KR101069222B1 - 3,4-디클로로-ｎ-(2-시아노-페닐)-5-이소티아졸카복사미드의 제조방법 - Google Patents

3,4-디클로로-ｎ-(2-시아노-페닐)-5-이소티아졸카복사미드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은
a) 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드를 산 수용체의 존재하 및 비양성자성 희석제의 존재하에 안트라닐아미드와 반응시킨 다음,
b) 생성된 N-[2-(아미노카보닐)-페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드를 적합하다면 추가의 희석제의 존재하에 탈수제와 반응시킴으로써 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸 카복사미드를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
N-[2-(아미노카보닐)-페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드는 신규하다.

Description

3,4-디클로로-Ｎ-(2-시아노-페닐)-5-이소티아졸 카복사미드의 제조방법{Method for producing 3,4-dichloro-N-(2-cyano-phenyl)-5-isothiazole carboxamide}
본 발명은 살미생물 특성을 가진 활성 화합물로서 사용될 수 있는 공지된 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸 카복사미드의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸 카복사미드는 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드를 2-시아노-아닐린과 반응시키는 경우 수득되는 것이 이미 공지되어 있다(참조. WO 99-24 413). 이 제조방법의 수율은 높다. 그러나, 출발물질로서 필요한 2-시아노아닐린은 단지 복잡한 합성에 의해 수득될 수 있다는 것이 단점이다(참조. DE-A 2 115 624 및 DE-A 2 115 625). 따라서, 먼저 디메틸포름아미드의 존재하에 안트라닐아미드를 포스겐과 반응시킨 다음 생성된 N-2-시아노페닐-N',N'-디메틸포름아미디늄 하이드로클로라이드를 제 2 단계에서 수성 매질중의 소듐 아세테이트와 반응시키는 것이 필요하다.
본 발명에 이르러,
a) 구조식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드를 산 수용체의 존재하 및 비양성자성 희석제의 존재하에 구조식 (III)의 안트라닐아미드와 반 응시킨 다음,
b) 생성된 구조식 (IV)의 N-[2-(아미노카보닐)-페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드를 적합하다면 추가의 비양성자성 희석제의 존재하에 탈수제와 반응시키는 경우, 구조식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸 카복사미드가 수득됨이 밝혀졌다:
Figure 112004061067288-pct00001
Figure 112004061067288-pct00002
Figure 112004061067288-pct00003
Figure 112004061067288-pct00004
구조식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드가 본 발명에 따른 방법에 의해 부반응의 개재없이 원활한 반응으로 제조될 수 있다는 것은 매우 놀라운 일로서 고려되어야 한다. 따라서, 공지된 선행 기술을 기초로 하여, N-아실화된 안트라닐산 유도체가 산성, 염기성 또는 중성 조건하에서 물을 배 제함으로써 벤족사지논 또는 퀴나졸리놀 또는 퀴나졸리논으로 쉽계 폐환되는 것이 기대된다(참조. Formaco Ed. Sci. 39 (1984), 120; J. Heterocycl. Chem. 16 (1979) 711; J. prakt. Chem. 111 (1925) 48 및 Egypt. J. Chem. 31 (1988) 241). 그러나, 기대와는 반대로, 본 발명에 따른 반응은 이러한 바람직하지 않은 축합에 의한 악영향을 받지 않는다.
본 발명의 따른 방법은 다수의 이점을 가진다. 즉, 매우 우수한 수율로 우수한 순도의 구조식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드를 합성가능하다. 반응을 실행하고 반응 생성물을 분리하는데 있어서 아무런 문제도 일으키지 않는다는 사실이 또한 유리하다. 또한, 본 발명에 따른 방법은 아무런 문제없이 공업적 규모로 확대될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 실행에 있어서, 제 1 단계에 사용되는 산 수용체가 트리에틸아민이고, 제 2 단계에서 사용되는 탈수제가 티오닐 클로라이드 및 디메틸 포름아미드의 혼합물인 경우, 반응의 과정은 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:
Figure 112004061067288-pct00005
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 출발물질로서 필요한 구조식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드는 공지되어 있다(참조. US-A 5 240 951).
반응 성분으로서 필요한 안트라닐아미드도 또한 공지되어 있다(참조. DE-A 2 115 625).
