JP2020523353A - ３，４−ジクロロ−ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、殺菌特性を有する活性化合物として用いることができる３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（イソチアニル）の新規な製造及び単離方法であって、廃棄物−例えば溶媒及び希釈剤の量が大幅に低下する方法に関するものであり、その方法は、特には、高収率、高純度、即ち最小量の副生成物及び不純物で生成物を提供し、工業的規模の金属、特にはステンレス鋼、容器又はＣｒ−Ｎｉ−Ｍｏ合金圧力フィルター若しくは遠心分離機において耐容される腐食性で行うことができるという、工業規模製造の要件を満足するものである。
Description
本発明は、殺菌特性を有する活性化合物として用いることができる３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（イソチアニル）の新規な製造及び単離方法であって、廃棄物−例えば溶媒及び希釈剤の量が大幅に低下する方法に関するものであり、その方法は、特には、高収率、高純度、即ち最小量の副生成物及び不純物で生成物を提供し、工業的規模の金属、特にはステンレス鋼、容器又はＣｒ−Ｎｉ−Ｍｏ合金圧力フィルター若しくは遠心分離機において耐容される腐食性で行うことができるという、工業規模製造の要件を満足するものである。
いくつかの特許出願に、イソチアニルの合成が記載されており、例えば、下記一般式（Ｉ）の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（イソチアニル）：
が、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライドを２−シアノアニリンと反応させる場合に得られることが知られている（ＷＯ９９／２４４１３参照）。この方法は、原料として必要な２−シアノアニリンが、複雑な合成によってしか得られないという欠点（ＤＥ−Ａ２１１５６２４及びＤＥ−Ａ２１１５６２５参照）、並びに生成物を、複雑な後処理法によって単離しなければならないという欠点（ＷＯ９９／２４４１３の実施例参照）を有する。
さらに、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが、
ａ）下記式（ＩＩ）の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド：
ａ）下記式（ＩＩ）の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド：
を、下記式（ＩＩＩ）のアントラニルアミド：
と、酸受容体の存在下に及び非プロトン性希釈剤の存在下に反応させ、
ｂ）生成した下記式（ＩＶ）のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド：
ｂ）生成した下記式（ＩＶ）のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド：
を、適切な場合は追加の非プロトン性希釈剤の存在下に脱水剤と反応させることで得られることが知られている（ＷＯ２００４／００２９６８参照）。
ＷＯ２００７／０３１１４６に、イソチアニル（Ｉ）の合成方法が記載されており、その方法では、酢酸メチル、酢酸エチル又はそれらの混合物を当該方法での溶媒として用いる場合に良好な収率となり、純度が改善され、イソチアニルは、ＷＯ９９／２４４１３に記載のものと同じ原料から得られる。
しかしながら、上記の希釈剤を用いる場合には、多様な欠点も伴う。従って、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタンは、有毒である可能性があるため、比較的高い技術を使ってしか扱うことができず、更には、廃棄物の量がかなり増える。ＷＯ２００７／０３１１４６の記述によれば、反応をハロゲン化芳香族炭化水素、例えばトルエン若しくはクロロベンゼン中で行う場合に、生成物を汚染する望ましくない副生成物として下記式（Ｖ）のＮ−［２−（Ｎ′−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド：
の生成が増加する。さらに、これらの希釈剤中での反応では、脱水剤の量を増やす必要がある。
さらに、溶媒としてジメチルホルムアミド又はジブチルホルムアミドなどのジアルキルアミドを使用することは、これらの溶媒の価格が高いことから不利である。
ＷＯ２００７／０３１１４６による方法は、中間体（ＩＶ）の単離を行わないワンポット反応として行うことができ、この好適な手順では、酢酸メチル、酢酸エチル又はこれらの混合物を工程全体に用いる。
しかしながら、この方法では、濾液は、過剰のビルスマイヤー試薬並びに非常に腐食性が高いＳＯ２及び塩酸（ＨＣｌ）を含む。他方、そのような条件下では、Ｎ−ホルミル副生成物がかなりの量で生じることから、水系後処理は使えないと考えられた。
示されているように、理論上は、生成物の非水系後処理及び単離が可能であるが、反応混合物は非常に腐食性であることから、この経路では高価で特殊な装置を用いる必要があり、そのため、その方法はより軽費がかさみ、工業的な量に規模を大きくするのがより困難になる。
従って、高価な希釈剤又は取り扱いが困難であるか後処理や廃棄物処理が困難な希釈剤を用いずに、良好な収率で、不純物である式（Ｖ）のＮ−［２−（Ｎ′−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド並びに他の不純物の量がそれに匹敵して低く、生成物１ｋｇ当たりの廃棄物を減少させて、３，４−ジクロロＮ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの製造を行うことができる改善された方法が、なおも必要とされていた。
さらに、上記で指摘したように、脱水段階におけるビルスマイヤー試薬の腐食性の制御が重要な問題である。特に、後者は、反応の規模拡大を考え、実験室規模で使用されるガラス器具に代えてスチール装置を用いる場合に重要である。従って、本発明の目的は、反応におけるビルスマイヤー試薬の量を減らすこと、並びに廃棄物生成物全般の量を減らすことにあったが、それらの要素は、良好な経済効果（コスト減）及び生態的効果（環境への影響が小さい）の両方を有するからである。
さらに、空時収量及びプロセススループットの増加が常に必要とされている。
従って、本発明の目的は、特に、工業的規模で行う場合に、廃棄物の量を減らし、腐食性が低下又は耐容できるものとなる方法を提供することにある。
上記のような廃棄物の量の計算は、溶媒、原料及び残留物の実際の量を含むだけでなく、水相及び有機相並びに沈殿又は焼却前の希釈及び／又は中和若しくは処理に必要な化学剤も含む。
本発明において別段で定義されていない限り、室温は２０℃〜２２℃である。
さらに、異なるパラメータの好ましい範囲は、それらを、好ましいレベルとは独立に自由に組み合わせることが可能であることは理解すべきである。しかしながら、少なくとも、各パラメータの全ての最も好ましいレベルの組み合わせは、工程全体の好ましい実施形態と理解すべきである。
本発明によれば、イソチアニルの製造方法は、
ａ）第１の段階で、有機溶媒、好ましくは芳香族溶媒中、（ａ）下記式（ＩＩ）の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド：
ａ）第１の段階で、有機溶媒、好ましくは芳香族溶媒中、（ａ）下記式（ＩＩ）の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド：
を、下記式（ＩＩＩ）のアントラニルアミド：
と反応させる段階、
ｂ）次に、ワンポット反応として、即ち、中間体（ＩＶ）（Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド）：
ｂ）次に、ワンポット反応として、即ち、中間体（ＩＶ）（Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド）：
の単離を行わずに実施される第２の段階（ｂ）で脱水を行う段階、
及び
ｃ）無機塩基による水系後処理（反応停止）（ｃ）と、適宜のｐＨ調節を行う段階、
ｄ）反応停止した反応混合物を脱気する段階（ｄ）、
