KR20200140267A - 3,4-디클로로-n-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카르복스아미드의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 살미생물 및 식물 강화 (숙주 방어 유도인자) 특성을 갖는 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카르복스아미드 (이소티아닐)를 제조하고 단리하는 신규한 단일-스테이지 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법에서, 제조 공정으로부터의 폐기물 (예를 들어 용매)의 양은 현저히 감소된다. 생성물은 높은 수율 및 순도 (최소 양의 부산물 및 오염물)로 공급된다. 기존의 제조 방법에 비해, 본 발명에 따른 방법은 낮은 부식성 및 높은 수율 및 높은 선택성의 장점을 갖는다.
Description
본 발명은 살미생물 및 식물-강화 (숙주 방어 유도인자) 특성을 갖는 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카르복스아미드 (이소티아닐)을 제조하고 단리하는 신규한 1-스테이지 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법에서, 제조 공정으로부터의 폐기물 (예를 들어 용매)의 양은 현저히 감소된다. 생성물은 높은 수율 및 순도 (최소 양의 부산물 및 불순물)로 제공된다. 기존의 제조 방법에 비해, 본 발명에 따른 방법은 낮은 부식성 및 높은 수율 및 높은 선택성의 장점을 갖는다.
이소티아닐의 합성은 다양한 특허 출원에서 설명되었다. 예를 들어, 화학식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카르복스아미드는 산 수용체 및 비양성자성 용매의 존재하에 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드를 안트라닐아미드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다는 것이 공지되어 있고, 여기서 이 반응으로부터 수득된 N-[2-(아미노카르보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카르복스아미드는 계속해서 제2 단계에서 탈수제와 반응시켜야 한다 (cf. WO 2004/002968).
이 방법에서, 여과액은 고 부식성인 SO2 및 염산 (HCl)뿐만 아니라 과잉 빌스마이어(Vilsmeier) 시약을 포함한다. 또한, 수성 후처리는 비현실적인 것으로 설명되어 있는데, N-포르밀 부산물이 이러한 조건하에 상당한 양으로 형성되기 때문이다. 더욱이, 불가피한 중화에 의한 수성 후처리는 증가된 양의 폐기물을 초래한다.
고 부식성 반응 혼합물의 비-수성 후처리 및 생성물의 단리는 이론적으로 가능하지만, 이러한 유형의 후처리는 그러나 산업적 규모로 실현가능하지 않고 경제적으로도 가능하지 않다.
또한 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카르복스아미드는
하기 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드
를 하기 화학식 (III)의 2-시아노아닐린 (2-아미노벤조니트릴)
과 비양성자성 용매의 존재하에 반응시킴으로써 수득될 수 있다는 것이 공지되어 있다 (cf. WO 99/24413).
WO 99/24413에 기재된 방법은 다량의 보조 염기가 필요하고, 긴 반응 시간이 필요하며, 반응 체제가 복잡하고 높은 분율의 부산물이 형성된다는 단점을 갖는다. 또한, 희석 작업으로 인해 높은 제조 비용과 비교적 많은 양의 폐수가 형성된다.(cf. WO 99/24413의 실시예 1).
따라서, 후처리 및 폐기물 처리 (예를 들어 SOCl2 및 SO2) 면에서 관리하기 어려운 고가의 용매 또는 용매 및 잔류물의 사용 없이, 최소 양의 부산물 및 불순물로 양호한 수율로 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카르복스아미드의 제조를 가능하게 하는 개선된 방법에 대한 필요가 여전히 존재한다. 동시에, 생성물의 킬로그램당 폐기물의 양은 공지된 방법에 비해 적거나 또는 적어도 증가되지 않아야 한다.
반응을 산업적 규모로 옮길 경우, 반응을 또한 유리 용기 대신 강철 반응기에서 수행할 수 있는 것이 특히 중요하며, 이 목적을 위해, 폐기물의 일반적인 감소 이외에 부식성 특성 및 간단한 반응 체제의 제어가 중요하다. 이러한 요소는 경제적 효과 (보다 낮은 비용) 및 생태학적 효과 (보다 낮은 환경 영향) 둘 다를 갖는다.
