CN110719908A - 用于制备3,4-二氯-n-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备和分离3,4‑二氯‑N‑(2‑氰基苯基)‑5‑异噻唑甲酰胺 (异噻菌胺)的新方法，该异噻菌胺可用作具有杀微生物性质的活性化合物，其中废料如溶剂和稀释剂的量显著减少，并且该方法满足工业规模生产的要求，特别是其以高产率、高纯度提供产物，即副产物和杂质的量最少，并且可以在工业规模的金属(特别是不锈钢)容器或Cr‑Ni‑Mo合金压滤机或离心机中以可容忍的腐蚀性进行。
Description
本发明涉及一种制备和分离3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺(异噻菌胺)的新方法，所述异噻菌胺可用作具有杀微生物性质的活性化合物，其中废料如溶剂和稀释剂的量显著减少，并且该方法满足工业规模生产的要求，特别是其以高产率、高纯度提供产物，即副产物和杂质的量最少，并且可以在工业规模的金属(特别是不锈钢)容器或Cr-Ni-Mo合金压滤机或离心机中以可容忍的腐蚀性进行。
异噻菌胺的合成已经描述于若干专利申请中，例如，已知当使3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯与2-氰基苯胺反应时，获得了通式(I)的3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺(异噻菌胺)
(参见WO 99/24413)。该方法具有以下缺点：作为原料所需的2-氰基苯胺只能通过复杂的合成获得(参见DE-A 2 115 624和DE-A 2 115 625)，以及产物必须通过复杂的后处理方法分离(参见WO 99/24413的实施例1)。
进一步地，已知通过以下方法获得了3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺
a) 使式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯
与式(III)的邻氨基苯甲酰胺
在酸受体的存在下和在非质子稀释剂的存在下反应
b) 然后使形成的式(IV)的N-[2-(氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺
与脱水剂反应，如果合适的话，在另外的非质子稀释剂的存在下进行反应(参见WO2004/002968)。
在WO 2007/031146中描述了合成异噻菌胺(I)的方法，当乙酸甲酯、乙酸乙酯或其混合物用作该方法的溶剂时，该方法提供了良好的产率和改进的纯度，其中异噻菌胺由与WO99/24413中所述相同的原料获得。
然而，使用上述稀释剂也带来各种缺点。因此，氯化烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷是溶剂，由于其毒性潜能而仅能以相对高的技术支出操作，并且此外，废料的量显著增加。根据WO 2007/031146的教导，如果反应在卤化芳族烃如甲苯或氯苯中进行，则作为会污染产物的不需要副产物的式(V)的N-[2-(N’-甲酰基氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺
的形成增加。此外，在这些稀释剂中的反应需要增加量的脱水剂。
进一步地，使用二烷基酰胺如二甲基甲酰胺或二丁基甲酰胺作为溶剂是不利的，因为这些溶剂价格相对高。
根据WO 2007/031146的方法可以作为一锅反应进行而不分离中间体(IV)，其中在该有利的程序中，乙酸甲酯、乙酸乙酯或其混合物用于整个方法。
然而，在该方法中，滤液含有过量的Vilsmeier-试剂以及SO2和盐酸(HCl)，它们是高度腐蚀性的。另一方面，认为水性后处理是不可行的，因为在这些条件下，产生显著量的N-甲酰基副产物。
如所显示的，尽管理论上可以进行产物的非水性后处理和分离，但反应混合物是高度腐蚀性的，因此在该路线中必须使用昂贵的专用设备，这使得该方法更昂贵并且更难以扩大到工业量。
因此，仍然需要一种改进的方法，该方法允许以良好的产率制备3,4-二氯N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺，具有相当低量的式(V)的杂质N-[2-(N’-甲酰基氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺以及其它杂质，而不使用昂贵的稀释剂或难以操作或难以后处理或废物加工的稀释剂，同时减少每kg产物的废物量。
此外，如上所指出的，在脱水步骤中控制Vilsmeier试剂的腐蚀性能是重要的课题。当考虑到反应的放大并且使用钢装置代替实验室规模中使用的玻璃器皿时，后者是特别重要的。因此，本发明的目的是减少反应中Vilsmeier-试剂的量以及废产物的总体减少，因为那些因素具有积极的经济(较低的成本)和生态效应(较低的环境影响)二者。
进一步地，总是需要增加时空产率和工艺生产量。
因此，本发明的目的是提供一种具有减少的废料量且具有减少的和可容忍的腐蚀性能的方法，特别是当以工业规模进行时。
如上所述，废料量的计算不仅包括溶剂、原料和残余物的实际量，而且包括水相和有机相以及在沉积或煅烧之前用于其稀释和/或中和或处理的所需化学品。
只要在本发明中没有另外定义，室温为20℃-22℃。
此外，不同参数的优选范围应当理解为它们可以自由组合，而与优选水平无关。然而，至少，每个参数的所有最优选水平的组合应当理解为整个方法的优选实施方案。