ｅ）反応混合物のｐＨを調節する段階（ｅ）、及び
ｆ）生成物の濾過及び単離を行う段階（ｆ）
を含む。
及び
ｃ）無機塩基による水系後処理（反応停止）（ｃ）と、適宜のｐＨ調節を行う段階、
ｄ）反応停止した反応混合物を脱気する段階（ｄ）、
ｅ）反応混合物のｐＨを調節する段階（ｅ）、及び
ｆ）生成物の濾過及び単離を行う段階（ｆ）
を含む。
以前の仮定（上記参照）とは対照的に、段階（ｃ）は無機塩基水溶液によって反応停止することで行うことができ、この段階で不溶性副生成物はほとんど生成しないことが認められている。さらに、反応停止した混合物のｐＨを調節することが有利であることが認められており、それは、好ましくは１．０〜６．０に調節され、より好ましくは１．５〜５．５であり、さらにより好ましくは１．８〜２．２であり、最も好ましくは約１．９〜２．０である。好ましくは、ｐＨの調節は、後処理段階（ｃ）で用いたものと同じ無機塩基によって行う。
さらに、この特定の方法では、先行技術で記載のような酸受容体（補助塩基）の添加は必要ないことから、その反応は酸受容体なしで行う。
本発明における溶媒の必要量は、先行技術で記載の方法と比較して少ないことが認められている（ＷＯ２００７／０３１１４６）。
さらに、段階（ｄ）に従った最初の無機塩基による反応の「停止」後、得られた懸濁液を加熱し、その温度でしばらく攪拌することで、残った気体、特には二酸化硫黄（ＳＯ２）を除去することが有利であることが認められている。
以下において、範囲が二つのデータ点「間」で与えられている場合、そのデータ点は個々の範囲に含まれるべきである。
さらに、好ましくは、これらの工程段階は、上記で示したように順次行われるが、適用可能である場合、段階の順序は必要に応じ、そして化学的に実行可能である場合には変更することができる。
段階（ａ）
無機溶媒は好ましくは、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クロロベンゼン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド又はそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは，非ハロゲン化溶媒，特には芳香族溶媒を用い、より好ましくは、その有機溶媒は、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレンからなる群から選択される。最も好ましくは、本発明で使用される有機溶媒はトルエンである。
無機溶媒は好ましくは、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クロロベンゼン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド又はそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは，非ハロゲン化溶媒，特には芳香族溶媒を用い、より好ましくは、その有機溶媒は、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレンからなる群から選択される。最も好ましくは、本発明で使用される有機溶媒はトルエンである。
本発明による方法を行う場合、温度は比較的広い範囲内で変動させることができる。
本発明による方法を行う場合、中間体（ＩＶ）の形成時の温度（第１の工程段階（ａ））は、通常２０℃〜１６０℃の範囲、好ましくは５０℃〜１５０℃の範囲、より好ましくは７０℃〜１３０℃の範囲、最も好ましくは８０℃〜１２０℃の範囲である。特に好ましい実施形態において、第１の反応段階は、１０５℃〜１１５℃の範囲で行う。
最も好ましい実施形態において、当該方法は、その方法で使用される個々の溶媒の沸点で又はその沸点の１０Ｋ高い温度以下で行い、例えばトルエンの場合、約１２１℃以下で行う。
反応を減圧下／真空下で行う場合、反応温度は、好ましくは、溶媒の低下した沸点に調節し、好ましくは沸点の上昇を考慮する。減圧下での作業の場合、反応温度を低下させることができることから、エネルギーバランスに対する良い効果を得ることができる。さらに、減圧下で揮発性の反応生成物を除去することで、反応平衡を移動させることができることから、反応時間が短縮され、収量、特には空時収量が高くなる。
別の実施形態において、反応の第１段階は、特にトルエンを溶媒として用いる場合、減圧下で行い、好ましくは１０ｍｂａｒ〜７００ｍｂａｒ、より好ましくは１５０ｍｂａｒ〜５００ｍｂａｒ、さらにより好ましくは２００ｍｂａｒ〜４００ｍｂａｒの範囲で、最も好ましくは２２０ｍｂａｒ〜２８０ｍｂａｒで行い、次の場合のように、範囲は実際の圧力を与えるものであって、常圧と比較した圧力低下を与えるものではない。反応を２２０ｍｂａｒ〜２８０ｍｂｒで行う場合、反応温度は好ましくは７５℃〜９０℃である。
しかしながら、当該方法で使用される絶対圧及び溶媒に応じて、当業者は、選択される条件下での溶媒の沸点に到達するように温度及び圧力を調節するものである。しかしながら、許容される反応時間並びに安全な反応条件（例えば、熱分解による副生成物があまり多過ぎないようにする）を達成するため、反応温度は４０℃〜１６０℃であるが、経済的な理由から（エネルギー消費、溶媒の回収など）、１５０ｍｂａｒ〜５００ｍｂａｒの範囲の減圧を通常用いる。
その反応を減圧下で行うことの利点は、より速い反応（常圧と比較して同一温度で）、より高い空時収量及びより低いエネルギー使用である。他方、反応の段階（ａ）を減圧下で行う場合、好適なトラップに溶媒を回収するのに注意を払う必要があり、特に、１０ｍｂａｒ以下の圧力での溶媒の回収はかなり困難になる。さらに、全ての容器を密閉するのに労力を要し、
減圧下で、溶媒の沸点が下がると、反応速度が低下して、実現性のない反応時間となる可能性がある。
減圧下で、溶媒の沸点が下がると、反応速度が低下して、実現性のない反応時間となる可能性がある。
段階（ｂ）
次の脱水（段階（ｂ））は脱水剤の存在下に行い、本例における第２の工程段階は、後処理後の別の工程段階を意味するのではなく、ワンポット反応における第２の反応段階を意味する。
次の脱水（段階（ｂ））は脱水剤の存在下に行い、本例における第２の工程段階は、後処理後の別の工程段階を意味するのではなく、ワンポット反応における第２の反応段階を意味する。
本発明による方法の段階（ｂ）を行う場合、段階（ｂ）における温度は、通常は０〜４０℃の範囲、好ましくは８〜４０℃の範囲、より好ましくは１０〜３５℃の範囲、最も好ましくは１５〜３５℃の範囲である。特に好ましい実施形態において、第２の反応段階は、１６〜３０℃の範囲で行う。
好適な脱水剤は、好ましくは、ジアルキルホルムアミド、特にはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジブチルホルムアミド（ＤＢＦ）と塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン及び／又は塩化クロロメチレンジメチルアンモニウムとの混合物からなる群から選択される試薬である。好ましくは、脱水剤としてのジメチルホルムアミド又はジブチルホルムアミド及び塩化チオニル又はホスゲンの混合物、最も好ましくは、ジメチルホルムアミドと塩化チオニルの混合物を用いる。
本発明による方法を行う際に用いられるホスゲン又は塩化チオニルの量は、通常は３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド1モル当たり１．０〜２．５モル、好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１．０〜２．０モル、より好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１．０〜１．５モル、最も好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１．０〜１．３モルである。