또한, 공간-시간 수율 및 처리량을 향상시킬 필요가 항상 존재한다.
이러한 이유로, 본 발명의 목적은 특히 산업적 규모로, 감소된 양의 폐기물 및 허용가능한 부식성 특성 및 보다 간단한 반응 체제를 갖는 방법을 제공하는 것이다.
상기 기재된 바와 같은 폐기물의 양의 계산에는 용매, 반응물 및 잔류물의 각각의 양뿐만 아니라, 수성 및 유기 상 및 희석 및/또는 중화 또는 이를 위한 후처리에 필요한 화학물질이 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 실온은 20℃ 내지 22℃의 온도를 의미하는 것으로 이해된다.
또한, 본 설명에서 상이한 파라미터의 바람직한 범위는 이들이 선호 정도에 상관없이, 자유롭게 조합될 수 있다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 그러나, 적어도 가장 바람직한 구성의 조합은 전체 공정의 바람직한 실시양태뿐만 아니라, 같은 수준의 바람직한 범위의 조합인 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 방법은 높은 처리량이 보다 온화한 물질을 사용하는 작업에서 가능해지도록 가속화된 반응 체제, 용매 및 촉매의 최소 사용 및 부식성 반응 생성물의 신속한 제거를 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 이소티아닐의 제조 방법은
(a) 유기 비양성자성, 바람직하게는 방향족 용매에서,
하기 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드
를 하기 화학식 (III)의 2-시아노아닐린 (2-아미노벤조니트릴)
과 환류 및 임의로 감압 하에 반응시키는 단계,
및
(b) 여과하고 세척하는 단계
를 포함한다.
단계 (a)에서, 바람직하게는 반응물 중 하나를 초기에 용매에 충전하고 가열하고, 제2 반응물을 후속적으로 계량 투입한다.
단계 (a)
비-할로겐화 용매, 특히 방향족 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 유기 용매는 더 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 클로로벤젠, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디메틸아세트아미드, 디부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트, 메틸 tert-부틸 에테르, 고급 알칸 또는 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 유기 용매는 훨씬 더 바람직하게는 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 및 p-크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 가장 바람직한 유기 용매는 톨루엔이다.
본 발명에 따른 방법을 수행할 때, 온도는 비교적 폭넓은 범위에서 다양할 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 수행할 때, 단계 (a)에서 온도는 일반적으로 20℃ 내지 160℃의 범위, 바람직하게는 40℃ 내지 120℃의 범위, 보다 바람직하게는 50℃ 내지 115℃의 범위, 가장 바람직하게는 60℃ 내지 95℃의 범위이다. 특히 바람직한 구성에서, 단계 (a)는 70℃ 내지 90℃의 범위에서 수행된다.
용매의 비점 미만의 반응 온도의 경우에, 압력은 반응 혼합물이 비등하도록 감소된 온도로 조정된다. 이 경우에, 용해된 반응물, 시약 및 생성물로 인한 비점 증가를 바람직하게 고려한다. 감압에서 작업하는 경우, 반응 온도를 낮출 수 있고 결과적으로 에너지 균형에 긍정적인 기여를 달성한다. 또한, 반응 평형은 휘발성 반응 생성물을 제거함으로써 이동될 수 있다. 결과적으로, 반응 시간은 단축되고 공간-시간 수율은 향상된다.
한 바람직한 실시양태에서, 단계 (a)는, 특히 톨루엔이 사용된 경우, 10 mbar 내지 700 mbar, 보다 바람직하게는 150 mbar 내지 650 mbar, 훨씬 더 바람직하게는 150 mbar 내지 500 mbar, 가장 바람직하게는 200 mbar 내지 450 mbar에서 수행되며, 여기서 범위는, 또한 하기 본문에서도, 적용된 압력을 제공하며 표준 압력에서 시작하는 압력의 감소는 제공하지 않는다. 반응이 200 mbar 내지 450 mbar의 범위에서 수행된 경우, 반응 온도는 바람직하게는 70℃ 내지 90℃이고, 바람직하게는 용매로서 톨루엔을 사용한다.