根据本发明，异噻菌胺的制备方法包括以下步骤：
a) 在第一步骤(a)中，在有机优选芳族溶剂中，使式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯
与式(III)的邻氨基苯甲酰胺反应
b) 随后在第二步骤(b)中脱水，其作为一锅反应进行，即不分离中间体(IV) (N-[2-(氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺)
和
c) 用无机碱进行水性后处理(淬灭) (c)，并任选调节pH，
d) 使淬灭的反应混合物脱气(d)，
e) 调节反应混合物的pH (e)，和
f) 过滤和分离产物(f)。
已经发现，与先前的假设(参见上文)相反，步骤(c)可以通过用水性无机碱淬灭反应来进行，而在该步骤中没有显著产生不溶性副产物。进一步地，已经发现有利地是调节淬灭混合物的pH，其中优选将其调节为1.0至6.0，更优选1.5至5.5，甚至更优选1.8至2.2，并且最优选约1.9至2.0。优选地，用与后处理步骤(c)中所用相同的无机碱调节pH。
此外，在该特定方法中，不需要如现有技术中所述添加酸受体(辅助碱)，因此，反应在没有酸受体的情况下进行。
已经发现，与现有技术(WO2007/031146)中描述的方法相比，本发明中所需的溶剂量较低。
此外，已经发现，有利地是，根据步骤(d)，在用无机碱初始“猝灭”反应之后，将所得悬浮液在该温度下加热并搅拌一段时间以除去剩余气体，特别是二氧化硫(SO2)。
在下文中，当在两个数据点“之间”给出范围时，所述数据点应当被包括在各自的范围中。
此外，优选地，以如上所述的顺序进行方法步骤，然而，如果适用，如果必要和化学上可行，可改变步骤的顺序。
步骤(a)
有机溶剂优选选自苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺或其混合物。优选使用非卤化溶剂，特别是芳族溶剂，并且更优选的有机溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯。用于本发明的最优选的有机溶剂是甲苯。
当进行根据本发明的方法时，温度可以在相对宽的范围内变化。
当进行根据本发明的方法时，在形成中间体(IV)(第一方法步骤(a))期间的温度范围通常为20℃-160℃，优选范围为50℃-150℃，更优选的范围为70℃-130℃，并且最优选的范围为80℃-120℃。在特别优选的实施方案中，第一反应步骤在105℃至115℃的范围内进行。
在最优选的实施方案中，所述方法在用于所述方法的各溶剂的沸点下或高于该沸点最多10K下进行，例如对于甲苯最多在约121℃下进行所述方法。
如果在减压/真空下进行反应，则优选将反应温度调节至降低的溶剂沸点，其中优选考虑沸点的升高。当在减压下工作时，反应温度可以减小，并且因此可以实现对能量平衡的积极影响。此外，通过在减压下除去挥发性反应产物，可以移动反应平衡，因此，缩短了反应时间，并且增加了产率，特别是时空产率。
在该可替代的实施方案中，反应的第一步骤在减压下进行，所述减压优选为10毫巴至700毫巴、更优选150毫巴至500毫巴、甚至更优选在200毫巴至400毫巴的范围内、并且最优选220毫巴至280毫巴，特别是当使用甲苯作为溶剂时，其中如下面的范围给出了实际压力而不是与常压相比的压力的减少。如果反应在220毫巴至280毫巴的范围内进行，则反应温度优选为75℃至90℃。
然而，根据在该方法中使用的绝对压力和溶剂，技术人员将以达到溶剂在所选条件下的沸点的方式调节温度和压力。然而，为了实现可接受的反应时间以及安全的反应条件(例如，没有太多通过热分解产生的副产物)，反应温度通常为40℃至160℃，而出于经济原因(能量消耗、溶剂回收等)，减压通常在150毫巴至500毫巴的范围内施加。
在减压下进行反应的优点是，与常压相比，在相同温度下反应更快，时空产率更高，并且能源使用更低。另一方面，当在减压下进行反应的步骤(a)时，必须小心在合适的捕集器中回收溶剂，其中特别地在低于10毫巴的压力下回收溶剂明显更困难。进一步地，必须努力密封所有容器，并且随着压力的减少和溶剂沸点温度的减少，反应速率可能减小并导致不可行的反应时间。
步骤(b)
随后的脱水(步骤(b))在脱水剂的存在下进行，其中在本案中的第二方法步骤不意味着后处理之后的单独的方法步骤，而是一锅反应中的第二反应步骤。
当进行根据本发明方法的步骤(b)时，步骤(b)中的温度范围通常为0-40℃，优选范围为8-40℃，更优选范围为10-35℃，并且最优选范围为15-35℃。在特别优选的实施方案中，第二反应步骤在16-30℃的范围内进行。
合适的脱水剂优选为选自以下的试剂：二烷基甲酰胺(特别是二甲基甲酰胺(DMF)和二丁基甲酰胺(DBF))与亚硫酰氯、磷酰氯、光气和/或氯亚甲基二甲基氯化铵的混合物。优选使用二甲基甲酰胺或二丁基甲酰胺与亚硫酰氯或光气的混合物作为脱水剂，并且最优选使用二甲基甲酰胺与亚硫酰氯的混合物。
当进行根据本发明的方法时，使用的光气或亚硫酰氯的量通常为1.0至2.5 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，优选1.0至2.0 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，更优选1.0至1.5 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，并且最优选1.0至1.3 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯。