本発明による方法を行う際に用いられるジアルキルホルムアミドの量は、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１．０〜８．０モル、好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり２．０〜６．０モル、より好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり３．０〜５．０モル、さらにより好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり４．０〜５．０モル、最も好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり４．３〜４．７モルである。
より好ましい実施形態において、脱水段階は、１．０〜１．５モル／モル３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド量の塩化チオニル及び４．３〜４．７モル／モル３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド量のジメチルホルムアミドを用いて行う。
前記で指摘したように、本発明による方法を行う場合、第１段階（ａ）の反応及び第２段階（ｂ）の反応の両方を、大気圧下で行うことができる。
しかしながら、別の実施形態において、段階（ａ）では、減圧下に、好ましくは約２５０ｍｂａｒで、８３℃〜８８℃で操作することが好ましく、トルエンを溶媒として用いる。
本発明による方法を行う反応時間は、通常は１〜２４時間であり、実質的に、反応温度及び各場合で使用される脱水剤の選択及び量、並びに規模によって決まる。好ましい反応時間は、１〜１２時間、より好ましくは２〜１０時間、最も好ましくは３〜８時間であり、ここで、反応はワンポット反応として行うが、「反応時間」は、別個に反応段階（ａ）及び（ｂ）のそれぞれのものを指す。
段階（ｃ）
本発明の方法の実施形態において、後処理（ｃ）は、塩基水溶液、好ましくはアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物への反応混合物の添加を含む。より好ましくは、その塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムから選択され、さらにより好ましくは水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムである。最も好ましくは、水酸化ナトリウムを用いるが、それは低コストの経済的利点を有するだけでなく、二酸化炭素排出に対するマイナス影響が全くない。
本発明の方法の実施形態において、後処理（ｃ）は、塩基水溶液、好ましくはアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物への反応混合物の添加を含む。より好ましくは、その塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムから選択され、さらにより好ましくは水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムである。最も好ましくは、水酸化ナトリウムを用いるが、それは低コストの経済的利点を有するだけでなく、二酸化炭素排出に対するマイナス影響が全くない。
最初の後処理段階（ｃ）で用いられる塩基の量は、塩化チオニル１モル当たり０．５〜４．０モル、好ましくは塩化チオニル１モル当たり１．０〜３．０モル、さらにより好ましくは塩化チオニル１モル当たり１．５〜２．５モル、最も好ましくは塩化チオニル１モル当たり１．８〜２．２モルである。
反応停止した混合物の結果的なｐＨは調節することができ、それは好ましくは、１．０〜６．０、より好ましくは１．５〜５．５、さらにより好ましくは１．８〜２．２、最も好ましくは約１．９〜２．０に調節する。
ベストモードでは、ｐＨは１．９〜２．０に調節する。
好ましくは、反応混合物を、−５℃〜１０℃、より好ましくは０℃〜１０℃、最も好ましくは０℃に冷却しておいた塩基溶液に加える。
好ましくは、ベストモードの実施形態において、塩基は、水溶液として、好ましくは塩基の濃厚水溶液若しくは飽和水溶液として、例えば３２％水酸化ナトリウム溶液として加える。
反応混合物を、温度制御下に塩基に加え、その温度は１６℃〜６０℃まで、好ましくは４５℃〜６０℃まで、最も好ましくは５５℃まで上昇させることができる。温度に応じて、添加工程は、温度が指定範囲内に維持されている限り、早めたり遅くしたりすることができ、好ましくは混合物は２時間の期間をかけて加える。
添加完了後、混合物を加熱して５５℃とし、その温度に保持して脱気を行う。
「逆の」別法で塩基を反応混合物に加えることも可能であり、その場合、同じ温度要件が適用される。
任意に、塩基とともに又は塩基添加後に、３，４−ジクロロイソチアゾール−５カルボニルクロライド１モル当たり３３モル以下の水、好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５カルボニルクロライド１モル当たり１０〜２５モルの水、最も好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５カルボニルクロライド１モル当たり２０〜２５モルの水を加えることで、沈殿している塩を溶解させることができる。
さらに、別の実施形態において、反応混合物を温度制御下で塩基に加え、その場合に、温度を０℃〜２５℃、好ましくは１０℃〜２５℃、最も好ましくは１８℃〜２３℃の範囲に維持する。添加完了後、混合物を加熱して５５℃とし、次に、上記のように処理する。
段階（ｄ）
さらなる段階（ｄ）（脱気）では、揮発性反応生成物を、脱気によって反応混合物から除去し、ここで、好ましくは、二酸化硫黄及び塩酸などの酸性揮発性成分を除去する。
さらなる段階（ｄ）（脱気）では、揮発性反応生成物を、脱気によって反応混合物から除去し、ここで、好ましくは、二酸化硫黄及び塩酸などの酸性揮発性成分を除去する。
二酸化硫黄のような酸性揮発性化合物の脱ガスの利点は、濾過のためにｐＨを調節するのに使う必要がある塩基の量がかなり低くなることで、廃水が減ることから、次の廃水処理のコストが低下する点である。
好ましい脱気（ｄ）は、０．５時間〜５．０時間の期間をかけて、より好ましくは１．０時間〜４．０時間の期間をかけて、最も好ましくは２．０時間〜４．０時間の期間をかけて行う。
さらに、段階（ｄ）は、５０℃〜６０℃の範囲の温度で、好ましくは５５℃で行う。
さらに、段階（ｄ）は、好ましくは減圧下、上記で提供の温度で行い、その場合に、段階（ａ）及び（ｂ）下と同じ範囲が適用される。
段階（ｅ）
反応混合物の最初の中和（ｃ）及び脱気（ｄ）後、温度を１８℃〜２５℃、好ましくは２０℃〜２２℃、又は室温に調節し、次に、ｐＨを、５〜７の範囲、好ましくは５〜６の範囲、最も好ましくは約５のｐＨに調節して、混合物の腐食性をさらに低下させる。ｐＨの測定は、例えば、閉鎖ポンプ回路で電極によって行うことができる。
反応混合物の最初の中和（ｃ）及び脱気（ｄ）後、温度を１８℃〜２５℃、好ましくは２０℃〜２２℃、又は室温に調節し、次に、ｐＨを、５〜７の範囲、好ましくは５〜６の範囲、最も好ましくは約５のｐＨに調節して、混合物の腐食性をさらに低下させる。ｐＨの測定は、例えば、閉鎖ポンプ回路で電極によって行うことができる。
ｐＨ調節に用いられる塩基は、好ましくは、前述の最初の中和で用いられるものと同じ塩基であり、従って、水酸化ナトリウム（溶液）が最も好ましい。
沈殿した生成物を、好ましくは真空吸引によって濾去する。
さらに好ましくは、その沈殿を洗浄し、ここで、さらにより好ましくは、沈殿を水で少なくとも１回、有機溶媒で少なくとも１回洗浄する。
有機溶媒は、反応で使用される溶媒であることができ、又はメタノール、エタノール及びプロパノールの群から選択することができる。最も好ましくは、洗浄に使用される有機溶媒はメタノールである。
本発明の方法により、生成物１ｋｇ当たりの廃棄物の量は、ＷＯ２００７／０３１１４６に記載の水系後処理を行う酢酸メチル手順を用いる現行の技術プロセスで発生する生成物１ｋｇ当たり廃棄物約１８ｋｇから、本発明による生成物１ｋｇ当たり廃棄物１０ｋｇ以下まで減らすことができる。特に、水系廃棄物の量は、約１２ｋｇ／ｋｇ生成物から６ｋｇまで半減し、有機廃棄物の量は、約７．１ｋｇ／ｋｇ生成物から２．５ｋｇまでほぼ１／３（１／２．８４）に低下する。
上記において、廃棄物の量は、原料としてのＤＣＩＴ酸に基づいて計算され、反応全体の推計平均収率は８５％である。