그러나, 방법에 사용된 절대 압력 및 용매에 따라, 온도 및 압력은 원하는 비등 온도에 도달하도록 통상의 기술자에 의해 조정된다. 그럼에도 불구하고, 허용가능한 반응 시간 및 신뢰가능한 반응 조건 (예를 들어 열 분해로 인한 부산물이 너무 많지 않음)을 달성하기 위해, 반응 온도는 바람직하게는 40℃ 내지 160℃이고, 반면 경제적인 이유로 (에너지 소비, 용매의 회수 등), 감압은 일반적으로 150 mbar 내지 500 mbar의 범위이고, 보다 바람직하게 온도는 70℃ 내지 90℃이고 압력은 200 mbar 내지 450 mbar이다.
환류하의 반응 체제의 장점은 더 적은 분율의 부산물, 더 빠른 반응 및 방출된 기체 염산의 회수/제거이다.
또한, 이 방법에서, 약간 과량만 또는 심지어 아화학량론적 양의 산 염화물을 사용하는 것이 가능하고 이로써 거의 이상적인 화학량론을 달성할 수 있다.
아미노벤조니트릴 대 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드의 비는 바람직하게는 1:0.80 내지 1:1.20, 보다 바람직하게는 1:0.90 내지 1:1.10, 특히 바람직하게는 1:0.95 내지 1:1.04이다.
상기 비에서 kg 단위의 용매의 양 대 kmol 단위의 반응물은 바람직하게는 1500:1 내지 100:1, 보다 바람직하게는 1000:1 내지 150:1, 특히 바람직하게는 826:1 내지 238:1이다.
반응 시간 (계량 첨가 시간 + 추가 교반 시간)은 바람직하게는 12 h 내지 2 h, 보다 바람직하게는 8 h 내지 2 h, 특히 바람직하게는 6 h이다.
단계 (b)
반응이 종료되고 실온으로 냉각시킨 후, 침전된 생성물을 반응 혼합물로부터 여과하고 필터 케이크를 세척한다. 필터 케이크를 바람직하게는 유기 용매, 바람직하게는 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올, 특히 바람직하게는 톨루엔으로 세척한다. 여과는 바람직하게는 흡인 여과에 의해 수행한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 b)의 장점은 제2 용매를 사용하는 것이 필수적이지 않고, 따라서 그 다음에 분리되어야 하는 용매 혼합물이 형성되지 않는다. 따라서 용매의 회수가 현저히 용이해진다.
본 발명에 따른 방법은 많은 장점을 특징으로 한다. 이는 매우 양호한 수율 및 높은 순도로 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카르복스아미드 (이소티아닐)의 제조를 가능하게 하고, 한편 간편한 용매, 보다 낮은 비율의 용매, 보다 적은 시약, 보다 간단한 후처리 및 더 적은 생성물의 킬로그램당 폐기물로 인해 비용이 감소되고, 따라서 또한 관련 생태학적 효과도 있다.
본 발명에 따른 방법은 감소된 부식성으로 인한 다른 이유 이외에, 산업적 규모에서 문제없이 수행될 수 있다.
공간-시간 처리량은 동일한 시간 기간에 20 g/l에서 182 g/l로 향상된다.
폐기물의 양은 이소티아닐의 킬로그램당 27.5 kg에서 0.2 kg 내지 1.6 kg으로 감소된다.
수율은 99.8%의 순도에서, 89%에서 98%로 증가한다.