当进行根据本发明的方法时，使用的二烷基甲酰胺的量为1.0至8.0 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，优选2.0至6.0 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，更优选3.0至5.0 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，甚至更优选4.0至5.0 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，并且最优选4.3至4.7 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯。
在一个更优选的实施方案中，脱水步骤以1.0至1.5 mol亚硫酰氯/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯的量和4.3至4.7 mol二甲基甲酰胺/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯的量进行。
如前所指出的，当进行根据本发明的方法时，第一步骤(a)和第二步骤(b)中的反应都可以在大气压下进行。
然而，在一个可替代的实施方案中，优选地，在步骤(a)中，在减压下，优选在约250毫巴下，在83℃至88℃的温度下运行，其中甲苯用作溶剂。
进行根据本发明的方法的反应时间通常为1至24小时，并且基本上取决于反应温度和在每种情况下使用的脱水剂的选择和量以及规模。优选的反应时间为1-12小时，更优选2-10小时，并且最优选3-8小时，其中“反应时间”是指反应步骤(a)和(b)中的每一个单独的反应时间，尽管反应以一锅反应进行。
步骤(c)
在本发明方法的一个实施方案中，后处理(c)包括将反应混合物加入水性碱中，所述水性碱优选为碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物。更优选的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，并且甚至更优选氢氧化钾和氢氧化钠。最优选使用氢氧化钠，其不仅具有低成本的经济优势，而且对二氧化碳排放没有负面影响。
在初始后处理步骤(c)中所用的碱的量为0.5至4.0 mol/摩尔亚硫酰氯，优选1.0至3.0 mol/摩尔亚硫酰氯，甚至更优选1.5至2.5 mol/摩尔亚硫酰氯，并且最优选1.8至2.2mol/摩尔亚硫酰氯。
可以调节得到的淬灭混合物的pH，其中优选将其调节为1.0至6.0，更优选1.5至5.5，甚至更优选1.8至2.2，并且最优选约1.9至2.0。
在最佳模式中，将pH调节至1.9至2.0。
优选地，将反应混合物加入到冷却至-5℃至10℃，更优选冷却至0℃至10℃，并且最优选冷却至0℃的碱溶液中。
优选地，碱作为水溶液加入，优选为碱的浓或饱和水溶液，例如，在最佳模式实施方案中的32%氢氧化钠溶液。
在温度控制下将反应混合物加入到碱中，其中允许温度增至16℃至60℃，优选增至45℃至60℃，最优选增至55℃。根据温度，只要将温度保持在指定范围内，可以使添加过程加速或花费更长的时间，其中优选历经2小时的时间段加入混合物。
在添加完成后，将混合物加热至55℃并保持在该温度下以进行脱气。
也可以以“逆向”的可替代方法将碱加入反应混合物中，其中应用相同的温度要求。
任选地，在加入碱的同时或之后，可加入最多33 mol水/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，优选10-25 mol水/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，并且最优选20-25 mol水/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，以使沉淀的盐溶解。
进一步地，在另一个实施方案中，在温度控制下将反应混合物加入到碱中，其中将温度范围保持在0℃至25℃，优选10℃至25℃，并且最优选18℃至23℃。在添加完成后，将混合物加热至55℃，并随后如上所述进行处理。
步骤(d)
在另一步骤(d) (脱气)中，通过脱气从反应混合物中除去挥发性反应产物，其中优选除去酸性挥发性组分如二氧化硫和盐酸。
对酸性挥发性化合物如二氧化硫进行除气的优点是后续废水处理的成本较低，因为为进行过滤而必须用于调节pH的碱的量显著更低，从而产生较少的废水。
脱气(d)优选历经0.5小时至5.0小时的时段进行，更优选历经1.0小时至4.0小时的时段进行，并且最优选历经2.0小时至4.0小时的时段进行。
进一步地，步骤(d)在范围为50℃至60℃，优选55℃的温度下进行。
此外，步骤(d)优选在减压下在以上给出的温度下进行，其中应用与步骤(a)和(b)相同的范围。
步骤(e)
在第一次中和反应混合物(c)和脱气(d)之后，将温度调节至18℃至25℃，优选至20℃至22℃，或室温，然后将pH调节至以下范围的pH：5至7，优选5至6，并且最优选约5，以进一步使混合物的腐蚀性最小化。pH可以例如通过闭合泵电路中的电极来测量。
用于pH调节的碱优选与前述第一次中和中使用的碱相同，因此最优选氢氧化钠(在溶液中)。
优选通过真空抽吸滤出沉淀的产物。
