ES2907099T3 - Procedimiento de preparación de 3,4-dicloro-N-(2-cianofenil)-5-isotiazol carboxamida - Google Patents

Procedimiento de preparación de 3,4-dicloro-N-(2-cianofenil)-5-isotiazol carboxamida Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de 3,4-dicloro-N-(2-cianofenil)-5-isotiazol carboxamida de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** por medio de: a) hacer reaccionar, en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en tolueno, o-xileno, m-xileno y p-xileno, en una primera etapa, cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo de la fórmula (II) **(Ver fórmula)** con antranilamida de la fórmula (III) **(Ver fórmula)** y b) posteriormente, deshidratar en una segunda etapa (b), que se realiza como reacción en un recipiente, es decir, sin aislamiento del intermedio (IV) (N-[2-(aminocarbonil)fenil]-3,4-dicloro-5-isotiazol carboxamida) **(Ver fórmula)** con un agente deshidratante, caracterizado porque el tratamiento comprende las siguientes etapas: c) tratamiento acuoso con una base inorgánica (inactivación) (c), en el que la base se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, d) desgasificar la mezcla de la reacción enfriada (d), e) ajustar el pH de la mezcla de la reacción (e), y f) filtrar y aislar el producto (f).

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de 3,4-dicloro-N-(2-cianofenil)-5-isotiazol carboxamida
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar y aislar 3,4-didoro-N-(2-cianofenil)-5-isotiazol carboxamida (Isotianil), que puede utilizarse como un compuesto activo con propiedades microbicidas, en el que la cantidad de materiales de desecho, por ejemplo, disolventes y diluyentes, se reduce significativamente y el procedimiento cumple con los requisitos de producción a escala industrial, en particular, proporciona el producto con alto rendimiento, alta pureza, es decir, una cantidad mínima de subproductos e impurezas, y puede llevarse a cabo con corrosividad tolerable en metales a escala industrial, en particular de acero inoxidable, recipientes o centrífugas, o filtros de presión de aleación de Cr-Ni-Mo.
La síntesis de Isotianil se ha descrito en varias solicitudes de patente, por ejemplo, se sabe que la 3,4-dicloro-N-(2-cianofenil)-5-isotiazol carboxamida (Isotianil) de la formula general (I).
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se obtiene cuando el cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo reacciona con 2-cianoanilina (vease el documento WO 99/24413). Este procedimiento presenta las desventajas de que la 2-cianoanilina requerida como material de partida solo puede obtenerse mediante síntesis complicadas (véanse los documentos DE-A 2 115 624 y DE-A 2 115 625), además de que el producto debe aislarse mediante procedimientos complicados de preparación (véase el Ejemplo 1 del documento WO 99/24413).
Además, se sabe que la 3,4-dicloro-N-(2-cianofenil)-5-isotiazol carboxamida se obtiene de la siguiente manera
a) haciendo reaccionar cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo de la fórmula (II)
Figure imgf000002_0002
con antranilamida de la fórmula (III)
Figure imgf000002_0003
en presencia de un aceptor de ácido y en presencia de un diluyente aprótico y
b) haciendo reaccionar la N-[2-(aminocarbonil)fenil]-3,4-dicloro-5-isotiazol carboxamida de la fórmula (IV) formada
Figure imgf000002_0004
con un agente deshidratante, si es apropiado, en presencia de un diluyente aprótico adicional (véase el documento WO 2004/002968).
En el documento WO 2007/031146, se describe un procedimiento para la síntesis de Isotianil (I), que proporciona buenos rendimientos y una pureza mejorada cuando se usan acetato de metilo, acetato de etilo o mezclas de los mismos como disolvente en el procedimiento, en el que Isotianil se obtiene a partir de los mismos materiales de partida que se establecen en el documento WO 99/24413.
Sin embargo, el uso de los diluyentes mencionados anteriormente también conlleva varias desventajas. Por lo tanto, los hidrocarburos clorados, como el diclorometano, el cloroformo, el tetracloruro de carbono, el dicloroetano o el tricloroetano, son disolventes que, debido a su potencial tóxico, solo pueden manejarse con un gasto técnico relativamente alto y, además, la cantidad de materiales de desecho aumenta significativamente. De acuerdo con la enseñanza del documento WO 2007/031146, existe una mayor formación de N-[2-(N-formil-aminocarbonilo)fenil]-3,4-dicloro-5-isotiazol carboxamida, de la fórmula (V)
Figure imgf000003_0001
como subproducto no deseado que contamina el producto, si la reacción se realiza en hidrocarburos aromáticos halogenados, como el tolueno o el clorobenceno. Además, la reacción en estos diluyentes requiere mayores cantidades de agentes deshidratantes.
Además, el uso de dialquilamidas tales como dimetilformamida o dibutilformamida como disolvente es desventajoso, debido al precio relativamente alto de estos disolventes.
El procedimiento, de conformidad con el documento WO 2007/031146, puede llevarse a cabo como una reacción de un recipiente sin aislamiento del intermedio (IV), en el que en este procedimiento preferido se emplea acetato de metilo, acetato de etilo, o una mezcla de los mismos, para todo el procedimiento.
Sin embargo, en este procedimiento el filtrado contiene un exceso de reactivo Vilsmeier, así como SO2 y ácido clorhídrico (HCl), que son altamente corrosivos. Por otro lado, el tratamiento acuoso no se consideró factible, ya que en esas condiciones el subproducto N-formilo se genera en cantidades significativas.
Como se muestra, mientras que en la teoría es posible el tratamiento no acuoso y el aislamiento del producto, la mezcla de reacción es altamente corrosiva, por lo tanto, se debe usar un equipo especial costoso, lo que hace que el procedimiento sea más costoso y el aumento de escala hasta cantidades industriales sea más difícil.
En consecuencia, todavía era necesario un procedimiento mejorado que permitiera la preparación de 3,4-dicloro-N-(2-cianofenil)-5-isotiazol carboxamida con buenos rendimientos con pequeñas cantidades comparables de impurezas de N-[2-(N'-formilaminocarbonil)fenil]-3,4-dicloro-5-isotiazol carboxamida de la fórmula (V), así como otras impurezas, sin utilizar diluyentes caros o diluyentes difíciles de manejar, o difíciles en el procesamiento de desechos, mientras se reduce la cantidad de desechos por kg de producto.
Además, tal como se señaló anteriormente, el control de las propiedades corrosivas del reactivo de Vilsmeier en la etapa de deshidratación es un tema importante. Esto último, en particular, es importante cuando se considera el aumento de escala de las reacciones y se utilizan equipos de acero en lugar de cristalería utilizada a escala de laboratorio. Por lo tanto, era un objetivo de la invención reducir la cantidad de reactivo de Vilsmeier en la reacción, así como la reducción general de los productos de desecho, ya que esos factores tienen efectos económicos positivos (menos costes) y ecológicos (menos impacto ambiental).
