CN112004806B - 制备3,4-二氯-n-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的制备和分离3,4‑二氯‑N‑(2‑氰基苯基)‑5‑异噻唑甲酰胺(异噻菌胺)的一步法，该物质具有杀微生物和植物强化(宿主防御诱导剂)的性质。在本发明的方法中，来自制备方法的废物(例如溶剂)的量显著减少。提供高产率和高纯度的产物(最少量的副产物和杂质)。与现有的制备方法相比，本发明的方法具有低腐蚀性以及高产率和高选择性的优点。
Description
本发明涉及一种新的制备和分离3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺(异噻菌胺(isotianil))的一步法，该物质具有杀微生物和植物强化(宿主防御诱导剂)的性质。在本发明的方法中，来自制备方法的废物(例如溶剂)的量显著地减少。提供高产率和高纯度的产物(最少量的副产物和杂质)。与现有的制备方法相比，本发明的方法具有低腐蚀性以及高产率和高选择性的优点。
异噻菌胺的合成在多种专利申请中已有记载。例如，已知式(I)的3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺可通过3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯与邻氨基苯甲酰胺在酸受体和非质子溶剂的存在下进行反应而得到，其中从该反应中获得的N-[2-(氨基羰基)苯基]-3,4-二氯-5-异噻唑甲酰胺仍需要在第二步中与脱水剂进行反应(参见WO 2004/002968)。
在该方法中，滤液包含过量的高腐蚀性的Vilsmeier试剂以及SO2和盐酸(HCl)。此外，含水后处理被描述为是不切实际的，因为在这些条件下会形成大量的N-甲酰基副产物。此外，需要进行中和的含水后处理导致废物的量增加。
虽然在理论上可以对高腐蚀性的反应混合物进行非水后处理以及分离产物，但是这种类型的后处理在工业规模上不可行，而且在经济上不可行。
还已知3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺可通过以下方法获得：
式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯
与式(III)的2-氰基苯胺(2-氨基苄腈)
在非质子溶剂的存在下进行反应(参见WO 99/24413)。
WO 99/24413中记载的方法具有以下缺点：需要大量的辅助碱，需要长的反应时间，反应方案复杂并且形成高比例的副产物。此外，由于稀释操作，导致生产成本高并形成相对大量的废水(参见WO 99/24413的实施例1)。
因此，仍然需要一种改进的方法，该方法使得能够以良好的产率制备3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺，而具有最少量的副产物和杂质，无需使用昂贵的溶剂或在后处理和废物处理方面难以管理的溶剂和残余物(例如SOCl2和SO2)。同时，与已知方法相比，每千克产物废物的量应当较低或至少不增加。
当将反应转移到工业规模时，特别重要的是，反应还可以在钢反应器中而不是在玻璃容器中进行，为此，除了一般减少废物之外，还重要的是控制腐蚀性和简化反应方案。这些因素同时具有经济效应(更低的成本)和生态效应(更低的环境影响)。
此外，始终存在对提高时空产率和生产量的需求。
出于上述原因，本发明的目的是提供一种方法，其具有减少的废物的量和可耐受的腐蚀性以及更简单的反应方案，特别是在工业规模上。
上述废物的量的计算不仅包括溶剂、反应物和残余物各自的量，还包括水相和有机相以及其稀释和/或中和或后处理所需的化学物质的量。
除非另外定义，室温应理解为是指20℃至22℃的温度。
此外，在本说明书中，不同参数的优选范围应理解为是指它们可独立于优选程度而自由组合。然而，至少最优选方案的组合应理解为是整个方法的优选实施方案，以及同等水平的优选范围的组合。
本发明的方法的特征在于加速的反应方案，最少的溶剂和催化剂的用量以及快速除去腐蚀性反应产物，使得在使用较温和的物质的操作中能够实现高生产量。
根据本发明，制备异噻菌胺的方法包括以下步骤：
(a)在有机非质子溶剂、优选芳族溶剂中，
式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯
与式(III)的2-氰基苯胺(2-氨基苄腈)