本発明による方法及び廃棄物減少により、原料としての溶媒コスト並びに廃棄物の廃棄及び処理のコストが大幅に低下する。さらに、特に、ＳＯ２除去及び濾過前のｐＨの約５への調節により、腐食性が大幅に低下し、容器及びフィルターに価格の低い材料を用いることができ、寿命が長くなる。
本発明による方法は、多くの利点により、際だったものである。それによって、より安価な溶媒、より少ない材料（補助塩基）、より容易な後処理及びより少ない廃棄物／ｋｇ生成物（後者は強い生態学的影響も有する。）のゆえに低コストで、非常に良好な収率及び高純度での３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの製造が可能となる。
問題がなければ、本発明による方法は、特には腐食性が低いために、工業的規模で行うことができる。
本発明の好ましい実施形態では、イソチアニルの製造方法は、
ａ）第１段階（ａ）で、有機溶媒中、下記式（ＩＩ）の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド：
ａ）第１段階（ａ）で、有機溶媒中、下記式（ＩＩ）の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド：
を、下記式（ＩＩＩ）のアントラニルアミド：
と反応させる段階；
ｂ）次に、第２段階（ｂ）での脱水を行う段階［それは、ワンポット反応として、即ち中間体（ＩＶ）（Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド）：
の単離を行わずに行う。］；
及び
ｃ）無機塩基で水系後処理を行い（反応停止）（ｃ）、任意にｐＨを調節する段階；
ｄ）反応停止した反応混合物の脱気を行う段階（ｄ）；
ｅ）反応混合物のｐＨを調節する段階（ｅ）；及び
ｆ）生成物の濾過及び単離を行う段階（ｆ）
を含み、
ここで、有機芳香族溶媒はベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレンからなる群から選択され、好ましくはトルエンであり、及び
段階（ａ）を、１０５〜１１５℃の範囲で行い、及び
ワンポット反応の段階（ｂ）を、脱水剤の存在下に、１６℃〜３０℃の範囲で行い、及び
ここで、脱水剤は、ジメチルホルムアミド及び塩化チオニルの混合物であり、
ここで、塩化チオニルの量は、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１．０〜１．５モル、好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１．０〜１．３モルであり、及び
ここで、ジメチルホルムアミドの量は、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり４．０〜５．０モル、好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり４．３〜４．７モルであり、及び
段階（ｃ）において、後処理（ｃ）は、３２％水酸化ナトリウム溶液を加えることを含み、塩基の量は塩化チオニル１モル当たり１．８〜２．２モルであり、反応処理後のｐＨは１．８〜２．２であり、好ましくは約２．０であり、又は、ｐＨを前記ｐＨに調節し、及び
ここで、反応混合物を、温度制御下に２時間の期間をかけて塩基に加え、温度を５０℃〜６０℃まで、好ましくは５５℃まで上昇させ、及び
ここで、段階（ｄ）で、揮発性反応生成物を、５５℃で２〜４時間の期間をかけて脱気することで、反応混合物から除去し、及び
ここで、段階（ｅ）で、温度を２０℃〜２２℃に調節し、次に、３２％水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨを５〜６の範囲のｐＨに調節し、沈殿生成物を、好ましくは圧力フィルター（又は真空吸引）によって濾去し、水及びメタノールで洗浄する。
ｂ）次に、第２段階（ｂ）での脱水を行う段階［それは、ワンポット反応として、即ち中間体（ＩＶ）（Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド）：
及び
ｃ）無機塩基で水系後処理を行い（反応停止）（ｃ）、任意にｐＨを調節する段階；
ｄ）反応停止した反応混合物の脱気を行う段階（ｄ）；
ｅ）反応混合物のｐＨを調節する段階（ｅ）；及び
ｆ）生成物の濾過及び単離を行う段階（ｆ）
を含み、
ここで、有機芳香族溶媒はベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレンからなる群から選択され、好ましくはトルエンであり、及び
段階（ａ）を、１０５〜１１５℃の範囲で行い、及び
ワンポット反応の段階（ｂ）を、脱水剤の存在下に、１６℃〜３０℃の範囲で行い、及び
ここで、脱水剤は、ジメチルホルムアミド及び塩化チオニルの混合物であり、
ここで、塩化チオニルの量は、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１．０〜１．５モル、好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１．０〜１．３モルであり、及び
ここで、ジメチルホルムアミドの量は、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり４．０〜５．０モル、好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり４．３〜４．７モルであり、及び
段階（ｃ）において、後処理（ｃ）は、３２％水酸化ナトリウム溶液を加えることを含み、塩基の量は塩化チオニル１モル当たり１．８〜２．２モルであり、反応処理後のｐＨは１．８〜２．２であり、好ましくは約２．０であり、又は、ｐＨを前記ｐＨに調節し、及び
ここで、反応混合物を、温度制御下に２時間の期間をかけて塩基に加え、温度を５０℃〜６０℃まで、好ましくは５５℃まで上昇させ、及び
ここで、段階（ｄ）で、揮発性反応生成物を、５５℃で２〜４時間の期間をかけて脱気することで、反応混合物から除去し、及び
ここで、段階（ｅ）で、温度を２０℃〜２２℃に調節し、次に、３２％水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨを５〜６の範囲のｐＨに調節し、沈殿生成物を、好ましくは圧力フィルター（又は真空吸引）によって濾去し、水及びメタノールで洗浄する。
前述の反応の別の実施形態では、反応混合物を、温度制御下に２時間の期間をかけて塩基に加え、温度は０℃〜２５℃に維持し、次に、上記のように５５℃で脱気を行う。
本発明の別の好ましい実施形態において、段階ａ）及びｄ）が減圧下であるイソチアニルの製造方法は、
ａ）第１段階（ａ）で、有機溶媒中、下記式（ＩＩ）の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド：
ａ）第１段階（ａ）で、有機溶媒中、下記式（ＩＩ）の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド：
を、下記式（ＩＩＩ）のアントラニルアミド：
と反応させる段階；
ｂ）次に、第２段階（ｂ）での脱水を行う段階［それは、ワンポット反応として、即ち中間体（ＩＶ）（Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド）：
ｂ）次に、第２段階（ｂ）での脱水を行う段階［それは、ワンポット反応として、即ち中間体（ＩＶ）（Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド）：
の単離を行わずに行う。］；
及び
ｃ）無機塩基で水系後処理を行い（反応停止）（ｃ）、任意にｐＨを調節する段階；
ｄ）反応停止した反応混合物の脱気を行う段階（ｄ）；
ｅ）反応混合物のｐＨを調節する段階（ｅ）；及び
ｆ）生成物の濾過及び単離を行う段階（ｆ）
を含み、
ここで、有機芳香族溶媒はベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレンからなる群から選択され、好ましくはトルエンであり、及び
ここで、当該反応は、２２０ｍｂａｒ〜２８０ｍｂａｒの減圧下で行い、及び
ここで、反応温度は、好ましくは８３℃〜８８℃であり、及び
ここで、ワンポット反応の段階（ｂ）を、脱水剤の存在下に、１６℃〜３０℃の範囲で行い、
