫下裝入反應容器中。將反應混合物經2小時添加至氫氧化鈉溶液中，溫度控制在55℃之最大溫度。 在完成添加之後，pH係在pH 1.9下。 將所得懸浮液經2小時的期間加熱至55℃且在此溫度下再攪拌4.0小時，在減壓下(在約200-250毫巴下)於回流下移除剩餘氣體。 在脫氣之後，將混合物冷卻至室溫且將pH以氫氧化鈉溶液(32%)調整至5.0。 在冷卻至室溫之後，接著將固體以過濾分離，以水(564克/31.3莫耳)洗滌一次(懸浮液洗滌)及以甲醇(637克/19.83莫耳)洗滌一次(置換洗滌)且接著在真空中(5毫巴)於50℃下乾燥。 經分離之產物具有99.5%純度且獲得以DCIT-氯化物為基準計90.0%之理論產率。 液體廢料的總量為約10公斤/公斤異噻菌胺。 比較例1 7.49克(55毫莫耳)胺基苯甲醯胺、5.57克(55毫莫耳)三乙胺及7.31克(100毫莫耳) DMF先裝入80毫升乙酸甲酯中。在10-20℃下，逐滴添加在20毫升乙酸甲酯中的10.83克(50毫莫耳)3,4‑二氯異噻唑-5-羰醯氯之溶液。將混合物在10-20℃下攪拌1小時，且在相同的溫度下經15分鐘的期間逐滴添加11.9克(100毫莫耳)亞硫醯氯。在20℃下4小時之後，將冷卻的100毫升水添加至反應混合物中，將混合物攪拌15分鐘且將固體以抽氣及在Nutsche上濾出，以50毫升水洗滌及在各情況中以20毫升異丙醇洗滌兩次。在乾燥之後，獲得13.35克米黃色固體的下列組成物： 98.1%之3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺(87.9%之理論值) 0.4%之N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺 ＜ 0.05%之N-[2-(N’-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺 在過濾之後，將水相中和且以H2 O稀釋以進行處置。 總液體廢料為約26公斤/公斤異噻菌胺。 比較例2 將0.749克[5.5毫莫耳]胺基苯甲醯胺、0.557克(5.5毫莫耳)三乙胺及1.1克(15毫莫耳) DMF先裝入8毫升乙酸乙酯中。在0℃下，逐滴添加在2毫升乙酸乙酯中的1.08克(5毫莫耳)3,4‑二氯異噻唑-5-羰醯氯之溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時，且在相同的溫度下經15分鐘的期間逐滴添加2.38克(20毫莫耳)亞硫醯氯。在0℃下2小時及在20℃下2小時之後，將在0℃下冷卻的10毫升水添加至反應混合物中，將混合物攪拌15分鐘且將固體以抽氣及在Nutsche上濾出，且以20毫升水洗滌。以乾燥給出1.34克米黃色固體的下列組成物： 97.2%之3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺 (87.2%之理論值) 0.2%之N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺 0.4%之N-[2-(N’-甲醯基胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺 在過濾之後，將水相中和且以H2 O稀釋以進行處置。 總液體廢料為約33公斤/公斤異噻菌胺。 實施例3 將266.4克(2.89莫耳)甲苯在室溫下裝入反應容器中。 添加143.3克(1.03莫耳)胺基苯甲醯胺。 接著在90℃–112℃下經2小時的期間逐滴添加在14.6克甲苯中的244.4克(1.01莫耳/純度89.7%) 3,4‑二氯異噻唑-5-羰醯氯。將混合物在112℃下於回流下再攪拌1小時。將混合物冷卻至90℃，且接著在冷卻的同時經30分鐘的期間逐滴添加296.0克(4.04莫耳) DMF。 將混合物冷卻至18℃且接著在18℃–23℃下經2小時的期間逐滴添加150.0克(1.26莫耳)亞硫醯氯。將混合物在18℃–23℃下再攪拌3小時。 後處理 將432.7克(3.46莫耳)氫氧化鈉溶液(32%)在室溫下裝入反應容器中且接著冷卻至0℃。