进一步优选地，洗涤沉淀物，其中甚至更优选地，用水洗涤沉淀物至少一次并用有机溶剂洗涤沉淀物至少一次。
有机溶剂可以是反应中使用的溶剂，或者选自甲醇、乙醇和丙醇。最优选地，用于洗涤的有机溶剂是甲醇。
采用本发明的方法，每kg产物的废物量可以从目前使用WO 2007/031146中所述的乙酸甲酯程序和水性后处理的技术方法中产生的每kg产物约18 kg废物减少到根据本发明的每kg产物10 kg废物或更少。特别地，水性废物的量减少一半，从每kg产物约12 kg减少到6 kg，而有机废物的量甚至减少到接近1/3 (1/2.84)，从每kg产物约7.1 kg减少到2.5 kg。
在上述中，基于作为原料的DCIT酸计算废物量，总反应的估计平均产率为85%。
由于根据本发明的方法和废物减少，因此显著降低了作为原料的溶剂以及废物处置和处理的成本。此外，特别是在过滤前除去SO2和将pH调节至约5，腐蚀性显著减少，并且可使用较便宜的容器和过滤器材料，同时延长寿命。
根据本发明的方法的特征在于许多优点。由于溶剂更便宜、材料(辅助碱)更少、后处理更容易和每kg产物的废料更少，其中后者还具有强的生态影响，因此允许以非常良好的产率和高纯度制备3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺，同时成本减少。
除了其他理由之外，还由于腐蚀性减少，根据本发明的方法可以在工业规模上进行，而不会有任何问题。
在本发明的优选实施方案中，异噻菌胺的制备方法包括以下步骤：
a) 在第一步骤(a)中，在有机溶剂中使式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯
与式(III)的邻氨基苯甲酰胺反应
b) 随后在第二步骤(b)中脱水，其作为一锅反应进行，即不分离中间体(IV) (N-[2-(氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺)
和，
c) 用无机碱进行水性后处理(淬灭) (c)，并任选调节pH，
d) 使淬灭的反应混合物脱气(d)，
e) 调节反应混合物的pH (e)，和
f) 过滤和分离产物(f)，
其中有机芳族溶剂选自苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，优选甲苯，和
步骤(a)在105-115℃的范围内进行，和
一锅反应的步骤(b)在16℃至30℃范围内在脱水剂存在下进行，
其中所述脱水剂为二甲基甲酰胺和亚硫酰氯的混合物，
其中亚硫酰氯的量为1.0-1.5 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，并且优选1.0-1.3mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，和
其中二甲基甲酰胺的量为4.0-5.0 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，优选4.3-4.7mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，和
在步骤(c)中，后处理(c)包括加入32%氢氧化钠溶液，其中碱的量为1.8-2.2 mol/摩尔亚硫酰氯，其中淬灭后的pH为1.8-2.2，优选约2.0，或者，可替代地，将pH调节至所述pH，和
其中在温度控制下，历经2小时的时间段将反应混合物加入到碱中，其中允许温度增至50℃至60℃，优选55℃，和
其中在步骤(d)中，通过在55℃下历经2-4小时的时段脱气，从反应混合物中除去挥发性反应产物，和
其中在步骤(e)中，将温度调节至20℃至22℃，然后用32%的氢氧化钠溶液将pH调节至5至6的pH范围，并且其中优选通过压滤机(或真空抽吸)将沉淀的产物滤出，并用水和甲醇洗涤。
在前一反应的可替代实施方案中，在温度控制下，历经2小时的时间段将反应混合物加入到碱中，其中温度保持在0℃至25℃，而随后的脱气在55℃下进行，如上所述。
在本发明的另一个优选实施方案中，在步骤a)和d)中在减压下制备异噻菌胺的方法包括以下步骤：
a) 在第一步骤(a)中，在有机溶剂中使式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯
与式(III)的邻氨基苯甲酰胺反应
b) 随后在第二步骤(b)中脱水，其作为一锅反应进行，即不分离中间体(IV) (N-[2-(氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺)
和，
c) 用无机碱进行水性后处理(淬灭) (c)，并任选调节pH，
d) 使淬灭的反应混合物脱气(d)，
e) 调节反应混合物的pH (e)，和
f) 过滤和分离产物(f)，
其中有机芳族溶剂选自苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，优选甲苯，和
其中反应在220毫巴至280毫巴范围内的减压下进行，和
其中反应温度优选为83℃-88℃，和
其中一锅反应的步骤(b)在16℃至30℃范围内在脱水剂存在下进行，
其中所述脱水剂为二甲基甲酰胺和亚硫酰氯的混合物，
其中亚硫酰氯的量为1.0-1.5 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，并且优选1.0-1.3mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，和