Además, siempre es necesario aumentar el rendimiento en el espacio-tiempo y el rendimiento del procedimiento.
Por lo tanto, el objetivo de la invención es proporcionar un procedimiento con una cantidad reducida de material de desecho con propiedades corrosivas reducidas y tolerables, en particular, cuando se realiza a escala industrial.
El cálculo de la cantidad de material de desecho, tal como se describió anteriormente, no solo incluye las cantidades reales de disolventes, materiales de partida y residuos, sino que también incluye fases acuosas y orgánicas, así como los productos químicos requeridos para su dilución o neutralización, o tratamiento, antes de la deposición o incineración.
Siempre que no se defina lo contrario en la presente invención, la temperatura ambiente se encuentra entre los 20 °C y los 22 °C.
Además, debe entenderse que los intervalos preferidos de diferentes parámetros pueden combinarse libremente, independientemente del nivel de preferencia. Sin embargo, al menos, la combinación de todos los niveles más preferidos de cada parámetro debe entenderse como la realización preferida del procedimiento total.
De conformidad con la presente invención, el procedimiento para la producción de Isotianil comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar, en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en tolueno, o-xileno, m-xileno y p-xileno en una primera etapa (a) cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo de la fórmula (II)
Figure imgf000004_0001
con antranilamida de la fórmula (III)
Figure imgf000004_0002
b) posteriormente, deshidratar en una segunda etapa (b), que se realiza como reacción en un recipiente, es decir, sin aislamiento del intermedio (IV) (N-[2-(aminocarbonil)fenil]-3,4-dicloro-5-isotiazol carboxamida)
Figure imgf000004_0003
y,
c) tratamiento acuoso con una base inorgánica (inactivación) (c), en el que la base se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, con ajuste opcional de pH;
d) desgasificar la mezcla de la reacción enfriada (d),
e) ajustar el pH de la mezcla de la reacción (e), y
f) filtrar y aislar el producto (f).
Se encontró que, en contraste con los supuestos anteriores (véase lo anterior), la etapa (c) se puede realizar inactivando la reacción con una base inorgánica acuosa sin una generación significativa de subproductos insolubles en esta etapa. Además, se ha encontrado ventajoso que el pH de la mezcla enfriada se ajusta, en el que, preferentemente, se ajusta entre 1,0 y 6,0, más preferentemente, entre 1,5 y 5,5, incluso más preferentemente, entre 1,8 y 2,2 y, lo más preferentemente, entre 1,9 y 2,0. De preferencia el ajuste del pH se realiza con la misma base inorgánica que se usó en la etapa de preparación (c).
Además, en este procedimiento particular, no se requiere la adición de un aceptor de ácido (base auxiliar), tal como se describe en la técnica anterior, por lo tanto, la reacción se realiza sin un aceptor de ácido.
Se encontró que, la cantidad requerida de disolvente en la presente invención es menor en comparación con el procedimiento descrito en la técnica anterior (WO 2007/031146).
Además, se encontró que, es ventajoso que después de la "inactivación" inicial de la reacción con una base inorgánica, según la etapa (d), la suspensión resultante se caliente y agite a esta temperatura durante algún tiempo, para eliminar los gases restantes, en dióxido de azufre (SO2).
A continuación, cuando los intervalos se encuentren "entre" dos puntos de datos, dichos puntos de datos deben incluirse en el intervalo respectivo.
Además, de preferencia, las etapas del procedimiento se realizan en la secuencia, tal como se indicó anteriormente, sin embargo, si corresponde, la secuencia de etapas se puede cambiar si es necesario, y si es químicamente factible. Etapa (a)
El disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en tolueno, o-xileno, m-xileno, y p-xileno. El disolvente orgánico más preferido utilizado en la presente invención, es tolueno.
Cuando se realiza el procedimiento de acuerdo con la invención, las temperaturas pueden variar dentro de un intervalo relativamente amplio.
Cuando se realiza el procedimiento de acuerdo con la invención, las temperaturas durante la formación del intermedio (IV) (primera etapa (a) del procedimiento) generalmente se encuentran en el intervalo entre 20 °C a 160 °C, preferentemente, en el intervalo entre 50 °Ca 150 °C, más preferentemente, en el intervalo entre 70 °Ca 130 °C y, lo más preferentemente, en el intervalo entre 80 °C a 120 °C. En una realización preferida particular, la primera etapa de reacción se realiza en un intervalo de 105°C a 115 °C.
En una realización más preferida, el procedimiento se realiza a 10 K o más, por encima del punto de ebullición del disolvente respectivo utilizado en el procedimiento, por ejemplo, para tolueno, hasta aproximadamente 121 °C.
En caso de que la reacción se lleve a cabo a presión reducida/al vacío, la temperatura de reacción se ajusta, preferentemente, al punto de ebullición reducido del disolvente, considerándose preferentemente la elevación del punto de ebullición. Cuando se trabaja a presión reducida, la temperatura de reacción se puede disminuir y, por lo tanto, se puede lograr un impacto positivo en el equilibrio energético. Además, al eliminar los productos de reacción volátiles a presión reducida, el equilibrio de la reacción puede cambiarse, por lo tanto, el tiempo de reacción se acorta y el rendimiento, en particular el rendimiento espacio-tiempo, aumenta.
En esta realización alternativa, la primera etapa de la reacción se realiza a presión reducida, preferentemente, de 10 mbar a 700 mbar, más preferentemente de 150 mbar a 500 mbar, aún más preferentemente, en un intervalo de 200 mbar a 400 mbar y, lo más preferentemente, de 220 mbar a 280 mbar, en particular, cuando se usa tolueno como disolvente, en el que el intervalo, como en lo que sigue, da la presión real y no la reducción de la presión en comparación con la presión normal. Si la reacción se realiza en el intervalo de 220 mbar a 280 mbar, la temperatura de reacción es de 75 °C hasta 90 °C.
Sin embargo, dependiendo de la presión absoluta y el disolvente utilizado en el procedimiento, el experto en la materia ajustará la temperatura y la presión de manera que se alcance el punto de ebullición del disolvente en las condiciones elegidas. Sin embargo, para lograr tiempos de reacción aceptables, así como condiciones de reacción seguras (por ejemplo, no demasiados productos secundarios por descomposición térmica), la temperatura de reacción generalmente se encuentra entre 40 °C y 160 °C, mientras que por razones económicas (consumo de energía, recuperación de disolvente, etc.) la presión reducida generalmente se aplica en un intervalo de 150 mbar a 500 mbar.
La ventaja de realizar la reacción a presión reducida es una reacción más rápida, a la misma temperatura en comparación con la presión normal, un mayor rendimiento en el espacio-tiempo, y un menor uso de energía. Por otro lado, cuando se realiza la etapa (a) de la reacción a presión reducida, se debe tener cuidado de recuperar el disolvente en una trampa adecuada, en la que, en particular, la recuperación del disolvente a presiones inferiores a 10 mbar es significativamente más difícil. Además, se deben hacer esfuerzos para sellar todos los recipientes, y con una presión reducida y una temperatura de ebullición reducida del disolvente, la velocidad de reacción puede disminuir y conducir a tiempos de reacción no viables.