본 발명의 바람직한 구성에서, 이소티아닐의 제조 방법은 다음의 단계:
(a) 유기 비양성자성, 바람직하게는 방향족 용매에서,
하기 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드
를 하기 화학식 (III)의 2-시아노아닐린 (2-아미노벤조니트릴)
과 환류 및 임의로 감압 하에 반응시키는 단계,
및
(b) 여과하고 세척하는 단계
를 포함하며,
여기서 유기 비양성자성 용매는 벤젠, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 및 p-크실렌으로 이루어진 군, 바람직하게는 톨루엔으로부터 선택되고,
단계 (a)는 40℃ 내지 120℃의 범위에서 그리고 150 mbar 내지 650 mbar에서 수행되고,
단계 (b)에서 온도는 20℃ 내지 22℃로 조정되고 침전된 생성물은, 바람직하게는 누체(Nutsche) 필터를 사용하여 여과되고, 필터 케이크는 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올, 특히 바람직하게는 톨루엔으로 세척된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 이소티아닐의 제조 방법은 다음의 단계:
(a) 유기 비양성자성, 바람직하게는 방향족 용매에서,
하기 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드
를 하기 화학식 (III)의 2-시아노아닐린 (2-아미노벤조니트릴)
과 환류 및 임의로 감압 하에 반응시키는 단계,
및
(b) 여과하고 세척하는 단계
를 포함하며,
여기서 유기 비양성자성 용매는 톨루엔이고,
단계 (a)는 70℃ 내지 90℃의 범위에서 그리고 200 mbar 내지 450 mbar에서 수행되고,
단계 (b)에서 온도는 20℃ 내지 22℃로 조정되고, 침전된 생성물은, 바람직하게는 누체 필터를 사용하여 여과되고, 필터 케이크는 톨루엔으로 세척되고,
아미노벤조니트릴 대 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드의 비는 1:0.90 내지 1:1.10이고,
상기 비에서 kg 단위의 용매의 양 대 kmol 단위의 반응물은 1000:1 내지 150:1이고,
반응 시간 (계량 첨가 시간 + 추가 교반 시간)은 8 h 내지 2 h이다.
상기 명시된 실시양태에서, 하나의 반응물은 바람직하게는 초기에 반응 체제에 충전되고 제2 반응물은 침지된 공급물 (침지)에 의해 반응 혼합물 내에 계량 투입되며, 여기서 아미노벤조니트릴은 초기에 용융물로서 충전되거나 또는 또한 계량 투입될 수 있다. 바람직하게, 클로라이드는 초기에 충전된다.
본 발명의 가장 좋은 실시양태에서, 이소티아닐의 제조 방법은 따라서 다음의 단계:
(a) 유기 비양성자성, 바람직하게는 방향족 용매에서,
하기 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드
를 하기 화학식 (III)의 2-시아노아닐린 (2-아미노벤조니트릴)
과 환류 및 임의로 감압 하에 반응시키는 단계 (여기서 아미노벤조니트릴은 용융물의 형태로 또는 용액으로, 바람직하게는 침지에 의해 용액으로 첨가됨),
및
(b) 여과하고 세척하는 단계
를 포함하며,
여기서 선택된 유기 비양성자성 용매는 톨루엔이고,
단계 (a)는 70℃ 내지 90℃의 범위에서 그리고 200 mbar 내지 450 mbar에서 수행되고,
아미노벤조니트릴 대 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드의 비는 1:0.95 내지 1:1.04이고,
상기 비에서 kg 단위의 용매의 양 대 kmol 단위의 반응물은 826:1 내지 238:1이고,
반응 시간 (계량 첨가 시간 + 추가 교반 시간)은 6 h이고,
단계 (b)에서 온도는 20℃ 내지 22℃로 조정되고, 침전된 생성물은, 바람직하게는 누체 필터를 사용하여 여과되고, 필터 케이크는 톨루엔으로 세척된다.
하기 기재된 실시예는 본 발명을 그에 제한하지 않고 보다 상세하게 설명한다.
합성 및 비교 실시예
실시예 1 (본 발명): 톨루엔에서 아미노벤조니트릴의 초기 충전:
59.2 g (0.5 mol, 99.8%)의 아미노벤조니트릴을 552.7 g (5.99 mol, 99.8%)의 톨루엔에 초기에 충전하였다. 80℃의 내부 온도 (배스 온도 100-114℃) 및 345 mbar (격렬한 환류)에서 4 h의 기간에 걸쳐, 114.4 g (0.48 mol, 톨루엔 중 90%)의 DCIT 클로라이드를 적가하였다. 후속적으로, 혼합물을 환류하에 80℃ 및 345 mbar에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 누츠(Nutsch) 케이크는 메탄올로 두 번 세척하였다 (치환 세척).