ここで、脱水剤は、ジメチルホルムアミド及び塩化チオニルの混合物であり、
ここで、塩化チオニルの量は、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１．０〜１．５モル、好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１．０〜１．３モルであり、及び
ここで、ジメチルホルムアミドの量は、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり４．０〜５．０モル、好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり４．３〜４．７モルであり、及び
段階（ｃ）において、後処理（ｃ）は、３２％水酸化ナトリウム溶液を加えることを含み、塩基の量は塩化チオニル１モル当たり１．８〜２．２モルであり、反応処理後のｐＨは１．８〜２．２であり、好ましくは約２．０であり、又は、ｐＨを前記ｐＨに調節し、及び
ここで、反応混合物を、温度制御下に２時間の期間をかけて塩基に加え、温度を５０℃〜６０℃まで、好ましくは５５℃まで上昇させ、及び
ここで、段階（ｄ）で、揮発性反応生成物を、５５℃で２〜４時間の期間をかけて脱気することで、反応混合物から除去し、及び
ここで、段階（ｅ）で、温度を２０℃〜２２℃に調節し、次に、３２％水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨを５〜６の範囲のｐＨに調節し、沈殿生成物を、好ましくは圧力濾過（又は真空吸引）によって濾去し、水及びメタノールで洗浄する。
及び
ｃ）無機塩基で水系後処理を行い（反応停止）（ｃ）、任意にｐＨを調節する段階；
ｄ）反応停止した反応混合物の脱気を行う段階（ｄ）；
ｅ）反応混合物のｐＨを調節する段階（ｅ）；及び
ｆ）生成物の濾過及び単離を行う段階（ｆ）
を含み、
ここで、有機芳香族溶媒はベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレンからなる群から選択され、好ましくはトルエンであり、及び
ここで、当該反応は、２２０ｍｂａｒ〜２８０ｍｂａｒの減圧下で行い、及び
ここで、反応温度は、好ましくは８３℃〜８８℃であり、及び
ここで、ワンポット反応の段階（ｂ）を、脱水剤の存在下に、１６℃〜３０℃の範囲で行い、
ここで、脱水剤は、ジメチルホルムアミド及び塩化チオニルの混合物であり、
ここで、塩化チオニルの量は、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１．０〜１．５モル、好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１．０〜１．３モルであり、及び
ここで、ジメチルホルムアミドの量は、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり４．０〜５．０モル、好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり４．３〜４．７モルであり、及び
段階（ｃ）において、後処理（ｃ）は、３２％水酸化ナトリウム溶液を加えることを含み、塩基の量は塩化チオニル１モル当たり１．８〜２．２モルであり、反応処理後のｐＨは１．８〜２．２であり、好ましくは約２．０であり、又は、ｐＨを前記ｐＨに調節し、及び
ここで、反応混合物を、温度制御下に２時間の期間をかけて塩基に加え、温度を５０℃〜６０℃まで、好ましくは５５℃まで上昇させ、及び
ここで、段階（ｄ）で、揮発性反応生成物を、５５℃で２〜４時間の期間をかけて脱気することで、反応混合物から除去し、及び
ここで、段階（ｅ）で、温度を２０℃〜２２℃に調節し、次に、３２％水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨを５〜６の範囲のｐＨに調節し、沈殿生成物を、好ましくは圧力濾過（又は真空吸引）によって濾去し、水及びメタノールで洗浄する。
前述の反応の別の実施形態では、反応混合物を、温度制御下に２時間の期間をかけて塩基に加え、温度は０℃〜２５℃に維持し、次に、上記のように５５℃で脱気を行う。下記の実施例は、本発明をより詳細に説明するものである。しかしながら、それらは本発明を制限するものではない。ここで、記載の収率は、合わせた工程段階の全収率と理解されるべきである。
作業例及び比較例
実施例１
反応容器に、室温でトルエン５０５．８ｇ（５．４６ｍｏｌ）を入れる。
実施例１
反応容器に、室温でトルエン５０５．８ｇ（５．４６ｍｏｌ）を入れる。
アントラニルアミド１９０．０ｇ（１．３７ｍｏｌ）を加える。
次に、トルエン中の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド２９４．２ｇ（１．３０ｍｏｌ）を、９０℃〜１１４℃で３時間かけて滴下する。混合物を、１１４℃で常圧下にさらに４時間攪拌する。混合物を冷却して９０℃とし、次に、冷却しながら、ＤＭＦ４２９．９ｇ（５．８７ｍｏｌ）を３０分間の期間をかけて滴下する。
混合物を冷却して１８℃とし、次に、塩化チオニル２１０．６ｇ（１．７６ｍｏｌ）を１８℃〜２３℃で２時間の期間をかけて滴下する。混合物を１８℃〜２３℃でさらに３時間攪拌する。
後処理
水５６４ｇ（３１．３０ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム溶液（３２％）４７７．４ｇ（３．８２ｍｏｌ）を反応容器に室温で入れ、次に冷却して０℃とし、反応混合物を２時間かけて、０℃〜２５℃の温度で温度制御しながら水酸化ナトリウム溶液に加える。添加完了後のｐＨは、ｐＨ１．９である。
水５６４ｇ（３１．３０ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム溶液（３２％）４７７．４ｇ（３．８２ｍｏｌ）を反応容器に室温で入れ、次に冷却して０℃とし、反応混合物を２時間かけて、０℃〜２５℃の温度で温度制御しながら水酸化ナトリウム溶液に加える。添加完了後のｐＨは、ｐＨ１．９である。
得られた懸濁液を２時間かけて加熱して５５℃とし、その温度で４．０時間攪拌して、還流しながら減圧下に（約２００〜２５０ｍｂａｒで）、残留気体を除去する。
脱気後、混合物を冷却して室温とし、水酸化ナトリウム溶液（３２％）でｐＨを５．０に調節する。
次に、冷却して室温とした後、固体を濾過によって単離し、水（５６４ｇ／３１．３ｍｏｌ）で１回（懸濁洗浄）及びメタノール（６３７ｇ／１９．８３ｍｏｌ）で１回（置換洗浄）洗浄し、次に５０℃で真空乾燥する（５ｍｂａｒ）。
単離生成物は純度９９．３％を有し、ＤＣＩＴ−クロライド基準で理論値の収率９１．０％で得られた。
液体廃棄物の総量は約１０ｋｇ／イソチアニル１ｋｇである。
実施例２
反応容器に室温でトルエン５０５．８ｇ（５．４６ｍｏｌ）を入れる。
反応容器に室温でトルエン５０５．８ｇ（５．４６ｍｏｌ）を入れる。
アントラニルアミド１９０．０ｇ（１．３７ｍｏｌ）を加える。
次に、トルエン中の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド２９４．２ｇ（１．３０ｍｏｌ）を、９０℃〜１１４℃で常圧下に３時間かけて滴下する。混合物を１１４℃でさらに４時間攪拌する。混合物を冷却して９０℃とし、次に、冷却しながら、ＤＭＦ４２９．９ｇ（５．８７ｍｏｌ）を、３０分の期間をかけて滴下する。
混合物を冷却して１８℃とし、次に、塩化チオニル２１０．６ｇ（１．７６ｍｏｌ）を１８℃〜２３℃で２時間の期間をかけて滴下する。混合物を１８℃〜２３℃でさらに３時間攪拌する。
後処理
水５６４ｇ（３１．３０ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム溶液（３２％）４７７．４ｇ（３．８２ｍｏｌ）を室温で反応容器に入れる。反応混合物を、最大５５℃の温度で温度制御しながら、水酸化ナトリウム溶液に２時間かけて加える。
水５６４ｇ（３１．３０ｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム溶液（３２％）４７７．４ｇ（３．８２ｍｏｌ）を室温で反応容器に入れる。反応混合物を、最大５５℃の温度で温度制御しながら、水酸化ナトリウム溶液に２時間かけて加える。