Etapa (b)
La deshidratación posterior (etapa (b)) se realiza en presencia de un agente deshidratante, en la que la segunda etapa del procedimiento en el presente caso no significa una etapa de procedimiento separada después de la preparación, sino más bien la segunda etapa de reacción en la reacción directa.
Cuando se realiza la etapa (b) del procedimiento, de acuerdo con la invención, las temperaturas en la etapa (b) generalmente se encuentran en el intervalo entre 0 hasta 40 °C, preferentemente, en el intervalo entre 8 hasta 40 °C, más preferentemente, en el intervalo entre 10 hasta 35 °C y, lo más preferentemente, en el intervalo entre 15 hasta 35 °C. En una realización preferida particular, la segunda etapa de reacción se realiza en un intervalo de 16 hasta 30 °C.
Los agentes deshidratantes adecuados son, preferentemente, reactivos seleccionados del grupo que consiste en mezclas de dialquilformamida, en particular, dimetilformamida (DMF) y dibutilformamida (DBF), con cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, fosgeno, o cloruro de clorometilendimetilamonio. Preferentemente, se usa una mezcla de dimetilformamida o dibutilformamida y cloruro de tionilo o fosgeno como agente deshidratante, y preferentemente, se usa una mezcla de dimetilformamida con cloruro de tionilo.
Las cantidades de fosgeno o cloruro de tionilo empleadas cuando se realiza el procedimiento de acuerdo con la invención, se encuentran generalmente entre 1,0 y 2,5 moles por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo, preferentemente, entre 1,0 y 2,0 moles por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo, más preferentemente, entre 1,0 y 1,5 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo y, lo más preferentemente, entre 1,0 y 1,3 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo.
Las cantidades de dialquilformamida empleadas al realizar el procedimiento, de acuerdo con la invención, se encuentran entre 1,0 y 8,0 mol por mol de cloruro de 3,4- dicloroisotiazol-5-carbonilo, preferentemente, entre 2,0 y 6,0 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo, más preferentemente, entre 3,0 y 5,0 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo, aún más preferentemente, entre 4,0 y 5,0 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo y, lo más preferentemente, entre 4,3 y 4,7 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo.
En una realización más preferida, la etapa de deshidratación se realiza con una cantidad entre 1,0 y 1,5 mol por mol de cloruro de 3,4- didoroisotiazol-5-carbonilo de cloruro de tionilo, y una cantidad entre 4,3 y 4,7 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo de dimetilformamida.
Tal como se señaló anteriormente, cuando se realiza el procedimiento de acuerdo con la invención, tanto la reacción en la primera etapa (a), como en la segunda etapa (b), se puede realizar a presión atmosférica.
Sin embargo, en una realización alternativa, se prefiere operar a presión reducida, preferentemente, a aproximadamente 250 mbar a una temperatura entre 83 °C y 88 °C en la etapa (a), en la que se utiliza tolueno como disolvente.
Los tiempos de reacción para realizar el procedimiento de acuerdo con la invención, son generalmente entre 1 y 24 horas, y dependen esencialmente de la temperatura de reacción y la elección y cantidad del agente deshidratante utilizado en cada caso, así como la escala. Los tiempos de reacción preferidos son los que se encuentran entre 1 y 12 horas, preferentemente, entre 2 y 10 horas y, lo más preferentemente, entre 3 y 8 horas en los que "tiempo de reacción" se refiere a cada una de las etapas de la reacción (a) y (b) por separado, aunque la reacción se realiza como reacción directa.
Etapa (c)
En una realización del procedimiento de la presente invención, el tratamiento (c) incluye la adición de la mezcla de reacción a una base acuosa seleccionada de carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y, más preferentemente, son hidróxido de sodio y potasio. Lo más preferido es el uso de hidróxido de sodio que no solo tiene la ventaja económica de los bajos costes, sino que tampoco tiene un impacto negativo en las emisiones de dióxido de carbono.
La cantidad de base empleada en la etapa de preparación inicial (c) se encuentra entre 0,5 y 4,0 mol por mol de cloruro de tionilo, preferentemente, entre 1,0 y 3,0 mol por mol de cloruro de tionilo, aún más preferentemente, entre 1,5 y 2,5 mol por mol de cloruro de tionilo y, lo más preferentemente, entre 1,8 y 2,2 mol por mol de cloruro de tionilo.
El pH resultante de la mezcla inactivada puede ajustarse, preferentemente, entre 1,0 y 6,0, más preferentemente, entre 1,5 y 5,5, aún más preferentemente, entre 1,8 y 2,2 y, lo más preferentemente, a aproximadamente entre 1,9 y 2,0, En el mejor procedimiento, el pH se ajusta entre 1,9 y 2,0.
En el mejor modo, el pH se ajunta entre 1,9 y 2,0.
Preferentemente, la mezcla de la reacción se añade a la solución base, que se enfría de -5 °C a 10 °C, más preferentemente, de 0 ° C a 10 °C y, lo más preferentemente, a 0 °C.
Preferentemente, la base se añade como solución acuosa, preferentemente, una solución acuosa concentrada o saturada de la base, por ejemplo, una solución de hidróxido de sodio al 32 % en una mejor forma de realización.
La mezcla de reacción se añade a la base bajo control de la temperatura, en la que se permite que la temperatura aumente de 16 °C a 60 °C, preferentemente, de 45 °C a 60 °C y, lo más preferentemente, hasta 55 °C. Dependiendo de la temperatura, el procedimiento de adición puede acelerarse o tomar más tiempo siempre que la temperatura se mantenga en el intervalo especificado, en el que, preferentemente, la mezcla se añade durante un periodo de tiempo de 2 horas.
Después de completar la adición, la mezcla se calienta a 55 °C y se mantiene a esa temperatura para la desgasificación.
También es posible añadir la base a la mezcla de la reacción en un procedimiento alternativo "inverso", en el que se aplican los mismos requisitos de temperatura.
De manera opcional, con o después de la adición de la base, hasta 33 moles de agua por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo, preferentemente, 10 a 25 moles de agua por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo y, lo más preferentemente, 20 a 25 moles de agua por mol de 3,4-dicloroisotiazole-5-cloruro de carbonilo, se pueden añadir para permitir que las sales precipitantes se disuelvan.
Además, en otra realización, la mezcla de la reacción se añade a la base bajo control de temperatura, en la que la temperatura se mantiene en el intervalo de 0 °C a 25 °C, preferentemente, de 10 °C a 25 °C y, lo más preferentemente, de 18 °C a 23 °C. Después de completar la adición, la mezcla se calienta a 55 °C, y posteriormente, se trata tal como se ha descrito anteriormente.