其中二甲基甲酰胺的量为4.0-5.0 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，优选4.3-4.7mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，和
在步骤(c)中，后处理(c)包括加入32%氢氧化钠溶液，其中碱的量为1.8-2.2 mol/摩尔亚硫酰氯，其中淬灭后的pH为1.8-2.2，优选约2.0，或者，可替代地，将pH调节至所述pH，和
其中在温度控制下，历经2小时的时间段将反应混合物加入到碱中，其中允许温度增至50℃至60℃，优选55℃，和
其中在步骤(d)中，通过在55℃下历经2-4小时的时段脱气，从反应混合物中除去挥发性反应产物，和
其中在步骤(e)中，将温度调节至20℃至22℃，然后用32%的氢氧化钠溶液将pH调节至5至6的pH范围，并且优选通过压滤(或真空抽吸)将沉淀的产物滤出，并用水和甲醇洗涤。
在前一反应的替代实施方案中，在温度控制下，历经2小时的时间段将反应混合物加入到碱中，其中温度保持在0℃至25℃，而随后的脱气在55℃下进行，如上所述。以下描述的实施例更详细地说明本发明；然而，它们不限制本发明。这里，陈述的产率应理解为合并的方法步骤的总产率。
工作实施例和对比实施例
实施例1
在室温下向反应容器中装入505.8 g (5.46 mol)甲苯。
加入190.0 g (1.37 mol)邻氨基苯甲酰胺。
随后在90℃-114℃下，历经3小时的时段滴加于甲苯中的294.2 g (1.30 mol) 3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯。将混合物在114℃下常压搅拌另外4小时。将混合物冷却至90℃，然后在冷却的同时，历经30分钟的时段滴加429.9 g (5.87 mol) DMF。
将混合物冷却至18℃，然后在18℃-23℃下，历经2小时的时段滴加210.6 g (1.76mol)亚硫酰氯。将混合物在18℃-23℃下搅拌另外3小时。
后处理
在室温下将564 g (31.30 mol)水和477.4 g (3.82 mol)氢氧化钠溶液(32%)装入反应容器中，然后冷却至0℃。历经2小时将反应混合物加入氢氧化钠溶液中，同时温度控制在0℃至25℃的温度下。添加完成后的pH为pH 1.9。
历经2小时的时段将所得悬浮液加热至55℃，并在该温度下搅拌另外4.0小时，以在减压(约200-250毫巴)下，在回流下除去剩余气体，其中。
脱气后，将混合物冷却至室温，用氢氧化钠溶液(32%)将pH调节至5.0。
随后，接着在冷却至室温后通过过滤分离固体，并用水(564 g/31.3 mol)洗涤一次(悬浮洗涤(suspension washing))和用甲醇(637 g/19.83 mol)洗涤一次(置换洗涤)，并随后在50℃下真空(5毫巴)干燥。
分离的产物具有99.3%的纯度，并且基于DCIT-氯化物以理论的91.0%的产率获得。
液体废物总量为约10 kg/kg异噻菌胺。
实施例2
在室温下向反应容器中装入505.8 g (5.46 mol)甲苯。
加入190.0 g (1.37 mol)邻氨基苯甲酰胺。
随后在常压下在90℃-114℃下，历经3小时的时段滴加于甲苯中的294.2 g (1.30mol) 3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯。将混合物在114℃下搅拌另外4小时。将混合物冷却至90℃，然后在冷却的同时，历经30分钟的时段滴加429.9 g (5.87 mol) DMF。
将混合物冷却至18℃，然后在18℃-23℃下，历经2小时的时段滴加210.6 g (1.76mol)亚硫酰氯。将混合物在18℃-23℃下搅拌另外3小时。
后处理
在室温下将564 g (31.30 mol)水和477.4 g (3.82 mol)氢氧化钠溶液(32%)装入反应容器中。历经2小时将反应混合物加入氢氧化钠溶液中，同时温度控制在55℃的温度最大值下。
添加完成后的pH为pH 1.9。
历经2小时的时段将所得悬浮液加热至55℃，并在该温度下搅拌另外4.0小时，以在减压(约200-250毫巴)下，在回流下除去剩余气体。
脱气后，将混合物冷却至室温，用氢氧化钠溶液(32%)将pH调节至5.0。
随后，接着在冷却至室温后通过过滤分离固体，并用水(564 g/31.3 mol)洗涤一次(悬浮洗涤)和用甲醇(637 g/19.83 mol)洗涤一次(置换洗涤)，随后在50℃下真空(5毫巴)干燥。
分离的产物具有99.5%的纯度，并且基于DCIT-氯化物以理论的90.0%的产率获得。
液体废物总量为约10 kg/kg异噻菌胺。
对比实施例1
首先将7.49 g (55 mmol)的邻氨基苯甲酰胺、5.57 g (55 mmol)的三乙胺和7.31 g(100 mmol)的DMF装入80 ml的乙酸甲酯中。在10-20℃下，滴加10.83 g (50 mmol)的3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯在20 ml乙酸甲酯中的溶液。将混合物在10-20℃下搅拌1小时，然后在相同的温度下历经15分钟的时段滴加11.9 g (100 mmol)亚硫酰氯。在20℃下4小时后，在冷却下向反应混合物中加入100 ml水，将混合物搅拌15分钟，通过抽吸滤出固体，并在Nutsche上用50 ml水洗涤，并且在每种情况下用20 ml异丙醇洗涤两次。干燥后，获得13.35g下列组成的米色固体：