添加完了後のｐＨはｐＨ１．９である。
得られた懸濁液を、２時間の期間をかけて加熱して５５℃とし、この温度でさらに４．０時間攪拌して、還流しながら減圧下に（約２００〜２５０ｍｂａｒで）残留気体を除去する。
脱気後、混合物を冷却して室温とし、水酸化ナトリウム溶液（３２％）でｐＨを５．０に調節する。
次に、冷却して室温とした後、固体を濾過によって単離し、水（５６４ｇ／３１．３ｍｏｌ）で１回（懸濁洗浄）及びメタノール（６３７ｇ／１９．８３ｍｏｌ）で１回（置換洗浄）洗浄し、次に５０℃で真空乾燥する（５ｍｂａｒ）。
単離した生成物は純度９９．５％を有しており、ＤＣＩＴ−クロライド基準で理論値の収率９０．０％で得られた。
液体廃棄物の総量は約１０ｋｇ／イソチアニル１ｋｇである。
比較例１
最初に、アントラニルアミド７．４９ｇ（５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．５７ｇ（５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ７．３１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を酢酸メチル８０ｍＬに入れる。１０〜２０℃で、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１０．８３ｇ（５０ｍｍｏｌ）の酢酸メチル（２０ｍＬ）中溶液を滴下する。混合物を１０〜２０℃で１時間攪拌し、次に、同じ温度で１５分間の期間をかけて塩化チオニル１１．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）を滴下する。２０℃で４時間後、冷却しながら、水１００ｍＬを反応混合物に加え、混合物を１５分間攪拌し、固体を吸引によって濾去し、Ｎｕｔｓｃｈｅ上で、水５０ｍＬで、イソプロパノール各場合２０ｍＬで２回洗浄する。乾燥後、次の組成のベージュ固体１３．３５ｇが得られる。
最初に、アントラニルアミド７．４９ｇ（５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン５．５７ｇ（５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ７．３１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を酢酸メチル８０ｍＬに入れる。１０〜２０℃で、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１０．８３ｇ（５０ｍｍｏｌ）の酢酸メチル（２０ｍＬ）中溶液を滴下する。混合物を１０〜２０℃で１時間攪拌し、次に、同じ温度で１５分間の期間をかけて塩化チオニル１１．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）を滴下する。２０℃で４時間後、冷却しながら、水１００ｍＬを反応混合物に加え、混合物を１５分間攪拌し、固体を吸引によって濾去し、Ｎｕｔｓｃｈｅ上で、水５０ｍＬで、イソプロパノール各場合２０ｍＬで２回洗浄する。乾燥後、次の組成のベージュ固体１３．３５ｇが得られる。
９８．１％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の８７．９％）、
０．４％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド、
＜０．０５％のＮ−［２−（Ｎ′−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
０．４％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド、
＜０．０５％のＮ−［２−（Ｎ′−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
濾過後、水相を中和し、Ｈ２Ｏで希釈して廃棄する。
総廃液は約２６ｋｇ／イソチアニル１ｋｇである。
比較例２
最初に、アントラニルアミド０．７４９ｇ［５．５ｍｍｏｌ］、トリエチルアミン０．５５７ｇ（５．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１．１ｇ（１５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル８ｍＬに入れる。０℃で、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１．０８ｇ（５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液を滴下する。混合物を０℃で１時間攪拌し、次に塩化チオニル２．３８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を同じ温度で１５分間の期間をかけて滴下する。０℃で２時間及び２０℃で２時間後、０℃で冷却しながら水１０ｍＬを反応混合物に加え、混合物を１５分間攪拌し、固体を吸引濾過し、Ｎｕｔｓｃｈｅ上で、水２０ｍＬで洗浄する。乾燥によって、下記の組成のベージュ固体１．３４ｇが得られる。
最初に、アントラニルアミド０．７４９ｇ［５．５ｍｍｏｌ］、トリエチルアミン０．５５７ｇ（５．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１．１ｇ（１５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル８ｍＬに入れる。０℃で、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１．０８ｇ（５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液を滴下する。混合物を０℃で１時間攪拌し、次に塩化チオニル２．３８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を同じ温度で１５分間の期間をかけて滴下する。０℃で２時間及び２０℃で２時間後、０℃で冷却しながら水１０ｍＬを反応混合物に加え、混合物を１５分間攪拌し、固体を吸引濾過し、Ｎｕｔｓｃｈｅ上で、水２０ｍＬで洗浄する。乾燥によって、下記の組成のベージュ固体１．３４ｇが得られる。
９７．２％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（理論値の８７．２％）
０．２％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド
０．４％のＮ−［２−（Ｎ′−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
０．２％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド
０．４％のＮ−［２−（Ｎ′−ホルミルアミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド。
濾過後、水相を中和し、Ｈ２Ｏで希釈して廃棄する。
総廃液は約３３ｋｇ／イソチアニル１ｋｇである。
実施例３
反応容器に室温でトルエン２６６．４ｇ（２．８９ｍｏｌ）を入れる。
反応容器に室温でトルエン２６６．４ｇ（２．８９ｍｏｌ）を入れる。
アントラニルアミド１４３．３ｇ（１．０３ｍｏｌ）を加える。
次に、トルエン１４．６ｇ中の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド２４４．４ｇ（１．０１ｍｏｌ／純度８９．７％）を２時間の期間をかけて９０℃〜１１２℃で滴下する。混合物を還流下に１１２℃でさらに１時間攪拌する。混合物を冷却して９０℃とし、次に、冷却しながら、ＤＭＦ２９６．０ｇ（４．０４ｍｏｌ）を３０分間の期間をかけて滴下する。
混合物を冷却して１８℃とし、次に、塩化チオニル１５０．０ｇ（１．２６ｍｏｌ）を１８℃〜２３℃で２時間の期間をかけて滴下する。混合物を１８℃〜２３℃でさらに３時間攪拌する。
後処理
水酸化ナトリウム溶液（３２％）４３２．７ｇ（３．４６ｍｏｌ）を室温で反応容器に入れ、冷却して０℃とする。反応混合物を２時間かけて水酸化ナトリウム溶液に０℃〜２５℃の温度で温度制御しながら加える。