Etapa (d)
En una etapa adicional (d) (desgasificación), los productos de reacción volátiles se eliminan de la mezcla de reacción mediante la desgasificación, en la que, preferentemente, se eliminan componentes volátiles ácidos, tal como el dióxido de azufre y el ácido clorhídrico.
La ventaja de realizar una desgasificación en los compuestos volátiles ácidos como el dióxido de azufre, es que tiene un coste menor para el posterior tratamiento de aguas residuales, ya que se deben usar cantidades significativamente menores de base para ajustar el pH para la filtración, lo que resulta en menos aguas residuales.
La desgasificación (d), preferentemente, se realiza durante un periodo de 0,5 h a 5,0 h, más preferentemente, durante un periodo de 1,0 h a 4,0 h y, lo más preferentemente, durante un periodo de 2,0 h a 4,0 h.
Además, la etapa (d) se realiza a una temperatura en el intervalo de 50 °C a 60 °C, preferentemente, 55 °C.
Además, es preferible realizar la etapa (d) a presión reducida, a las temperaturas indicadas anteriormente, en la que se aplican los mismos intervalos que en las etapas (a) y (b).
Etapa (e)
Después de la primera neutralización de la mezcla de la reacción (c) y la desgasificación (d), la temperatura se ajusta a 18 °C hasta 25 °C, preferentemente, a 20 °C hasta 22 °C, o a temperatura ambiente y, después, el pH se ajusta a un pH en el intervalo entre 5 y 7, preferentemente, 5 y 6 y, lo más preferentemente, a aproximadamente 5, para minimizar aún más la corrosividad de la mezcla. El pH se puede medir, por ejemplo, mediante un electrodo en un circuito cerrado de bomba.
La base utilizada para el ajuste del pH es, preferentemente, la misma base utilizada en la primera neutralización anterior, por lo tanto, el hidróxido de sodio (en solución) es el más preferido.
El producto precipitado se filtra, preferentemente, por succión al vacío.
Preferentemente además, el precipitado se lava al menos una vez con agua y al menos una vez con un disolvente orgánico.
El disolvente orgánico puede ser un disolvente utilizado en la reacción, o seleccionado del grupo de metanol, etanol y propanol. Lo más preferentemente, el disolvente utilizado para el lavado es el metanol.
Con los procedimientos de la presente invención, la cantidad de residuos por kg de producto puede reducirse de aproximadamente 18 kg de residuos por kg de producto generado en el procedimiento técnico actual, utilizando el procedimiento de acetato de metilato con tratamiento acuoso, tal como se describe en el documento WO 2007/031146, a 10 kg de residuos por kg de producto, o menos, según la presente invención. En particular, la cantidad de desechos acuosos se reduce a la mitad, de aproximadamente 12 kg por kg de producto a 6 kg, mientras que la cantidad de desechos orgánicos incluso se reduce casi por un factor de 3 (2,84) a aproximadamente 7,1 kg por kg de producto, a 2,5 kg.
En lo anterior, la cantidad de desechos se calcula con base al ácido DCIT como material de partida, con un rendimiento promedio estimado de la reacción general del 85 %.
Debido al procedimiento, de acuerdo con la presente invención, los costes de reducción de residuos para disolventes como materiales de partida, así como para la eliminación y tratamiento de residuos, se reducen significativamente. Además, en particular con la eliminación de SO2 y un ajuste del pH a aproximadamente 5 antes de la filtración, la corrosividad se reduce significativamente y se pueden usar materiales menos costosos para recipientes y filtros, mientras que la vida útil se extiende.
El procedimiento, de acuerdo con la invención, se distingue por una serie de ventajas. Permite la preparación de 3,4-dicloro-N-(2-cianofenil)-5-isotiazol carboxamida con muy buen rendimiento y alta pureza con costes reducidos debido a disolventes más baratos, menos material (base auxiliar), preparación más fácil y menos material de desecho por kg de producto, en el que este último también tiene un fuerte impacto ecológico.
Sin ningún problema, el procedimiento de acuerdo con la invención, puede llevarse a cabo a escala industrial, entre otras razones, debido a la corrosividad reducida.
En una realización preferida de la presente invención, el procedimiento para la producción de Isotianil comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar, en un disolvente orgánico en una primera etapa (a), cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo de la formula (II)
con antranilamida de la fórmula (III)
Figure imgf000008_0001
b) posteriormente, deshidratar en una segunda etapa (b), que se realiza como reacción en un recipiente, es decir, sin aislamiento, el intermedio (IV) (N-[2-(aminocarbonil)fenil]-3,4-dicloro-5-isotiazol carboxamida).
Figure imgf000008_0002
y, c) tratamiento acuoso con una base inorgánica (inactivación) (c), con un ajuste opcional del pH,
d) desgasificar la mezcla de la reacción enfriada (d),
e) ajustar el pH de la mezcla de la reacción (e), y
f) filtrar y aislar el producto (f),
en el que el disolvente aromático orgánico se selecciona del grupo que consiste en tolueno, o-xileno, m-xileno y pxileno, preferentemente, tolueno y,
la etapa (a) se realiza en un intervalo de 105-115 °C, y
la etapa (b) de la reacción en un recipiente se realiza en presencia de un agente deshidratante en un intervalo de 16 °C a 30 °C, en el que el agente deshidratante es una mezcla de dimetilformamida y cloruro de tionilo,
en el que la cantidad de cloruro de tionilo se encuentra entre 1,0 y 1,5 mol por mol de cloruro de 3,4- dicloroisotiazol-5-carbonilo, y preferentemente, 1,0 y 1,3 mol por mol de cloruro de 3,4- dicloroisotiazol-5-carbonilo, y
en el que la cantidad de dimetilformamida se encuentra entre 4,0 y 5,0 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo, preferentemente, 4,3 y 4,7 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo, y
en la etapa (c) el tratamiento (c) incluye la adición de una solución de hidróxido de sodio al 32 %, en la que la cantidad de la base se encuentra entre 1,8 y 2,2 mol por mol de cloruro de tionilo, en la que el pH después de la inactivación se encuentra entre 1,8 y 2,2, preferentemente, 2,0, o, de forma alternativa, el pH se ajusta a dicho pH y,
en el que la mezcla de la reacción se añade a la base durante un periodo de tiempo de 2 horas bajo control de temperatura, en el que se permite que la temperatura aumente de 50 °C a 60 °C, preferentemente, 55 °C y, en el que en la etapa (d) los productos de la reacción volátiles se eliminan de la mezcla de la reacción mediante desgasificación durante un periodo de 2 a 4 horas a 55 °C y,
en el que en la etapa (e), la temperatura se ajusta de 20 °C a 22 °C, y luego el pH es ajustado a un pH en el intervalo entre 5 y 6 con una solución de hidróxido de sodio al 32 %, y en el que el producto precipitado se filtra, preferentemente, por filtro a presión (o succión al vacío), y se lava con agua y metanol.