수율: 이론치의 98.8%
순도: 99.9%
폐기물의 양: 1.6 kg / kg 이소티아닐
실시예 2 (본 발명): 톨루엔에서 DCIT 클로라이드의 초기 충전 및 톨루엔에서 아미노벤조니트릴의 계량 첨가:
290.0 g (1.28 mol, 톨루엔 중 95.1%)의 DCIT 클로라이드 및 51.9 g (0.56 mol, 100%)의 톨루엔을 초기에 충전하였다. 530.7 g (0.56 mol, 100 %)의 톨루엔 중 145.3 g (1.23 mol, 100%)의 아미노벤조니트릴을 80℃의 내부 온도 (배스 온도 100-114℃) 및 345 mbar (격렬한 환류)에서 4 h에 걸쳐 적가 침지하였다. 후속적으로, 혼합물을 환류하에 80℃ 및 345 mbar에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 누체 케이크는 톨루엔으로 두 번 세척하였다 (치환 세척).
단리된 수율: 이론치의 98.5% (모액 및 여과액 세척액에서 이론치의 1.5%)
순도: 99.8%
폐기물의 양: 0.2 kg / kg 이소티아닐
실시예 3 (본 발명): 톨루엔에서 DCIT 클로라이드의 초기 충전 및 용융물로서 아미노벤조니트릴의 계량 첨가:
292.9 g (1.29 mol, 톨루엔 중 95.1%)의 DCIT 클로라이드 및 475.8 g (5.16 mol, 100%)의 톨루엔을 RT에서 초기에 충전하였다. 용융물로서의 146.8 g (1.24 mol, 100%)의 아미노벤조니트릴을 80℃의 내부 온도 (배스 온도 100-114℃) 및 350 mbar (격렬한 환류)에서 4 h에 걸쳐 적가 침지하였다. 후속적으로, 혼합물을 환류하에 80℃ 및 345 mbar에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 누체 케이크는 톨루엔으로 두 번 세척하였다 (치환 세척).
단리된 수율: 이론치의 95.6% (모액 및 여과액 세척액에서 이론치의 3.22%)
순도: 99.3%
폐기물의 양: 0.2 kg / kg 이소티아닐
실시예 4 (본 발명): LM으로서 메틸 아세테이트에서 아미노벤조니트릴의 초기 충전
59.2 g (0.5 mol, 99.8%)의 아미노벤조니트릴을 444.3 g (5.99 mol, 99.8%)의 메틸 아세테이트에 초기에 충전하였다. 45-47℃의 내부 온도 (배스 온도 88-85℃) 및 600-605 mbar (격렬한 환류)에서 4 h의 기간에 걸쳐, 126.8 g (0.48 mol, 메틸 아세테이트 중 81.2%)의 DCIT 클로라이드를 적가하였다. 후속적으로, 혼합물을 환류하에 45-47℃ 및 600-605 mbar에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 누체 케이크는 메탄올로 두 번 세척하였다 (치환 세척).
수율: 이론치의 94.2% (모액 및 여과액 세척액에서 이론치의 1.22%)
순도: 100%
폐기물의 양: 0.3 kg / kg 이소티아닐
실시예 5 (본 발명): LM으로서 클로로벤젠에서 아미노벤조니트릴의 초기 충전
59.19 g (0.5 mol, 99.8%)의 아미노벤조니트릴을 675.14 g (5.99 mol, 99.8%)의 클로로벤젠에 초기에 충전하였다. 79-80℃의 내부 온도 (배스 온도 101-102℃) 및 155-165 mbar (격렬한 환류)에서 4 h의 기간에 걸쳐, 126.8 g (0.48 mol, 클로로벤젠 중 81.2%)의 DCIT 클로라이드를 적가하였다. 후속적으로, 혼합물을 환류하에 79-80℃ 및 155-170 mbar에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 누체 케이크는 메탄올로 두 번 세척하였다 (치환 세척).
수율: 이론치의 92.0% (모액 및 여과액 세척액에서 이론치의 4.6%)
순도: 100%
폐기물의 양: 0.4 kg / kg 이소티아닐
실시예 6 (본 발명): LM으로서 디-n-부틸 에테르에서 아미노벤조니트릴의 초기 충전
47.4 g (0.4 mol, 99.8%)의 아미노벤조니트릴을 624.9 g (4.79 mol, 99.8%)의 디-n-부틸 에테르에 초기에 충전하였다. 79-80℃의 내부 온도 (배스 온도 101-102℃) 및 105 mbar (격렬한 환류)에서 4 h의 기간에 걸쳐, 101.5 g (0.38 mol, 디-n-부틸 에테르 중 81.2%)의 DCIT 클로라이드를 적가하였다. 후속적으로, 혼합물을 환류하에 79-80℃ 및 105 mbar에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 누체 케이크는 메탄올로 두 번 세척하였다 (치환 세척).