본 발명에 따른 방법의 제 1 단계를 수행하는데 바람직한 산 수용체는 삼급아민이다. 언급될 수 있는 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘, N-메틸-피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노넨(DBN) 또는 디아자비사이클로운데센(DBU)이 있다.
본 발명에 따른 방법의 제 1 단계를 수행하는데 적합한 희석제는 모든 통상의 비양자성 유기 용매이다. 바람직한 것으로서 임의로 할로겐화된 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 클로로벤젠, 또한 염소화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 및 또한 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드를 사용하는 것이 제시된다. 특히 바람직한 것으로서 디메틸포름아미드가 제시된다.
본 발명에 따른 방법의 제 1 단계를 수행하는 경우에 수득되는 구조식 (IV)의 N-[2-(아미노카보닐)-페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드는 지금까지 개시되어 있지 않다.
본 발명에 따른 방법의 제 2 단계를 수행하는데 적합한 탈수제는 아미드로부터 물을 제거하는데 적합한 모든 시약이다. 바람직한 것으로서 디메틸포름아미드와 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 포스겐 또는 클로로메틸렌디메틸암모늄 클로라이드의 혼합물을 사용하는 것이 제시된다.
본 발명에 따른 방법의 제 2 단계를 수행하는데 적합한 희석제는 모든 통상의 비양성자성 유기 용매이다. 바람직한 것으로서 임의로 할로겐화된 방향족 탄화수소, 에컨대 톨루엔 또는 클로로벤젠, 또한 염소화된 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 및 또한 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드를 사용하는 것이 제시된다. 특히 바람직한 것으로서 디메틸포름아미드가 제시된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 제 1 단계는 0 내지 160 ℃, 바람직하게는 0 내지 120 ℃의 온도에서 수행된다. 제 2 단계는 일반적으로 -20 내지 +80 ℃, 바람직하게는 0 내지 60 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 제 1 단계의 반응과 제 2 단계의 반응은 모두 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나, 가압하에 조작하는 것이 또한 가능하다.
본 발명에 따른 방법의 제 1 단계를 수행하는 경우, 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 1 몰당 일반적으로 1 내지 1.5 몰의 구조식 (III)의 안트라닐아미드 및 동량의 산 수용체가 사용된다. 후처리는 통상의 방법에 의해 수행된다. 일반적으로, 반응 혼합물을 농축하고, 남아있는 잔류물은 물과 교반한 다음 흡인여과하고 적합한 용매로 처리하여 정제하고, 다시 흡인여과한 다음 건조시킨다.
본 발명에 따른 방법의 제 2 단계를 수행하는 경우, 구조식 (IV)의 N-[2-(아 미노카보닐)-페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드 1 몰당 일반적으로 1 내지 2 몰의 탈수제 및 경우에 따라 과량의 디메틸 포름아미드가 사용된다. 후처리는 통상의 방법에 의해 수행된다. 일반적으로, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 고체를 흡인여과한 다음 세척 및 건조시킨다.
특정 변형예에서, 본 발명에 따른 방법은 단일-용기 반응으로서 수행될 수 있다. 여기서, 구조식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드를 먼저 산 수용체의 존재하에 구조식 (III)의 안트라닐아미드와 반응시킨 다음, 구조식 (IV)의 N-[2-(아미노카보닐)-페닐]-3,4-디클로로이소티아졸카복사미드의 사전 분리없이 탈수제를 첨가한다. 후처리는 또한 통상의 방법에 의해 수행된다. 일반적으로, 상기 언급된 과정이 사용된다.
본 발명에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 구조식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드 및 원치않는 미생물을 구제하기 위한 그의 용도가 공지되어 있다(참조. WO 99-24 413).
본 발명에 따른 방법이 하기 실시예에 의해 설명된다.
실시예
실시예 1
Figure 112004061067288-pct00006
60 ℃에서, 3,4-디클로로이소티아졸카보닐 클로라이드 4.33 g(22 밀리몰)의 용액을 교반하면서 디메틸포름아미드 15 ㎖, 안트라닐아미드 3 g(22 밀리몰) 및 트리에틸아민 2.23 g(22 밀리몰)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 이어 60 ℃에서 추가의 시간동안 교반한 다음 감압하에 농축하였다. 남아있는 잔류물을 35 ㎖의 물과 교반한 다음 흡인여과하였다. 여전히 축축한, 생성된 고체를 이소프로판올과 함께 비등시키고 실온으로 냉각한 다음 흡인여과하고 건조시켰다.
이로써, HPLC에 따라 100% N-[2-(아미노카보닐)-페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드로 구성되는 백색 고체 5.44 g을 수득하였다. 따라서, 산출된 수율은 이론치의 86.0%이었다.
Figure 112004061067288-pct00007