En una realización alternativa a la reacción anterior, la mezcla de la reacción se añade a la base durante un periodo de tiempo de 2 horas bajo control de temperatura, en el que la temperatura se mantiene entre 0 °C y 25 °C, mientras que la desgasificación posterior tiene lugar a 55°C, tal como se describió anteriormente.
En otra realización preferida de la presente invención, el procedimiento para la producción de Isotianil a presión reducida en las etapas a) y d) comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar, en un disolvente orgánico, en una primera etapa (a) de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo de la fórmula (II)
Figure imgf000008_0003
con antranilamida de la fórmula (III)
Figure imgf000009_0001
b) posteriormente, deshidratar en una segunda etapa (b), que se realiza como reacción en un recipiente, es decir, sin aislamiento del intermedio (IV), (N-[2-(aminocarbonil)fenil]-3,4-didoro-5-isotiazol carboxamida).
Figure imgf000009_0002
y,
c) tratamiento acuoso con una base inorgánica (inactivación) (c), con ajuste opcional del pH,
d) desgasificar la mezcla de la reacción enfriada (d),
e) ajustar el pH de la mezcla de la reacción (e) y
f) filtrar y aislar el producto (f),
en el que el disolvente aromático orgánico se selecciona del grupo que consiste en benceno, tolueno, o-xileno, mxileno y p-xileno, preferentemente, tolueno y,
en el que la reacción se realiza a presión reducida en el intervalo de 220 mbar a 280 mbar y
en el que la temperatura de la reacción se encuentra, preferentemente, entre 83 °C a 88 °C y,
en el que la etapa (b) de la reacción de un recipiente se realiza en presencia de un agente deshidratante en un intervalo de 16 °C a 30 °C,
en el que el agente deshidratante es una mezcla de dimetilformamida y cloruro de tionilo,
en el que la cantidad de cloruro de tionilo se encuentra entre 1,0 y 1,5 mol por mol de cloruro de 3,4- dicloroisotiazol-5-carbonilo, y preferentemente, entre 1,0 y 1,3 mol por mol de cloruro de 3,4- dicloroisotiazol-5-carbonilo y, en el que la cantidad de dimetilformamida se encuentra entre 4,0 y 5,0 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo, preferentemente, entre 4,3 y 4,7 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo y,
en la etapa (c) el tratamiento (c) incluye la adición de una solución de hidróxido de sodio al 32 %, en la que la cantidad de la base se encuentra entre 1,8 y 2,2 mol por mol de cloruro de tionilo, en la que el pH después de la inactivación se encuentra entre 1,8 y 2,2, preferentemente, 2,0, o, de forma alternativa, el pH se ajusta a dicho pH, y en el que la mezcla de la reacción se añade a la base durante un periodo de tiempo de 2 horas bajo control de temperatura, en el que se permite que la temperatura aumente hasta 50 °C a 60 °C, preferentemente, 55 °C, y en el que en la etapa (d) los productos de la reacción volátiles se eliminan de la mezcla de la reacción mediante la desgasificación durante un periodo de 2-4 horas a 55 °C, y
en el que en la etapa (e), la temperatura se ajusta de 20 °C a 22 °C, y luego el pH se ajusta a un pH en el intervalo entre 5 y 6 con una solución de hidróxido de sodio al 32 %, y el producto precipitado se filtra, preferentemente, mediante la filtración a presión (o succión al vacío), y se lava con agua y metanol.
En una realización alternativa a la reacción anterior, la mezcla de la reacción se añade a la base durante un periodo de tiempo de 2 horas bajo control de temperatura, en el que la temperatura se mantiene entre 0 °C y 25 °C, mientras que la desgasificación posterior tiene lugar a 55°C, tal como se describió anteriormente. Los ejemplos descritos a continuación ilustran la presente invención con más detalle, sin embargo, no la limitan. Aquí, los rendimientos indicados deben entenderse como el rendimiento total sobre las etapas combinadas del procedimiento.
Ejemplos de trabajo y ejemplos comparativos
Ejemplo 1
El recipiente de reacción se carga con 505,8 g (5,46 mol) de tolueno, a temperatura ambiente.
Se añaden 190,0 g (1,37 mol) de antranilamida.
Posteriormente, 294,2 g (1,30 mol) de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo en tolueno se añaden gota a gota durante un periodo de 3 horas a 90 °C-114 °C. La mezcla se agita a 114 °C por otras 4 horas a presión normal. La mezcla se enfría a 90 °C y después, mientras se enfría, se añaden 429,9 g (5,87 mol) DMF, gota a gota durante un periodo de 30 min.
La mezcla se enfría a 18 °C y se añaden 210,6 g (1,76 mol) de cloruro de tionilo, gota a gota a 18 °C-23 °C durante un periodo de 2 horas. La mezcla se agita a 18 °C-23 °C durante otras 3 horas.
Tratamiento
Se cargan 564 g (31,30 mol) de agua y 477,4 g (3,82 mol) de una solución de hidróxido de sodio (32 %) en un recipiente de reacción a temperatura ambiente, y luego se enfrían hasta 0 °C. La mezcla de la reacción se añade durante 2 horas a la solución de hidróxido de sodio con control de temperatura, a una temperatura entre 0 °C y 25 °C. El pH después de completar la adición, se encuentra en 1,9.
La suspensión resultante se calienta a 55 °C durante un periodo de 2 horas y se agita durante otras 4,0 horas a esta temperatura para eliminar los gases restantes a presión reducida (a aproximadamente 200-250 mbar) a reflujo.
Después de la desgasificación, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, y el pH se ajusta a 5,0 con solución de hidróxido de sodio (32 %).
Posteriormente, el sólido se aísla después de enfriarlo a temperatura ambiente por medio de la filtración, y se lava una vez con agua (564 g/31,3 mol) (lavado en suspensión), y una vez con metanol (637 g/19,83 mol) (lavado por desplazamiento), y posteriormente se seca al vacío (5 mbar), a 50 °C.
El producto aislado tiene una pureza del 99,3 % y se obtiene con un rendimiento de teoría del 91,0 % basado en cloruro de DCIT.
La cantidad total de residuos líquidos es de aproximadamente 10 kg/kg de Isotianil.
Ejemplo 2
El recipiente de reacción se carga con 505,8 g (5,46 mol) de tolueno a temperatura ambiente.
Se añaden 190,0 g (1,37 mol) de antranilamida.
Posteriormente, se añaden 294,2 g (1,30 mol) de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo en tolueno, gota a gota, durante un periodo de 3 horas a 90 °C-114 °C, a presión normal. La mezcla se agita a 114 °C durante 4 horas más. La mezcla se enfría a 90 °C, y después, mientras se enfría, se añaden 429,9 g (5,87 mol) DMF, gota a gota, durante un periodo de 30 min.