수율: 이론치의 95.4% (모액 및 여과액 세척액에서 이론치의 1.5%)
순도: 99.4%
폐기물의 양: 0.4 kg / kg 이소티아닐
실시예 7 (본 발명): 톨루엔 중 용액으로서의 2-아미노벤조니트릴의 침지 첨가
290 g (1.27 mol, 95.1%)의 DCIT 클로라이드 및 46 g (0.5 mol, 100%)의 톨루엔을 실온에서 초기에 충전하고 80℃로 가열하였다. 530.55 g (5.76 mol, 100%)의 톨루엔 및 145.34 g (1.23 mol, 99.8 %)의 아미노벤조니트릴의 용액을 79-80℃의 내부 온도 (배스 온도 101-102℃) 및 105 mbar (격렬한 환류)에서 4 h에 걸쳐 침지를 통해 계량 투입하였다. 후속적으로, 혼합물을 환류하에 79-80℃ 및 100-110 mbar에서 2 h 동안 교반하였다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 여과하고 톨루엔으로 두 번 세척하였다.
수율: 이론치의 97.5% (모액 및 여과액 세척액에서 이론치의 1.50%)
순도: 99.8%
폐기물의 양: 0.2 kg / kg 이소티아닐
비교 실시예
(아미노벤조니트릴 방법)
20.8 g (0.1725 mol)의 2-시아노아닐린 및 250 ml의 피리딘의 혼합물에, 5 내지 10℃에서 교반하면서, 38.1 g (0.15 mol)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드를 10 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 70 ml의 순수 테트라히드로푸란 및 30 ml의 피리딘을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 실온에서 75 분 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 800 ml의 물 및 800 ml의 에틸 아세테이트와 함께 교반하였다. 2상 혼합물로 얻은 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 이 방식으로, 융점 191 내지 193℃의 결정질 생성물 31.7 g을 수득하였다.
수성 상을 2상 여과액으로부터 분리하고 매번 150 ml의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 100 ml의 석유 에테르 및 25 ml의 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다.
이러한 방식으로, 총 40 g (이론치의 89%)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르복실산 (2-시아노아닐리드)을 융점 191 내지 193℃의 고체 물질의 형태로 수득하였다.
단리된 수율: 이론치의 89%
폐기물의 양: 27.5 kg / kg 이소티아닐
Claims (12)
- 이소티아닐을 제조하는 방법이며,
(a) 유기 비양성자성, 바람직하게는 방향족 용매에서,
하기 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드
를 하기 화학식 (III)의 2-시아노아닐린 (2-아미노벤조니트릴)
과 환류 및 임의로 감압 하에 반응시키는 단계,
및
(b) 여과하고 세척하는 단계
를 포함하고,
단계 (a)에서 바람직하게는 반응물 중 하나를 초기에 용매에 충전하고, 가열하고, 제2 반응물을 후속적으로 계량 투입하는 것인, 방법. - 제1항에 있어서, 유기 비양성자성 용매가 벤젠, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 및 p-크실렌으로 이루어진 군, 바람직하게는 톨루엔으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (a)를 40℃ 내지 120℃의 범위에서 및 150 mbar 내지 650 mbar에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서 온도를 20℃ 내지 22℃로 조정하고, 침전된 생성물을, 바람직하게는 누체(Nutsche) 필터를 사용하여 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올, 특히 바람직하게는 톨루엔으로 세척하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 시약이 용융물의 형태로 또는 침지에 의해 용액으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, 아미노벤조니트릴이 용융물의 형태로 또는 침지에 의해 용액으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 유기 비양성자성 용매가 벤젠, 톨루엔, o-크실렌, m-크실렌 및 p-크실렌으로 이루어진 군, 바람직하게는 톨루엔으로부터 선택되고,