將反應混合物經2小時添加至氫氧化鈉溶液中，溫度控制在介於0℃與25℃之間的溫度下。 在室溫下添加437.7克[24.3莫耳]水且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。 在完成添加之後，pH係在約pH 4.5下。將所得懸浮液加熱至55℃且在此溫度下再攪拌1.5小時以移除剩餘氣體。 在脫氣之後，將pH以氫氧化鈉溶液(32%)調整至5.0。接著將混合物冷卻至20℃，且接著將固體以過濾分離，以水(437克)洗滌一次(懸浮液洗滌)及以甲醇(227克)洗滌一次(置換洗滌)且接著在真空中(5毫巴)於50℃下乾燥。 經分離之產物具有99.9%純度且獲得以DCIT-氯化物為基準計90.1%之理論產率。在過濾之後，將水相中和且以H2 O稀釋以進行處置。 總液體廢料為約12.9公斤/公斤異噻菌胺。 實施例4 將351.6克(3.80莫耳)甲苯在室溫下裝入反應容器中。 添加186.0克(1.34莫耳)胺基苯甲醯胺。 接著在85℃下於470毫巴至480毫巴下經2小時的期間逐滴添加在20.8克甲苯中的346.8克(1.30莫耳/純度81.2%) 3,4‑二氯異噻唑-5-羰醯氯。將混合物在85℃下及470毫巴至480毫巴下於回流下再攪拌2小時。將混合物冷卻至16℃，且接著在冷卻的同時經30分鐘的期間逐滴添加428.5克(5.85莫耳) DMF。 將混合物冷卻至16℃且接著在18℃–23℃下經2小時的期間逐滴添加202.1克(1.70莫耳)亞硫醯氯。將混合物在18℃–23℃下再攪拌2小時。 後處理 將589.8克(4.72莫耳)氫氧化鈉溶液(32%)在室溫下裝入反應容器中且接著冷卻至0℃。將反應混合物經2小時添加至氫氧化鈉溶液中，溫度控制在介於0℃與25℃之間的溫度下，且接著在此溫度下再攪拌30分鐘。將pH以氫氧化鈉溶液(32%)調整至5.0。 將所得懸浮液加熱至55℃且在此溫度下再攪拌1.5小時以移除剩餘氣體。 在脫氣之後，將混合物冷卻至20℃且將pH以氫氧化鈉溶液(32%)再調整至5.0。添加562.1克(31.2莫耳)水且將混合物攪拌30分鐘。 接著將固體以過濾分離，以水(532克)洗滌一次(懸浮液洗滌)及以甲醇(634克)洗滌一次(置換洗滌)且接著在真空中(5毫巴)於50℃下乾燥。 經分離之產物具有99.9%純度且獲得以DCIT-氯化物為基準計91.7%之理論產率。 在過濾之後，將水相中和且以H2 O稀釋以進行處置。 總液體廢料為約13.2公斤/公斤異噻菌胺。 實施例5 將401.6克(4.35莫耳)甲苯在室溫下裝入反應容器中。 添加190.0克(1.37莫耳)胺基苯甲醯胺。 接著在85℃下經3小時的期間逐滴添加在18.2克甲苯中的304.4克(1.24莫耳/純度88.4%) 3,4‑二氯異噻唑-5-羰醯氯。將混合物在85℃下再攪拌16小時。將混合物冷卻至16℃，且接著在冷卻的同時經30分鐘的期間逐滴添加409.7克(5.59莫耳) DMF。 將混合物冷卻至16℃且接著在18℃–23℃下經2小時的期間逐滴添加202.1克(1.70莫耳)亞硫醯氯。將混合物在18℃–23℃下再攪拌2小時。 後處理 將536.8克(4.29莫耳)氫氧化鈉溶液(32%)及537.4克(29.8莫耳)水在室溫下裝入反應容器中且接著冷卻至0℃。將反應混合物經4小時添加至氫氧化鈉溶液中，溫度控制在介於0℃與25℃之間的溫度下且接著在此溫度下再攪拌30分鐘。 在完成添加之後，pH係在約pH 2.5下。將所得懸浮液經2小時的期間加熱至55℃且在此溫度下再攪拌1.5小時以移除剩餘氣體。 在脫氣之後，將混合物冷卻至20℃且將pH以氫氧化鈉溶液(32%)(0.83莫耳，104克)調整至5.0。 接著將固體在室溫下以過濾分離，以水(537克)洗滌一次(懸浮液洗滌)及以甲醇(606克)洗滌一次(置換洗滌)且接著在真空中(5毫巴)於50℃下乾燥。 經分離之產物具有99.9%純度且獲得以DCIT-氯化物為基準計90.9%之理論產率。 在過濾之後，將水相中和且以H2 O稀釋以進行處置。 總液體廢料為約12.6公斤/公斤異噻菌胺。 實施例6 將403.5克(3.58莫耳)氯苯在室溫下裝入反應容器中。 