La mezcla se enfría a 18 °C, y entonces se añaden 210,6 g (1,76 mol) de cloruro de tionilo, gota a gota, a 18 °C-23 °C durante un periodo de 2 horas. A mezcla se agita a 18 °C-23 °C durante otras 3 horas.
Tratamiento
Se cargan 564 g (31,30 mol) de agua, y 477,4 g (3,82 mol) de solución de hidróxido de sodio (32 %) en el recipiente de reacción, a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se añade durante 2 horas a la solución de hidróxido de sodio con control de temperatura, a una temperatura máxima de 55 °C.
El pH después de completar la adición es de 1,9.
La suspensión resultante se calienta a 55 °C durante un periodo de 2 horas y se agita durante otras 4,0 horas a esta temperatura, para eliminar los gases restantes a presión reducida (a aproximadamente 200-250 mbar), a reflujo.
Después de realizar la desgasificación, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y el pH se ajusta a 5,0 con solución de hidróxido de sodio (32 %).
Posteriormente, el sólido se aísla después de enfriar a temperatura ambiente por medio de la filtración y se lava una vez con agua (564 g/ 31,3 mol) (lavado en suspensión) y una vez con metanol (637 g/ 19,83 mol) (lavado por desplazamiento), y posteriormente se seca al vacío (5 mbar), a 50 °C.
El producto aislado tiene una pureza del 99,5 % y se obtiene con un rendimiento teórico del 90,0 % basado en cloruro de DCIT.
La cantidad total de residuos líquidos es de aproximadamente 10 kg/kg de Isotianil.
Ejemplo Comparativo 1
Se cargan inicialmente 7,49 g (55 mmol) de antranilamida, 5,57 g (55 mmol) de trietilamina, y 7,31 g (100 mmol) de DMF con 80 ml de metil acetato. A 10-20 °C, se añade una solución de 10,83 g (50 mmol) de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo en 20 ml de metil acetato, gota a gota. La mezcla se agita a 10-20 °C durante 1 hora, y se añaden 11,9 g (100 mmol) de cloruro de tionilo, gota a gota, a la misma temperatura, durante un periodo de 15 minutos. Después de 4 horas a 20 °C, se añaden 100 ml de agua con enfriamiento, a la mezcla de reacción. La mezcla se agita durante 15 minutos y el sólido se filtra con succión y, en el filtro Nutsche, se lava con 50 ml de agua y dos veces en cada caso con 20 ml de isopropanol. Después del secado, se obtienen 13,35 g de un sólido beige, de la siguiente composición:
98.1 % de 3,4-dicloro-N-(2-cianofenil)-5-isotiazol carboxamida (87,9 % del teórico)
0,4 % de N-[2-(aminocarbonil)fenil]-3,4-dicloro-5-isotiazol carboxamida
<0,05 % de N-[2-(N'-formilaminocarbonil)fenil]-3,4-dicloro-5-isotiazol carboxamida.
Después de la filtración, la fase acuosa se neutraliza y se diluye con H2O para su eliminación.
El desecho líquido total es de aproximadamente 26 kg/kg de Isotianil.
Ejemplo Comparativo 2
Se cargan inicialmente 0,749 g [5,5 mmol] de antranilamida, 0,557 g (5,5 mmol) de trietilamina, y 1,1 g (15 mmol) de DMF con 8 ml de acetato de etilo. A 0 °C, se añade una solución de 1,08 g (5 mmol) de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo en 2 ml de acetato de etilo, gota a gota. La mezcla se agita a 0 °C durante 1 hora, y se añaden 2,38 g (20 mmol) de cloruro de tionilo, a la misma temperatura, durante un periodo de 15 minutos. Después de 2 horas a 0 °C, y 2 horas a 20 °C, se añaden 10 ml de agua, con enfriamiento a 0 ° C a la mezcla de la reacción. La mezcla se agita durante 15 minutos, y el sólido se filtra con succión y, en un filtro Nutsche, y se lava con 20 ml de agua. El secado da 1,34 g de un sólido beige de la siguiente composición:
97.2 % de 3,4-dicloro-N-(2-cianofenil)-5-isotiazol carboxamida (87,2 % del teórico)
0,2 % de N-[2-(aminocarbonil)fenil]-3,4-dicloro-5-isotiazol carboxamida
0,4 % de N-[2-(N'-formilaminocarbonil)fenil]-3,4-dicloro-5-isotiazol carboxamida
Después de la filtración, la fase acuosa se neutraliza y se diluye con H2O para su eliminación.
El desecho líquido total es de aproximadamente 33 kg/kg de Isotianil.
Ejemplo 3
El recipiente de reacción se carga con 266,4 g (2,89 mol) de tolueno, a temperatura ambiente.
Se añaden 143,3 g (1,03 mol) de antranilamida.
Posteriormente, se añaden, gota a gota, 244,4 g (1,01 mol/pureza del 89,7%) de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo en 14,6 g de tolueno, durante un periodo de 2 horas a 90 °C-112 °C. La mezcla se agita a 112 °C durante otra hora, bajo reflujo. La mezcla se enfría a 90 °C y después, mientras se enfría, se añaden, gota a gota, 296,0 g (4,04 mol) DMF, durante un periodo de 30 min.
La mezcla se enfría a 18 °C y entonces se añaden 150,0 g (1,26 mol) de cloruro de tionilo a 18 °C-23 °C, durante un periodo de 2 horas. La mezcla se agita a 18 °C-23 °C durante otras 3 horas.
Tratamiento
Se cargan 432,7 g (3,46 mol) de una solución de hidróxido de sodio (32 %) en un recipiente de reacción, a temperatura ambiente, y se enfría después a 0 °C. La mezcla de la reacción se añade durante 2 horas a la solución de hidróxido de sodio con control de temperatura, a una temperatura entre 0 °C y 25 °C.
Se añaden 437,7 g [24,3 mol] de agua, a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 30 minutos.
El pH después de completar la adición es de aproximadamente 4,5, La suspensión resultante se calienta a 55 °C y se agita durante otras 1,5 horas a esta temperatura, para eliminar los gases restantes.
Después de la desgasificación, el pH se ajusta a 5,0 con solución de hidróxido de sodio (32%). Posteriormente, la mezcla se enfría a 20°C y el sólido se aísla luego por filtración y se lava una vez con agua (437 g) (lavado en suspensión) y una vez con metanol (227 g) (lavado por desplazamiento), y posteriormente se seca al vacío (5 mbar) a 50 °C.
El producto aislado tiene una pureza del 99,9 %, y se obtiene con un rendimiento teórico del 90,1 %, basado en cloruro de DCIT. Después de la filtración, la fase acuosa se neutraliza y se diluye con H2O para su eliminación.
El desecho líquido total es de aproximadamente 12,9 kg/kg de Isotianil.
Ejemplo 4
El recipiente de reacción se carga con 351,6 g (3,80 mol) de tolueno, a temperatura ambiente.