98.1%的 3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺 (理论的87.9%)
0.4%的N-[2-(氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺
< 0.05%的N-[2-(N’-甲酰基氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺
过滤后，将水相中和，并用H2O稀释以进行处置。
总液体废物为约26 kg/kg异噻菌胺。
对比实施例2
首先将0.749 g [5.5 mmol]的邻氨基苯甲酰胺、0.557 g (5.5 mmol)的三乙胺和1.1g (15 mmol)的DMF装入8 ml的乙酸乙酯中。在0℃下，滴加1.08 g (5 mmol)的3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯在2ml乙酸乙酯中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在相同温度下历经15分钟的时段滴加2.38 g (20 mmol)的亚硫酰氯。在0℃下2小时和20℃下2小时后，在冷却(0℃)下向反应混合物中加入10 ml水，将混合物搅拌15分钟，通过抽滤滤出固体，并在Nutsche上用20 ml水洗涤。干燥得到1.34 g下列组成的米色固体：
97.2%的3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺 (理论的87.2%)
0.2%的N-[2-(氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺
0.4%的N-[2-(N’-甲酰基氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺
过滤后，将水相中和，并用H2O稀释以进行处置。
总液体废物为约33 kg/kg异噻菌胺。
实施例3
在室温下向反应容器中装入266.4 g (2.89 mol)甲苯。
加入143.3 g (1.03 mol)邻氨基苯甲酰胺。
随后在90℃-112℃下，历经2小时的时段滴加于14.6 g甲苯中的244.4 g (1.01mol/纯度89.7 %) 3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯。将混合物在112℃下在回流下搅拌另外1小时。将混合物冷却至90℃，然后在冷却的同时，历经30分钟的时段滴加296.0 g (4.04 mol)DMF。
将混合物冷却至18℃，然后在18℃-23℃下，历经2小时的时段滴加150.0 g (1.26mol)亚硫酰氯。将混合物在18℃-23℃下搅拌另外3小时。
后处理
在室温下将432.7 g (3.46 mol)氢氧化钠溶液(32%)装入反应容器中，然后冷却至0℃。历经2小时将反应混合物加入氢氧化钠溶液中，同时温度控制在0℃至25℃的温度下。
在室温下加入437.7 g [24.3 mol]水，并在室温下搅拌混合物30分钟。
添加完成后的pH为约pH 4.5。将所得悬浮液加热至55℃，并在该温度下搅拌另外1.5小时，以除去剩余气体。
脱气后，用氢氧化钠溶液(32%)将pH调节至5.0。随后，将混合物冷却至20℃并通过过滤分离固体，并用水(437 g)洗涤一次(悬浮洗涤)和用甲醇(227 g)洗涤一次(置换洗涤)，随后在50℃下真空(5毫巴)干燥。
分离的产物具有99.9%的纯度，并且基于DCIT-氯化物以理论的90.1%的产率获得。过滤后，将水相中和，并用H2O稀释以进行处置。
总液体废物为约12.9 kg/kg异噻菌胺。
实施例4
在室温下向反应容器中装入351.6 g (3.80 mol)甲苯。
加入186.0 g (1.34 mol)邻氨基苯甲酰胺。
随后在85℃下，在470毫巴至480毫巴下历经2小时的时段滴加于20.8 g甲苯中的346.8 g (1.30 mol/纯度81.2 %) 3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯。将混合物在回流下于85℃在470毫巴至480毫巴下搅拌另外2小时。将混合物冷却至16℃，然后在冷却的同时，历经30分钟的时段滴加428.5 g (5.85 mol) DMF。
将混合物冷却至16℃，然后在18℃至23℃下历经2小时的时段滴加202.1 g (1.70mol)亚硫酰氯。将混合物在18℃至23℃下搅拌另外2小时。
后处理
在室温下将589.8 g (4.72 mol)氢氧化钠溶液(32%)装入反应容器中，然后冷却至0℃。历经2小时将反应混合物加入氢氧化钠溶液中，同时温度控制在0℃至25℃的温度下，然后在该温度下搅拌另外30分钟。用氢氧化钠溶液(32%)将pH调节至5.0。
将所得悬浮液加热至55℃，并在该温度下搅拌另外1.5小时，以除去剩余气体。
脱气后，将混合物冷却至20℃并用氢氧化钠溶液(32%)将pH再次调节至5.0。加入562.1 g (31.2 mol)水并搅拌混合物30分钟。
然后通过过滤分离固体，并用水(562 g)洗涤一次(悬浮洗涤)和用甲醇(634 g)洗涤一次(置换洗涤)，随后在50℃下真空(5毫巴)干燥。
分离的产物具有99.9%的纯度，并且基于DCIT-氯化物以理论的91.7%的产率获得。
过滤后，将水相中和，并用水稀释以进行处置。