水酸化ナトリウム溶液（３２％）４３２．７ｇ（３．４６ｍｏｌ）を室温で反応容器に入れ、冷却して０℃とする。反応混合物を２時間かけて水酸化ナトリウム溶液に０℃〜２５℃の温度で温度制御しながら加える。
水４３７．７ｇ［２４．３ｍｏｌ］を室温で加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。
添加完了後のｐＨは約ｐＨ４．５である。得られた懸濁液を加熱して５５℃とし、この温度でさらに１．５時間攪拌して。残留気体を除去する。
脱気後、水酸化ナトリウム溶液（３２％）でｐＨを５．０に調節する。次に、混合物を冷却して２０℃とし、次に、固体を濾過によって単離し、水（４３７ｇ）で１回（懸濁洗浄）及びメタノール（２２７ｇ）で１回（置換洗浄）洗浄し、次に５０℃で真空乾燥する（５ｍｂａｒ）。
単離された生成物は純度９９．９％を有しており、ＤＣＩＴ−クロライド基準の理論値の収率９０．１％で得られた。濾過後、水相を中和し、Ｈ２Ｏで希釈して廃棄する。
総廃液量は約１２．９ｋｇ／イソチアニル１ｋｇである。
実施例４
反応容器に室温でトルエン３５１．６ｇ（３．８０ｍｏｌ）を入れる。
反応容器に室温でトルエン３５１．６ｇ（３．８０ｍｏｌ）を入れる。
アントラニルアミド１８６．０ｇ（１．３４ｍｏｌ）を加える。
次に、トルエン２０．８ｇ中の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド３４６．８ｇ（１．３０ｍｏｌ／純度８１．２％）を、８５℃及び４７０ｍｂａｒ〜４８０ｍｂａｒで２時間の期間をかけて滴下する。混合物を８５℃及び４７０ｍｂａｒ〜４８０ｍｂａｒで還流下にさらに２時間攪拌する。混合物を冷却して１６℃とし、次に、冷却しながら、ＤＭＦ４２８．５ｇ（５．８５ｍｏｌ）を３０分間の期間をかけて滴下する。
混合物を冷却して１６℃とし、塩化チオニル２０２．１ｇ（１．７０ｍｏｌ）を１８℃〜２３℃で２時間の期間をかけて滴下する。混合物を１８℃〜２３℃でさらに２時間攪拌する。
後処理
水酸化ナトリウム溶液（３２％）５８９．８ｇ（４．７２ｍｏｌ）を室温で反応容器に入れ、次に、冷却して０℃とする。０℃〜２５℃の温度で温度制御しながら、反応混合物を２時間かけて水酸化ナトリウム溶液に加え、次に、この温度でさらに３０分間攪拌する。水酸化ナトリウム溶液（３２％）でｐＨを５．０に調節する。
水酸化ナトリウム溶液（３２％）５８９．８ｇ（４．７２ｍｏｌ）を室温で反応容器に入れ、次に、冷却して０℃とする。０℃〜２５℃の温度で温度制御しながら、反応混合物を２時間かけて水酸化ナトリウム溶液に加え、次に、この温度でさらに３０分間攪拌する。水酸化ナトリウム溶液（３２％）でｐＨを５．０に調節する。
得られた懸濁液を加熱して５５℃とし、この温度でさらに１．５時間攪拌して、残留気体を除去する。
脱気後、混合物を冷却して２０℃とし、ｐＨを再度水酸化ナトリウム溶液（３２％）によって５．０に調節する。水５６２．１ｇ（３１．２ｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌する。
次に、固体を濾過によって単離し、水（５６２ｇ）で１回（懸濁洗浄）及びメタノール（６３４ｇ）で１回（置換洗浄）洗浄し、次に５０℃で真空乾燥する（５ｍｂａｒ）。
単離した生成物は純度９９．９％を有し、ＤＣＩＴ−クロライド基準の理論値の収率９１．７％で得られた。
濾過後、水相を中和し、水で希釈して廃棄する。
総廃液量は、約１３．２ｋｇ／イソチアニル１ｋｇである。
実施例５
反応容器に室温でトルエン４０１．６ｇ（４．３５ｍｏｌ）を入れる。
反応容器に室温でトルエン４０１．６ｇ（４．３５ｍｏｌ）を入れる。
アントラニルアミド１９０．０ｇ（１．３７ｍｏｌ）を加える。
次に、トルエン１８．２ｇ中の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド３０４．４ｇ（１．２４ｍｏｌ／純度８８．４％）を、８５℃で３時間の期間をかけて滴下する。混合物を８５℃でさらに１６時間攪拌する。混合物を冷却して１６℃とし、次に、冷却しながら、ＤＭＦ４０９．７ｇ（５．５９ｍｏｌ）を３０分間の期間をかけて滴下する。
混合物を冷却して１６℃とし、次に、塩化チオニル２０２．１ｇ（１．７０ｍｏｌ）を、１８℃〜２３℃で２時間の期間をかけて滴下する。混合物を１８℃〜２３℃でさらに２時間攪拌する。
後処理
水酸化ナトリウム溶液（３２％）５３６．８ｇ（４．２９ｍｏｌ）及び水５３７．４ｇ（２９．８ｍｏｌ）を室温で反応容器に入れ、次に冷却して０℃とする。反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液に、０℃〜２５℃の温度で温度制御しながら４時間かけて加え、次にこの温度でさらに３０分間攪拌する。
水酸化ナトリウム溶液（３２％）５３６．８ｇ（４．２９ｍｏｌ）及び水５３７．４ｇ（２９．８ｍｏｌ）を室温で反応容器に入れ、次に冷却して０℃とする。反応混合物を、水酸化ナトリウム溶液に、０℃〜２５℃の温度で温度制御しながら４時間かけて加え、次にこの温度でさらに３０分間攪拌する。
添加完了後のｐＨは約ｐＨ２．５である。得られた懸濁液を２時間の期間をかけて加熱して５５℃とし、この温度でさらに１．５時間攪拌して、残留気体を除去する。
脱気後、混合物を冷却して２０℃とし、水酸化ナトリウム溶液（３２％）（０．８３ｍｏｌ、１０４ｇ）でｐＨを５．０に調節する。
次に、固体を室温で濾過によって単離し、室温で水（５３７ｇ）で１回（懸濁洗浄）及びメタノール（６０６ｇ）で１回（置換洗浄）洗浄し、次に、５０℃で真空乾燥する（５ｍｂａｒ）。
単離された生成物は純度９９．９％を有しており、ＤＣＩＴ−クロライド基準の理論値の収率９０．９％で得られた。
濾過後、水相を中和し、水で希釈して廃棄する。
総廃液量は約１２．６ｋｇ／イソチアニル１ｋｇである。
実施例６
反応容器に、室温でクロロベンゼン４０３．５ｇ（３．５８ｍｏｌ）を入れる。
反応容器に、室温でクロロベンゼン４０３．５ｇ（３．５８ｍｏｌ）を入れる。
アントラニルアミド１６１．０ｇ（１．１６ｍｏｌ）を加える。
次に、トルエン４２ｇ中の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド３００．０ｇ（１．１３ｍｏｌ／純度８１．２％）を８５℃で２時間の期間をかけて滴下する。混合物を８５℃でさらに２時間攪拌する。混合物を冷却して１６℃とし、次に、冷却しながら、３０分間の期間をかけてＤＭＦ３７０．９ｇ（５．０６ｍｏｌ）を滴下する。
混合物を冷却して１６℃とし、次に、塩化チオニル１６８．１ｇ（１．４１ｍｏｌ）を１８℃〜２３℃で２時間の期間をかけて滴下する。混合物を１８℃〜２３℃でさらに２時間攪拌する。
後処理
水酸化ナトリウム溶液（３２％）４９２．２８ｇ（３．９４ｍｏｌ）及び水５３７．４ｇ（２９．８ｍｏｌ）を室温で反応容器に入れ、次に、冷却して０℃とする。反応混合物を、０℃〜２５℃の温度で温度制御しながら、２時間かけて水酸化ナトリウム溶液に加え、次にこの温度でさらに３０分間攪拌する。
水酸化ナトリウム溶液（３２％）４９２．２８ｇ（３．９４ｍｏｌ）及び水５３７．４ｇ（２９．８ｍｏｌ）を室温で反応容器に入れ、次に、冷却して０℃とする。反応混合物を、０℃〜２５℃の温度で温度制御しながら、２時間かけて水酸化ナトリウム溶液に加え、次にこの温度でさらに３０分間攪拌する。
添加完了後のｐＨは約ｐＨ２．９である。水酸化ナトリウム溶液（３２％）（０．８７ｍｏｌ、１０９ｇ）でｐＨを５．０に調節する。
得られた混合物を２時間の期間をかけて加熱して５５℃とし、この温度でさらに１．５時間攪拌して残留気体を除去する。
脱気後、混合物を冷却して２０℃でとし、水４８６．５ｇ（２７ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。
次に、固体を濾過によって室温で単離し、水（４８７ｇ）で１回（懸濁洗浄）及びメタノール（５４９ｇ）で１回（置換洗浄）洗浄し、次に、５０℃で真空乾燥する（５ｍｂａｒ）。
単離した生成物は純度９８．９％を有しており、ＤＣＩＴ−クロライド基準の理論値の収率８５．１％で得られた。
濾過後、水相を中和し、水で希釈して廃棄する。
総廃液量は約１６．４ｋｇ／イソチアニル１ｋｇである。
Claims (15)
- 下記式（Ｉ）の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド：