실시예 2
Figure 112004061067288-pct00008
60 ℃에서 교반하면서, 티오닐 클로라이드 0.416 g(3.5 밀리몰)을 디메틸포름아미드 5 ㎖중의 N-[2-(아미노카보닐)-페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드 0.79 g(2.5 밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 추가의 4 시간동안 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 5 ㎖의 물과 혼합하여 15 분동안 교 반하였다. 생성된 고체를 흡인여과하고, 각각 10 ㎖의 물로 2 회 세척하고 건조시켰다.
이로써, 1H-NMR 스펙트럼에 따라 91%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드로 구성되는 백색 고체 0.63 g을 수득하였다. 따라서, 산출된 수율은 이론치의 76.9%이었다.
Figure 112004061067288-pct00009

실시예 3
Figure 112004061067288-pct00010
0 ℃에서, 티오닐 클로라이드 1.67 g(14 밀리몰)을 교반하면서 디메틸포름아미드 20 ㎖중의 N-[2-(아미노카보닐)-페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드 3.16 g(10 밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가의 2 시간동안 교반한 다음 25 ㎖의 물을 빙냉하면서 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 생성된 고체를 흡인여과하고, 각각 20 ㎖의 물로 2 회 세척하고 건조시켰다.
이로써, HPLC에 따라 99%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드로 구성되는 백색 고체 2.95 g을 수득하였다. 따라서, 산출된 수율은 이 론치의 98%이었다.
실시예 4
Figure 112004061067288-pct00011
실온에서, 클로로메틸렌디메틸암모늄 클로라이드 0.9 g(7 밀리몰)을 교반하면서 디메틸포름아미드 10 ㎖중의 N-[2-(아미노카보닐)-페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드 1.58 g(5 밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 시간동안 교반한 다음 25 ㎖의 물 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 생성된 고체를 흡인여과하고, 각각 20 ㎖의 물로 2 회 세척하고 건조시켰다.
이로써, HPLC에 따라 88%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드로 구성되는 백색 고체 1.64 g을 수득하였다. 따라서, 산출된 수율은 이론치의 96%이었다.
실시예 5
Figure 112004061067288-pct00012
실온에서, 디메틸포름아미드 20 g중의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 8.66 g(40 밀리몰)의 용액을 교반하면서 디메틸포름아미드 24 g중의 트리에틸아민 4.45 g(44 밀리몰) 및 안트라닐아미드 6 g(44 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 실온에서, 티오닐 클로라이드 6.67 g(56 밀리몰)을 교반하면서 생성된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간동안 교반한 다음, 80 ㎖의 물을 첨가하고, 혼합물을 추가로 15 분동안 교반하였다. 생성된 고체를 흡인여과하고, 각각 40 ㎖의 물로 2 회 세척하고 건조시켰다. 생성물을 30 ㎖의 이소프로판올중에서 30 분동안 비등시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 고체를 흡인여과하고 각각 10 ㎖의 이소프로판올로 2 회 세척하고 건조시켰다. 이로써, HPLC에 따라 96.75%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드로 구성되는 고체 11.48 g을 수득하였다. 따라서, 2 단계에 대해 산출된 수율은 이론치의 93.1%이었다. 이것은 단계당 이론치의 96.5% 수율에 상응한다.
실시예 6
Figure 112004061067288-pct00013
0 ℃에서, 디메틸포름아미드 20 g중의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 8.66 g(40 밀리몰)의 용액을 교반하면서 디메틸포름아미드 24 g중의 트리 에틸아민 4.45 g(44 밀리몰) 및 안트라닐아미드 6 g(44 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 0 ℃에서, 티오닐 클로라이드 6.67 g(56 밀리몰)을 교반하면서 생성된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가로 2 시간동안 교반한 다음, 80 ㎖의 물을 첨가하고, 혼합물을 추가로 15 분동안 교반하였다. 생성된 고체를 흡인여과하고, 각각 40 ㎖의 물로 2 회 세척하고 건조시켰다. 생성물을 30 ㎖의 이소프로판올중에서 30 분동안 비등시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 고체를 흡인여과하고 각각 10 ㎖의 이소프로판올로 2 회 세척하고 건조시켰다. 이로써, HPLC에 따라 96.5%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드로 구성되는 고체 10.9 g을 수득하였다. 따라서, 2 단계에 대해 산출된 수율은 이론치의 90.0%이었다.
실시예 7
Figure 112004061067288-pct00014
실온에서, 디메틸포름아미드 10 g중의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 4.33 g(20 밀리몰)의 용액을 교반하면서 디메틸포름아미드 12 g중의 트리에틸아민 2.23 g(22 밀리몰) 및 안트라닐아미드 3 g(22 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 반응 혼합물을 20 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 0 ℃ 에서, 옥시염화인 4.3 g(28 밀리몰)을 교반하면서 생성된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가로 2 시간동안 교반한 다음, 40 ㎖의 물을 첨가하고, 혼합물을 추가로 15 분동안 교반하였다. 생성된 고체를 흡인여과하고, 각각 20 ㎖의 물로 2 회 세척하고 건조시켰다. 생성물을 15 ㎖의 이소프로판올중에서 10 분동안 비등시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 고체를 흡인여과하고 각각 5 ㎖의 이소프로판올로 2 회 세척하고 건조시켰다. 이로써, HPLC에 따라 98.6%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드로 구성되는 고체 5.43 g을 수득하였다. 따라서, 2 단계에 대해 산출된 수율은 이론치의 89.7%이었다.
실시예 8
Figure 112004061067288-pct00015
실온에서, 디메틸포름아미드 20 g중의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 8.66 g(40 밀리몰)의 용액을 교반하면서 디메틸포름아미드 24 g중의 트리에틸아민 4.46 g(44 밀리몰) 및 안트라닐아미드 6 g(44 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 20-25 ℃에서, 포스겐 5.6 g(56 밀리몰)을 교반하면서 생성된 현탁액에 도입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간동안 교반한 다음, 80 ㎖의 물을 빙냉하면서 첨가하고, 혼합물을 추가로 15 분동안 교반하였다. 생성된 고체를 흡인여과하고, 각각 40 ㎖의 물로 2 회 세척하고 건조시켰다. 생성물을 30 ㎖의 이소프로판올중에서 10 분동안 비등시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 고체를 흡인여과하고 각각 10 ㎖의 이소프로판올로 2 회 세척하고 건조시켰다. 이로써, 1H-NMR 스펙트럼에 따라 57%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드로 구성되는 고체 10.73 g을 수득하였다. 따라서, 2 단계에 대해 산출된 수율은 이론치의 51%이었다.
비교실시예 A
Figure 112004061067288-pct00016
5-10 ℃에서, 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 38.1 g(0.15 몰)을 교반하면서 10 분에 걸쳐 피리딘 250 ㎖ 및 2-시아노아닐린 20.8 g(0.1725 몰)의 혼합물에 적가하였다. 반응을 종료한 후, 무수 테트라하이드로푸란 70 ㎖ 및 피리딘 30 ㎖를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 실온에서 75 분동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 감압하에 교반하였다. 남아있는 잔류물을 800 ㎖의 물과 800 ㎖의 에틸 아세테이트와 함께 교반하였다. 2-상 혼합물로 수득된 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 건조시켰다. 이로써 융점 191-193 ℃의 결정 생성물 31.7 g을 수득하였다.
2상 여과액으로부터, 수성상을 분리하고 각각 150 ㎖의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축하였다. 남아있는 잔류물을 100 ㎖의 석유 에테르 및 25 ㎖의 에틸 아세테이트와 함께 교반하였다. 생성된 고체를 흡인여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 건조시켰다.
이로써, 융점 191-193 ℃의 고체 형태로 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드를 총 40 g(이론치의 89%) 수득하였다.