总液体废物为约13.2 kg/kg异噻菌胺。
实施例5
在室温下向反应容器中装入401.6 g (4.35 mol)甲苯。
加入190.0 g (1.37 mol)邻氨基苯甲酰胺。
随后在85℃下，历经3小时的时段滴加于18.2 g甲苯中的304.4 g (1.24 mol/纯度88.4%) 3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯。将混合物在85℃下搅拌另外16小时。将混合物冷却至16℃，然后在冷却的同时，历经30分钟的时段滴加409.7 g (5.59 mol) DMF。
将混合物冷却至16℃，然后在18℃至23℃下历经2小时的时段滴加202.1 g (1.70mol)亚硫酰氯。将混合物在18℃至23℃下搅拌另外2小时。
后处理
在室温下将536.8 g (4.29 mol)氢氧化钠溶液(32%)和537.4 g (29.8 mol)水装入反应容器中，然后冷却至0℃。历经4小时将反应混合物加入氢氧化钠溶液中，同时温度控制在0℃至25℃的温度下，然后在该温度下搅拌另外30分钟。
添加完成后的pH为约pH 2.5。历经2小时的时段将所得悬浮液加热至55℃，并在该温度下搅拌另外1.5小时，以除去剩余气体。
脱气后，将混合物冷却至20℃并用氢氧化钠溶液(32%)(0.83 mol, 104 g)将pH调节至5.0。
随后，接着在室温下通过过滤分离固体，并用水(537 g)洗涤一次(悬浮洗涤)和用甲醇(606 g)洗涤一次(置换洗涤)，随后在50℃下真空(5毫巴)干燥。
分离的产物具有99.9%的纯度，并且基于DCIT-氯化物以理论的90.9%的产率获得。
过滤后，将水相中和，并用水稀释以进行处置。
总液体废物为约12.6 kg/kg 异噻菌胺。
实施例6
在室温下向反应容器中装入403.5 g (3.58 mol)氯苯。
加入161.0 g (1.16 mol)邻氨基苯甲酰胺。
随后在85℃下，历经2小时的时段滴加于42 g甲苯中的300.0 g (1.13 mol/纯度81.2 %) 3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯。将混合物在85℃下搅拌另外2小时。将混合物冷却至16℃，然后在冷却的同时，历经30分钟的时段滴加370.9 g (5.06 mol) DMF。
将混合物冷却至16℃，然后在18℃至23℃下历经2小时的时段滴加168.1 g (1.41mol)亚硫酰氯。将混合物在18℃至23℃下搅拌另外2小时。
后处理
在室温下将492.28 g (3.94 mol)氢氧化钠溶液(32%)和537.4 g (29.8 mol)水装入反应容器中，然后冷却至0℃。历经2小时将反应混合物加入氢氧化钠溶液中，同时温度控制在0℃至25℃的温度下，然后在该温度下搅拌另外30分钟。
添加完成后的pH为约pH 2.9。用氢氧化钠溶液(32%)(0.87 mol, 109 g)将pH调节至5.0。
历经2小时的时段将所得混合物加热至55℃，并在该温度下搅拌另外1.5小时，以除去剩余气体。
脱气后，将混合物冷却至20℃，加入486.5 g (27 mol)水并在室温下搅拌混合物30分钟。
随后，接着在室温下通过过滤分离固体，并用水(487 g)洗涤一次(悬浮洗涤)和用甲醇(549 g)洗涤一次(置换洗涤)，随后在50℃下真空(5毫巴)干燥。
分离的产物具有98.9%的纯度，并且基于DCIT-氯化物以理论的85.1%的产率获得。
过滤后，将水相中和，并用水稀释以进行处置。
总液体废物为约16.4 kg/kg 异噻菌胺。
Claims (15)
1.式(I)的3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺的制备方法，
其中：
a) 使式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯
与式(III)的邻氨基苯甲酰胺反应
和
b) 然后使形成的式(IV)的N-[2-(氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺不进行中间体后处理
与脱水剂反应，
其特征在于后处理包括以下步骤：
c) 用无机碱进行水性后处理(淬灭) (c)，
d) 使淬灭的反应混合物脱气(d),
e) 调节反应混合物的pH (e)，和
f) 过滤和分离产物(f)。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于所述方法步骤(a)和(b)在选自苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、二丁醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺或其混合物的溶剂中进行。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于所述方法步骤(a)和(b)在甲苯中进行。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于所述方法步骤(a)在范围为20℃至160℃范围内，优选范围为50℃至150℃，更优选范围为70℃至130℃，甚至更优选范围为80℃至120℃，并且最优选范围为105℃至115℃的温度下进行。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其特征在于所述方法步骤(a)在用于所述方法的各溶剂的沸点下或高于所述沸点最多10K下进行。