添加161.0克(1.16莫耳)胺基苯甲醯胺。 接著在85℃下經2小時的期間逐滴添加在42克甲苯中的300.0克(1.13莫耳/純度81.2 %) 3,4‑二氯異噻唑-5-羰醯氯。將混合物在85℃下再攪拌2小時。將混合物冷卻至16℃，且接著在冷卻的同時經30分鐘的期間逐滴添加370.9克(5.06莫耳) DMF。 將混合物冷卻至16℃且接著在18℃–23℃下經2小時的期間逐滴添加168.1克(1.41莫耳)亞硫醯氯。將混合物在18℃–23℃下再攪拌2小時。 後處理 將492.28克(3.94莫耳)氫氧化鈉溶液(32%)及537.4克(29.8莫耳)水在室溫下裝入反應容器中且接著冷卻至0℃。將反應混合物經2小時添加至氫氧化鈉溶液中，溫度控制在介於0℃與25℃之間的溫度下且接著在此溫度下再攪拌30分鐘。 在完成添加之後，pH係在約pH 2.9。將pH以氫氧化鈉溶液(32%)(0.87莫耳，109克)調整至5.0。 將所得懸浮液經2小時的期間加熱至55℃且在此溫度下再攪拌1.5小時以移除剩餘氣體。 在脫氣之後，將混合物冷卻至20℃，添加486.5克(27莫耳)水且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。 接著將固體在室溫下以過濾分離，以水(487克)洗滌一次(懸浮液洗滌)及以甲醇(549克)洗滌一次(置換洗滌)且接著在真空中(5毫巴)於50℃下乾燥。 經分離之產物具有98.9%純度且獲得以DCIT-氯化物為基準計85.1%之理論產率。 在過濾之後，將水相中和且以H2 O稀釋以進行處置。 總液體廢料為約16.4公斤/公斤異噻菌胺。
無
無
無
Figure 107120092-A0101-11-0001-1

Claims (15)

  1. 一種製備式(I)之3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺之方法，
    Figure 107120092-A0305-02-0021-1
     其係藉由a)將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯
    Figure 107120092-A0305-02-0021-2
     與式(III)之胺基苯甲醯胺反應
    Figure 107120092-A0305-02-0021-3
     及b)接著在第二步驟(b)中脫水，其係以一鍋反應進行，亦即不分離中間物式(IV)之N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺
    Figure 107120092-A0305-02-0021-4
     與脫水劑反應，該方法之特徵在於該後處理包含步驟c)以無機鹼水性後處理(淬滅)(c)，其中該無機鹼係選自由鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽或氫氧化物組成之群組，d)將該經淬滅之反應混合物脫氣(d)，e)調整該反應混合物之pH(e)，及f)過濾及分離該產物(f)。
  2. 根據請求項1項之方法，其中該製程步驟(a)和(b)係在選自由下列所組成之群組的溶劑中進行：苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯、對-二甲苯、氯苯、二丁醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基乙醯胺或其混合物。
  3. 根據請求項1項之方法，其中該製程步驟(a)和(b)係在甲苯中進行。
  4. 根據請求項1至3項中任一項之方法，其中該製程步驟(a)係在介於20℃至160℃之間的範圍內之溫度下進行。
  5. 根據請求項1至3項中任一項之方法，其中該製程步驟(a)係在該製程中所使用之該相應溶劑的沸點下或比該沸點高至多10K下進行。
  6. 根據請求項1至3項中任一項之方法，其中用作為實施該第二個製程步驟期間的脫水劑之該試劑係選自由下列所組成之群組：二烷基甲醯胺與亞硫醯氯、磷醯氯、光氣及/或氯化氯亞甲基二甲基銨之混合物。