の製造を、
ａ）下記式（ＩＩ）の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド：
を、下記式（ＩＩＩ）のアントラニルアミド：
と反応させ、
及び
ｂ）次に、中間体後処理を行わずに形成された下記式（ＩＶ）のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド：
を脱水剤と反応させることによって行う製造方法であって、
後処理が、
ｃ）無機塩基による水系後処理（反応停止）を行う段階（ｃ）、
ｄ）反応停止した反応混合物を脱気する段階（ｄ）、
ｅ）反応混合物のｐＨを調節する段階（ｅ）、及び
ｆ）生成物の濾過及び単離を行う段階（ｆ）
を含むことを特徴とする、前記方法。 - 工程段階（ａ）及び（ｂ）を、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クロロベンゼン、ジブチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド又はこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
- 工程段階（ａ）及び（ｂ）をトルエン中で行う、請求項１に記載の方法。
- 工程段階（ａ）を、２０℃〜１６０℃の範囲の、好ましくは５０℃〜１５０℃の範囲の、より好ましくは７０℃〜１３０℃の範囲の、さらにより好ましくは８０℃〜１２０℃の範囲の、最も好ましくは１０５℃〜１１５℃の温度で行う、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 工程段階（ａ）を、その工程で使用される個々の溶媒の沸点で又はその沸点の１０Ｋ高い温度以下で行う、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
- 第二の工程段階の実施時に脱水剤として使用される試薬が、ジアルキルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン及び／又は塩化クロロメチレンジメチルアンモニウムとの混合物からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- 工程段階ｂ）で使用されるホスゲン又は塩化チオニルの量が、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１〜２．５モル、好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１〜１．３モルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
- 工程段階ｂ）で使用されるジアルキルホルムアミドの量が、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１．０〜８．０モル、好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり２．０〜６．０モル、より好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり３．０〜５．０モル、さらにより好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり４．０〜５．０モル、最も好ましくは３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり４．３〜４．７モルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
- 塩基後処理で用いられる塩基が、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物からなる群から、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムからなる群から選択され、最も好ましくは水酸化ナトリウムである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
- 段階（ｃ）において、ｐＨを、ｐＨ１．０〜６．０、より好ましくはｐＨ１．５〜５．５、さらにより好ましくはｐＨ１．８〜２．２、最も好ましくはｐＨ１．９〜２．０に調節する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
- 塩基添加後の混合物（段階ｃ）を加熱して５０℃〜６０℃、好ましくは５５℃とし、及びその温度で、２．０〜４．０時間の期間をかけて、好ましくは１．０時間〜２．５時間の期間をかけて、最も好ましくは１．５時間の期間をかけて攪拌して脱気を行う、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
- 脱気後のｐＨを、ｐＨ５〜７、好ましくはｐＨ５〜６、最も好ましくはｐＨ約５に調節する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
- 工程段階ａ）を減圧下に行い、及び温度が、その工程で使用される個々の溶媒の前記圧力下での沸点又はその沸点の１０Ｋ高い温度以下である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
- 工程段階ａ）を減圧下に行い、ここで圧力が１０ｍｂａｒ〜７００ｍｂａｒの範囲、より好ましくは１５０ｍｂａｒ〜５００ｍｂａｒの範囲、さらにより好ましくは２００ｍｂａｒ〜４００ｍｂａｒの範囲、最も好ましくは２２０ｍｂａｒ〜２８０ｍｂａｒの範囲である、請求項１３に記載の方法。
- 下記式（Ｉ）の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド：
の製造を、
ａ）第１段階（ａ）で、有機溶媒中、下記式（ＩＩ）の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド：
を、下記式（ＩＩＩ）のアントラニルアミド：
と反応させ、
ｂ）次に、第２段階（ｂ）での脱水を行い［それは、ワンポット反応として、即ち中間体（ＩＶ）（Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド）：
の単離を行わずに行う。］、
及び
ｃ）無機塩基で水系後処理を行い（反応停止）（ｃ）、任意にｐＨを調節し、
ｄ）反応停止した反応混合物の脱気を行い（ｄ）、
ｅ）反応混合物のｐＨを調節し（ｅ）、及び
ｆ）生成物の濾過及び単離を行う（ｆ）
ことで行う製造方法であって、及び
ここで、有機芳香族溶媒はベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレンからなる群から選択され、及び
段階（ａ）を、１０５〜１１５℃の範囲で行い、及び
ワンポット反応の段階（ｂ）を、脱水剤の存在下に、１６℃〜３０℃の範囲で行い、
ここで、前記脱水剤は、ジメチルホルムアミド及び塩化チオニルの混合物であり、
ここで、塩化チオニルの量は、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり１．０〜１．５モルであり、及び
ここで、ジメチルホルムアミドの量は、３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロライド１モル当たり４．０〜５．０モルであり、
段階（ｃ）において、後処理（ｃ）は、３２％水酸化ナトリウム溶液を加えることを含み、塩基の量は塩化チオニル１モル当たり１．８〜２．２モルであり、反応処理後のｐＨは１．８〜２．２であり、
ここで、反応混合物を、温度制御下に２時間の期間をかけて塩基に加え、温度を５０℃〜６０℃まで上昇させ、及び
ここで、段階（ｄ）で、揮発性反応生成物を、５５℃で２〜４時間の期間をかけて脱気することで、反応混合物から除去し、及び
ここで、段階（ｅ）で、温度を２０℃〜２２℃に調節し、次に、３２％水酸化ナトリウム溶液で、ｐＨを５〜６の範囲のｐＨに調節し、沈殿生成物を、好ましくは圧力フィルター（又は真空吸引）によって濾去し、水及びメタノールで洗浄する、前記製造方法。
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