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于在所述第二方法步骤的实施期间用作脱水剂的试剂选自二烷基甲酰胺与亚硫酰氯、磷酰氯、光气和/或氯亚甲基二甲基氯化铵的混合物。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其特征在于在方法步骤b)中使用的光气或亚硫酰氯的量为1至2.5 mol/摩尔3,4二氯异噻唑-5-甲酰氯，优选1至1.3 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其特征在于在方法步骤b)中使用的二烷基甲酰胺的量为1.0至8.0 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，优选2.0至6.0 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，更优选3.0至5.0 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，甚至更优选4.0至5.0 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，并且最优选4.3至4.7 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯。
9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其特征在于所述碱后处理中使用的碱选自碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，优选选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾并且最优选氢氧化钠。
10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其特征在于在步骤(c)中将pH调节至1.0至6.0，更优选1.5至5.5，甚至更优选1.8至2.2，并且最优选1.9至2.0的pH。
11.根据权利要求1至10中任一项的方法，其特征在于在添加所述碱(步骤c)之后，将所述混合物加热至50℃至60℃，优选55℃，并在该温度下历经2.0小时至4.0小时的时段，优选历经1.0小时至2.5小时的时段，并且最优选历经1.5小时的时段搅拌以进行脱气。
12.根据权利要求1至11中任一项的方法，其特征在于在脱气后将pH调节至5至7，优选5至6，并且最优选约5的pH。
13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其特征在于所述方法步骤a)在减压下进行，并且所述温度处于用于所述方法的各溶剂在所述压力下的沸点或高于所述沸点最多10K。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于所述方法步骤a)在减压下进行，其中所述压力范围为10毫巴至700毫巴，更优选150毫巴至500毫巴，甚至更优选的范围为200毫巴至400毫巴，并且最优选220毫巴至280毫巴。
15.式(I)的3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺的制备方法
其中
a) 在第一步骤(a)中，在有机溶剂中，使式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯
与式(III)的邻氨基苯甲酰胺反应
b) 随后在第二步骤(b)中脱水，其作为一锅反应进行，即不分离中间体(IV) (N-[2-(氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺)
和
c) 用无机碱进行水性后处理(淬灭) (c)，并任选调节pH，
d) 使淬灭的反应混合物脱气(d)，
e) 调节反应混合物的pH (e)，和
f) 过滤和分离产物(f)，
其中有机芳族溶剂选自苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，和
步骤(a)在105-115℃的范围内进行，和
一锅反应的步骤(b)在16℃至30℃范围内在脱水剂存在下进行，
其中所述脱水剂为二甲基甲酰胺和亚硫酰氯的混合物，
其中亚硫酰氯的量为1.0-1.5 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，和
其中二甲基甲酰胺的量为4.0-5.0 mol/摩尔3,4-二氯异噻唑-5-甲酰氯，和
在步骤(c)中，后处理(c)包括加入32%氢氧化钠溶液，其中碱的量为1.8-2.2 mol/摩尔亚硫酰氯，其中淬灭后的pH为1.8-2.2，
其中在温度控制下，历经2小时的时间段将反应混合物加入到碱中，其中允许温度增至50℃至60℃，和
其中在步骤(d)中，通过在55℃下历经2-4小时的时段脱气，从反应混合物中除去挥发性反应产物，和
其中在步骤(e)中，将温度调节至20℃至22℃，然后用32%的氢氧化钠溶液将pH调节至范围为5至6的pH，并且其中优选通过压滤机(或真空抽吸)将沉淀的产物滤出，并用水和甲醇洗涤。
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