  7. 根據請求項1至3項中任一項之方法，其中在製程步驟b)中所使用之該光氣或亞硫醯氯的量係以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計介於1與2.5莫耳之間。
  8. 根據請求項1至3項中任一項之方法，其中在製程步驟b)中所使用之該二烷基甲醯胺的量係以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計介於1.0與8.0莫耳之間。
  9. 根據請求項1至3項中任一項之方法，其中在該鹼後處理中所使用之該鹼係選自由下列所組成之群組：碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
  10. 根據請求項1至3項中任一項之方法，其中在步驟(c)中，該pH經調整至介於1.0與6.0之間的pH。
  11. 根據請求項1至3項中任一項之方法，其中在添加該鹼(步驟c)之後，將該混合物加熱至50℃-60℃，且在該溫度下攪拌2.0至4.0小時的期間以進行脫氣。
  12. 根據請求項1至3項中任一項之方法，其中該pH在脫氣之後經調整至介於5與7之間的pH。
  13. 根據請求項1至3項中任一項之方法，其中該製程步驟a)係在減壓下進行，且該溫度為該製程中所使用之該相應溶劑在該壓力下的沸點或比該沸點高至多10K。
  14. 根據請求項13之方法，其中該製程步驟a)係在減壓下進行，其中該壓力係在從10毫巴至700毫巴之範圍內。
  15. 一種製備式(I)之3,4-二氯-N-(2-氰苯基)-5-異噻唑羧醯胺之方法
    Figure 107120092-A0305-02-0023-5
     其係藉由a)在第一步驟(a)中，將式(II)之3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯
    Figure 107120092-A0305-02-0023-6
     與式(III)之胺基苯甲醯胺在有機溶劑中反應
    Figure 107120092-A0305-02-0023-7
     b)接著在第二步驟(b)中脫水，其係以一鍋反應進行，亦即不分離該中間物 (IV)(N-[2-(胺基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-異噻唑羧醯胺)
    Figure 107120092-A0305-02-0024-8
     及c)以無機鹼水性後處理(淬滅)(c)，視需要調整pH，d)將該經淬滅之反應混合物脫氣(d)，e)調整該反應混合物之pH(e)，及f)過濾及分離該產物(f)，其中該有機芳族溶劑係選自由下列所組成之群組：苯、甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯和對-二甲苯，且步驟(a)係在105-115℃之範圍內進行，且步驟(b)之一鍋反應係在脫水劑的存在下在16℃至30℃之範圍內進行，其中該脫水劑為二甲基甲醯胺與亞硫醯氯之混合物，其中該亞硫醯氯的量係以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計介於1.0與1.5莫耳之間，且其中該二甲基甲醯胺的量係以每莫耳3,4-二氯異噻唑-5-羰醯氯計介於4.0與5.0莫耳之間，且在步驟(c)中，後處理(c)包括添加32%之氫氧化鈉溶液，其中該鹼量係以每莫耳亞硫醯氯計介於1.8與2.2莫耳之間，其中該pH在淬滅之後介於1.8與2.2之間，其中該反應混合物係在溫度控制下經2小時的期間添加至該鹼中，其中容許該溫度升高至50℃至60℃，且其中在步驟(d)中，揮發性反應產物係在55℃下經2至4小時的期間脫氣而自該反應混合物移除，且其中在步驟(e)中，將該溫度調整至20℃至22℃，且接著將該pH以32%之氫氧化鈉溶液調整至介於5與6之間的pH範圍，且其中將該沈澱之產物濾出，且以水及甲醇洗滌。
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