단계 (a)를 40℃ 내지 120℃의 범위에서 및 150 mbar 내지 650 mbar에서 수행하고,
단계 (b)에서 온도를 20℃ 내지 22℃로 조정하고, 침전된 생성물을, 바람직하게는 누체 필터를 사용하여 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올, 특히 바람직하게는 톨루엔으로 세척하는 것
을 특징으로 하는 방법. - 제1항 또는 제7항에 있어서, 유기 비양성자성 용매가 톨루엔이고,
단계 (a)를 70℃ 내지 90℃의 범위에서 및 200 mbar 내지 450 mbar에서 수행하고,
단계 (b)에서 온도를 20℃ 내지 22℃로 조정하고, 침전된 생성물을, 바람직하게는 누체 필터를 사용하여 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔으로 세척하고,
아미노벤조니트릴 대 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드의 비가 1:0.90 내지 1:1.10이고,
상기 비에서 kg 단위의 용매의 양 대 kmol 단위의 반응물이 1000:1 내지 150:1이고,
반응 시간 (계량 첨가 시간 + 추가 교반 시간)이 8 h 내지 2 h인 것
을 특징으로 하는 방법. - 제1항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 시약이 용융물의 형태로 또는 침지에 의해 용액으로 첨가되고,
유기 비양성자성 용매가 톨루엔이고,
단계 (a)를 70℃ 내지 90℃의 범위에서 및 200 mbar 내지 450 mbar에서 수행하고,
아미노벤조니트릴 대 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드의 비가 1:0.95 내지 1:1.04이고,
상기 비에서 kg 단위의 용매의 양 대 kmol 단위의 반응물이 826:1 내지 238:1이고,
반응 시간 (계량 첨가 시간 + 추가 교반 시간)이 6 h이고,
단계 (b)에서 온도를 20℃ 내지 22℃로 조정하고, 침전된 생성물을, 바람직하게는 누체 필터를 사용하여 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔으로 세척하는 것
을 특징으로 하는 방법. - 제9항에 있어서, 아미노벤조니트릴이 용융물의 형태로 또는 침지에 의해 용액으로 첨가되고,
선택된 유기 비양성자성 용매가 톨루엔이고,
단계 (a)를 70℃ 내지 90℃의 범위에서 및 200 mbar 내지 450 mbar에서 수행하고,
아미노벤조니트릴 대 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드의 비가 1:0.95 내지 1:1.04이고,
상기 비에서 kg 단위의 용매의 양 대 kmol 단위의 반응물이 826:1 내지 238:1이고,
반응 시간 (계량 첨가 시간 + 추가 교반 시간)이 6 h이고,
단계 (b)에서 온도를 20℃ 내지 22℃로 조정하고, 침전된 생성물을, 바람직하게는 누체 필터를 사용하여 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔으로 세척하는 것
을 특징으로 하는 방법. - 제9항에 있어서, 아미노벤조니트릴이 침지에 의해 용액으로 첨가되고,
선택된 유기 비양성자성 용매가 톨루엔이고,
단계 (a)를 70℃ 내지 90℃의 범위에서 및 200 mbar 내지 450 mbar에서 수행하고,
아미노벤조니트릴 대 3,4-디클로로이소티아졸-5-카르보닐 클로라이드의 비가 1:0.95 내지 1:1.04이고,
상기 비에서 kg 단위의 용매의 양 대 kmol 단위의 반응물이 826:1 내지 238:1이고,
반응 시간 (계량 첨가 시간 + 추가 교반 시간)이 6 h이고,
단계 (b)에서 온도를 20℃ 내지 22℃로 조정하고, 침전된 생성물을, 바람직하게는 누체 필터를 사용하여 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔으로 세척하는 것
을 특징으로 하는 방법. - 제1항, 제7항, 제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 이소티아닐.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18166110.9 | 2018-04-06 | ||
| EP18166110 | 2018-04-06 | ||
| PCT/EP2019/058245 WO2019192988A1 (de) | 2018-04-06 | 2019-04-02 | Verfahren zur herstellung von 3,4-dichlor-n-(2-cyanophenyl)-5-isothiazolcarboxamid |
Publications (1)
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