Se añaden 186,0 g (1,34 mol) de antranilamida.
Posteriormente, 346,8 g (1,30 mol/pureza del 81,2%) de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo en 20,8 g de tolueno, se añaden gota a gota, durante un periodo de 2 horas a 85 °C a 470 mbar hasta 480 mbar. La mezcla se agita a 85 °C a 470 mbar a 480 mbar durante otras 2 horas, a reflujo. La mezcla se enfría a 16 °C y luego, mientras se enfría, se añaden gota a gota 428,5 g (5-85 mol) de DMF durante un periodo de 30 min.
La mezcla se enfría a 16 °C, y luego se añaden gota a gota 202,1 g (1,70 mol) de cloruro de tionilo a 18 °C-23 °C durante un periodo de 2 horas. La mezcla se agita a 18 °C-23 °C, durante otras 2 horas.
Tratamiento
Se cargan 58,8 g (4,72 mol) de solución de hidróxido de sodio (32 %) en un recipiente de reacción a temperatura ambiente y luego se enfrían a 0 °C. La mezcla de reacción se añade durante 2 horas a la solución de hidróxido de sodio con control de temperatura a una temperatura entre 0 °C y 25 °C, y luego se agita durante otros 30 minutos a esta temperatura. El pH se ajusta a 5,0 con solución de hidróxido de sodio (32 %).
La suspensión resultante se calienta a 55 °C y se agita durante otras 1,5 horas a esta temperatura, para eliminar los gases restantes.
Después de la desgasificación, la mezcla se enfría a 20 °C y el pH se ajusta nuevamente a 5,0 con solución de hidróxido de sodio (32 %). Se añaden 562,1 g (31,2 mol) de agua y la mezcla se agita durante 30 minutos.
El sólido se aísla luego por filtración y se lava una vez con agua (562 g) (lavado en suspensión) y una vez con metanol (634 g) (lavado por desplazamiento) y posteriormente se seca al vacío (5 mbar) a 50 °C.
El producto aislado tiene una pureza del 99,9 %, y se obtiene con un rendimiento teórico del 91,7 % basado en cloruro de DCIT.
Después de la filtración, la fase acuosa se neutraliza y se diluye con agua para su eliminación.
El desecho líquido total es de aproximadamente 13,2 kg/kg de Isotianil.
Ejemplo 5
El recipiente de reacción se carga con 401,6 g (4,35 mol) de tolueno a temperatura ambiente.
Se añaden 190,0 g (1,37 mol) de antranilamida.
Posteriormente, se añaden gota a gota 304,4 g (1,24 mol/pureza 88,4 %) de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo en 18,2 g de tolueno durante un periodo de 3 horas a 85 °C. La mezcla se agita a 85 °C durante otras 16 horas. La mezcla se enfría a 16 °C y luego, mientras se enfría, se añaden gota a gota 409,7 g (5,59 mol) de DMF durante un periodo de 30 min.
La mezcla se enfría a 16 °C y luego se añaden gota a gota 202,1 g (1,70 mol) de cloruro de tionilo a 18 °C-23 °C durante un periodo de 2 horas. La mezcla se agita a 18 °C-23 °C durante otras 2 horas.
Tratamiento
Se cargan 536,8 g (4,29 mol) de solución de hidróxido de sodio (32 %) y 537,4 g (29,8 mol) de agua en un recipiente de reacción a temperatura ambiente y luego se enfría a 0°C. La mezcla de reacción se añade durante 4 horas a la solución de hidróxido de sodio con control de temperatura a una temperatura entre 0°C y 25 °C, y luego se agita durante otros 30 minutos a esta temperatura.
El pH después de completar la adición es de aproximadamente pH 2,5, La suspensión resultante se calienta a 55 °C durante un periodo de 2 horas y se agita durante otras 1,5 horas a esta temperatura para eliminar los gases restantes. Después de la desgasificación, la mezcla se enfría a 20 °C y el pH se ajusta a 5,0 con solución de hidróxido de sodio (32 %) (0,83 mol, 104 g).
Posteriormente, el sólido se aísla a temperatura ambiente por filtración y se lava una vez con agua (537 g) (lavado en suspensión) y una vez con metanol (606 g) (lavado por desplazamiento) y posteriormente se seca al vacío (5 mbar) a 50 °C.
El producto aislado tiene una pureza del 99,9 % y se obtiene con un rendimiento teórico del 90,9 % basado en cloruro de DCIT.
Después de la filtración, la fase acuosa se neutraliza y se diluye con agua para su eliminación.
El desecho líquido total es de aproximadamente 12,6 kg/kg de Isotianil.
Ejemplo 6
El recipiente de reacción se carga con 403,5 g (3,58 mol) de clorobenceno a temperatura ambiente.
Se añaden 161,0 g (1,16 mol) de antranilamida.
Posteriormente, se añaden gota a gota 300,0 g (1,13 mol/pureza 81,2 %) de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo en 42 g de tolueno durante un periodo de 2 horas a 85 °C. La mezcla se agita a 85 °C durante otras 2 horas. La mezcla se enfría a 16 °C y luego, mientras se enfría, se añaden gota a gota 370,9 g (5,06 mol) de DMF durante un periodo de 30 min.
La mezcla se enfría a 16 °C y luego se añaden 168,1 g (1,41 mol) de cloruro de tionilo gota a gota a 18 °C-23 °C durante un periodo de 2 horas. La mezcla se agita a 18 °C-23 °C durante otras 2 horas.
Tratamiento
Se cargan 492,28 g (3,94 mol) de solución de hidróxido de sodio (32 %), y 537,4 g (29,8 mol) de agua, en un recipiente de reacción a temperatura ambiente y luego se enfrían a 0 °C, la mezcla de reacción se añade durante 2 horas a la solución de hidróxido de sodio con control de temperatura, entre 0 °C y 25 °C, y luego se agita durante otros 30 min a esta temperatura.
El pH después de completar la adición, es de aproximadamente pH 2,9, El pH se ajusta a 5,0 con solución de hidróxido de sodio (32 %) (0,87 mol, 109 g).
La mezcla resultante se calienta a 55 °C durante un periodo de 2 horas y se agita durante otras 1,5 horas a esta temperatura para eliminar los gases restantes.
Después de la desgasificación, la mezcla se enfría a 20°, se añaden 486,5 g (27 mol) de agua y la mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Posteriormente, el sólido se aísla a temperatura ambiente por filtración y se lava una vez con agua (487 g) (lavado en suspensión) y una vez con metanol (549 g) (lavado por desplazamiento) y posteriormente se seca al vacío (5 mbar) a 50 °C.
El producto aislado tiene una pureza del 98,9 % y se obtuvo con un rendimiento teórico del 851 % basado en cloruro de DCIT.
Después de la filtración, la fase acuosa se neutraliza y se diluye con agua para su eliminación.