Claims (7)

  1. a) 구조식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드를 임의로 할로겐화된 방향족 탄화수소, 염소화된 탄화수소 및 아미드로 구성된 그룹 중에서 선택된 비양성자성 희석제 및 삼급 아민의 존재하에 구조식 (III)의 안트라닐아미드와 반응시킨 다음,
    b) 생성된 구조식 (IV)의 N-[2-(아미노카보닐)-페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드를 적합하다면 추가의 상기 비양성자성 희석제의 존재하에 디메틸포름아미드와 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 포스겐 또는 클로로메틸렌디메틸암모늄 클로라이드의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택된 탈수제와 반응시키는 것을 특징으로 하여 구조식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸 카복사미드를 제조하는 방법:
    Figure 112010070883405-pct00017
    Figure 112010070883405-pct00018
    Figure 112010070883405-pct00019
    Figure 112010070883405-pct00020
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 a) 및 단계 b) 모두를 수행하는데 사용되는 용매가 디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 단계 a)를 0 내지 160 ℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 단계 b)를 -20 내지 80 ℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 반응의 단계 a) 및 단계 b)가 단일-용기 반응으로서 수행되는 방법.
  7. 구조식 (IV)의 N-[2-(아미노카보닐)-페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드:
    Figure 112004061067288-pct00021
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