El desecho líquido total es de aproximadamente 16,4 kg/kg de Isotianil.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para la preparación de 3,4-dicloro-N-(2-cianofenil)-5-isotiazol carboxamida de la fórmula (I)
Figure imgf000014_0001
por medio de:
a) hacer reaccionar, en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en tolueno, o-xileno, m-xileno y p-xileno, en una primera etapa, cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo de la fórmula (II)
Figure imgf000014_0002
con antranilamida de la fórmula (III)
Figure imgf000014_0003
y
b) posteriormente, deshidratar en una segunda etapa (b), que se realiza como reacción en un recipiente, es decir, sin aislamiento del intermedio (IV) (N-[2-(aminocarbonil)fenil]-3,4-dicloro-5-isotiazol carboxamida)
Figure imgf000014_0004
con un agente deshidratante, caracterizado porque el tratamiento comprende las siguientes etapas:
c) tratamiento acuoso con una base inorgánica (inactivación) (c), en el que la base se selecciona del grupo que consiste en carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio,
d) desgasificar la mezcla de la reacción enfriada (d),
e) ajustar el pH de la mezcla de la reacción (e), y
f) filtrar y aislar el producto (f).
2. Procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las etapas (a) y (b) se realizan en tolueno.
3. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la etapa (a) del procedimiento se realiza a una temperatura en el intervalo entre 20 °C hasta 160 °C, preferentemente, en el intervalo entre 50 °C hasta 150 °C, más preferentemente, en el intervalo entre 70 °C hasta 130 °C y, aún más preferentemente, en el intervalo entre 80 °C hasta 120 °C y, lo más preferentemente, en un intervalo de 105 °C hasta 115 °C.
4. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la etapa (a) del procedimiento se realiza en o hasta 10 K por encima del punto de ebullición del disolvente respectivo utilizado en el procedimiento.
5. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el reactivo utilizado como agente deshidratante durante la práctica de la segunda etapa del procedimiento se selecciona del grupo que consiste en mezclas de dialquilformamida con cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, fosgeno, o cloruro de clorometilendimetilamonio.
6. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque las cantidades de fosgeno o cloruro de tionilo empleadas en la etapa b) del procedimiento se encuentran entre 1 y 2,5 mol por mol de cloruro de 3,4-didoroisotiazol-5-carbonilo, preferentemente, entre 1 y 1,3 mol por mol de cloruro de 3,4-didoroisotiazol-5-carbonilo.
7. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque las cantidades de dialquilformamida empleadas en la etapa b) del procedimiento se encuentran entre 1,0 y 8,0 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo, preferentemente, entre 2,0 y 6,0 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo, más preferentemente, entre 3,0 y 5,0 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo, aún más preferentemente, entre 4,0 y 5,0 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo y, lo más preferentemente, entre 4,3 y 4,7 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo.
8. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la base utilizada en el tratamiento básico es hidróxido de sodio.
9. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque en la etapa (c) el pH se ajusta a un pH entre 1,0 y 6,0, más preferentemente, entre 1,5 y 5,5, aún más preferentemente, entre 1,8 y 2,2 y, lo más preferentemente, entre 1,9 y 2,0.
10. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la mezcla después de la adición de la base (etapa c) se calienta hasta 50 °C-60 °C, preferentemente, 55 °C, y se agita a esa temperatura durante un periodo de 2,0 a 4,0 h, preferentemente, durante un periodo de 1,0 h a 2,5 h y, lo más preferentemente, durante un periodo de 1,5 h para la desgasificación.
11. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el pH después de la desgasificación, se ajusta entre 5 y 7, preferentemente, 5 y 6 y, lo más preferentemente a aproximadamente 5.
12. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la etapa a) del procedimiento se realiza a presión reducida y la temperatura es igual o superior a 10 K por encima del punto de ebullición bajo dicha presión del respectivo disolvente utilizado en el procedimiento.
13. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la etapa a) del procedimiento se realiza a presión reducida, en el que la presión se encuentra en un intervalo de 10mbar a 700 mbar, más preferentemente, de 150 mbar a 500 mbar, aún más preferentemente, en un intervalo de 200 mbar a 400 mbar y, lo más preferentemente, de 220 mbar a 280 mbar.
14. Procedimiento para la preparación de 3,4-dicloro-N-(2-cianofenil)-5-isotiazol carboxamida de la fórmula (I)
Figure imgf000015_0001
por medio de:
a) hacer reaccionar, en un disolvente orgánico, en una primera etapa (a), cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo de la formula (II)
Figure imgf000015_0002
con antranilamida de la fórmula (III)
Figure imgf000015_0003
b) posteriormente, deshidratar en una segunda etapa (b), que se realiza como reacción en un recipiente, es decir, sin aislamiento, el intermedio (IV) (N-[2-(aminocarbonil)fenil]-3,4-dicloro-5-isotiazol carboxamida)
Figure imgf000016_0001
y,
c) tratamiento acuoso con una base inorgánica (inactivación) (c), con un ajuste opcional del pH,
d) desgasificar la mezcla de la reacción enfriada (d),
e) ajustar el pH de la mezcla de la reacción (e), y
f) filtrar y aislar el producto (f),
en el que el disolvente aromático orgánico se selecciona del grupo que consiste en tolueno, o-xileno, m-xileno y pxileno y,
la etapa (a) se realiza en un intervalo de 105-115 °C, y
la etapa (b) de la reacción en un recipiente se realiza en presencia de un agente deshidratante en un intervalo de 16 °C a 30 °C,
en el que el agente deshidratante es una mezcla de dimetilformamida y cloruro de tionilo,
en el que la cantidad de cloruro de tionilo se encuentra entre 1,0 y 1,5 mol por mol de cloruro de 3,4- dicloroisotiazol-5-carbonilo, y
en el que la cantidad de dimetilformamida se encuentra entre 4,0 y 5,0 mol por mol de cloruro de 3,4-dicloroisotiazol-5-carbonilo, y
en la etapa (c) el tratamiento (c) incluye la adición de una solución de hidróxido de sodio al 32 %, en la que la cantidad de la base se encuentra entre 1,8 y 2,2 mol por mol de cloruro de tionilo, en la que el pH después de la inactivación se encuentra entre 1,8 y 2,2,
en el que la mezcla de la reacción se añade a la base durante un periodo de tiempo de 2 horas bajo control de temperatura, en el que se permite que la temperatura aumente de 50 °C a 60 °C, y en el que en la etapa (d) los productos de la reacción volátiles se eliminan de la mezcla de la reacción mediante desgasificación durante un periodo de 2 a 4 horas a 55 °C y,
en el que en la etapa (e), la temperatura se ajusta de 20 °C a 22 °C, y luego el pH es ajustado a un pH en el intervalo entre 5 y 6 con una solución de hidróxido de sodio al 32 %, y en el que el producto precipitado se filtra, preferentemente, por filtro a presión (o succión al vacío), y se lava con agua y metanol.
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