在回流和任选的减压下进行反应，以及
(b)过滤并洗涤。
在步骤(a)中，优选首先将反应物之一加入溶剂中并加热，随后计量加入第二种反应物。
步骤(a)
优选使用非卤代溶剂，尤其是芳族溶剂。有机溶剂进一步优选选自苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、二丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、甲基叔丁基醚、更高级烷烃或它们的混合物。有机溶剂甚至进一步优选选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯。本发明的最优选的有机溶剂是甲苯。
当进行本发明的方法时，温度可以在较宽的范围内变化。
当进行本发明的方法时，步骤(a)中的温度通常为20℃至160℃，优选40℃至120℃，更优选50℃至115℃，以及最优选60℃至95℃。在特别优选的方案中，步骤(a)在70℃至90℃的范围内进行。
在反应温度低于溶剂的沸点的情况下，调节压力至温度降低，使得反应混合物沸腾。在这种情况下，优选考虑由于溶解的反应物、试剂和产物而引起的沸点增加。当在减压下操作时，可以降低反应温度，从而对能量平衡起到了积极的作用。此外，可以通过除去挥发性反应产物来改变反应平衡。因此，减少了反应时间并且提高了时空产率。
在一个优选的实施方案中，步骤(a)在10毫巴至700毫巴下进行，更优选150毫巴至650毫巴，甚至更优选150毫巴至500毫巴，最优选200毫巴至450毫巴，尤其是使用甲苯时，其中所述范围——也在下文中——示出了施加的压力，而不是从标准压力开始降低的压力。如果反应在200毫巴至450毫巴的范围内进行，则反应温度优选为70℃至90℃，优选使用甲苯作为溶剂。
然而，根据方法中使用的绝对压力和溶剂，本领域技术人员可以调节温度和压力，从而达到所需的沸点温度。然而，为了获得可接受的反应时间和可靠的反应条件(例如，不会由于热分解而产生太多的副产物)，反应温度优选为40℃至160℃，而出于经济原因(能耗、溶剂回收等)，降低的压力通常为150毫巴至500毫巴，更优选温度为70℃至90℃，压力为200毫巴至450毫巴。
在回流下反应方案的优点是副产物的比例更低、反应更快以及脱气的盐酸的回收/除去。
此外，在该方法中，可以仅使用少量过量或甚至亚化学计量量的酰氯，从而获得几乎理想的化学计量。
氨基苄腈与3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯的比率优选为1:0.80至1:1.20，更优选为1:0.90至1:1.10，特别优选为1:0.95至1:1.04。
溶剂的以kg计的量与反应物的以kmol计的量的比率优选为1500:1至100:1，更优选为1000:1至150:1，特别优选为826:1至238:1。
反应时间(计量加入时间加上其他搅拌时间)优选为12h至2h，更优选为8h至2h，以及特别优选为6h。
步骤(b)
在反应结束并冷却至室温后，将沉淀的产物从反应混合物中滤出，并洗涤滤饼。滤饼优选用有机溶剂洗涤，优选用甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇洗涤，特别优选用甲苯洗涤。过滤优选通过抽滤进行。
本发明的方法的步骤b)的优点在于，不必使用另一溶剂，因此没有形成随后必须进行分离的溶剂混合物。因此，显著地促进了溶剂的回收。
本发明的方法的特征在于具有许多优点。它能够以非常好的产率和高纯度制备3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺(异噻菌胺)，同时由于适当的溶剂、更低的溶剂比例、更少的试剂、更简单的后处理和每千克产物更少的废物而降低了成本，因此也带来了相关的生态效应。
除了由于降低的腐蚀性的其他原因之外，本发明的方法还可以没有问题地以工业规模进行。
在相同的时间段内，空时生产量从20g/l提高到182g/l。
每千克异噻菌胺废物的量从27.5kg减少到0.2kg至1.6kg。
在99.8％的纯度下，产率从89％增加到98％。
在本发明的优选方案中，制备异噻菌胺的方法包括以下步骤：
(a)在有机非质子溶剂、优选芳族溶剂中，
式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯
与式(III)的2-氰基苯胺(2-氨基苄腈)
在回流和任选的减压下进行反应，以及
(b)过滤并洗涤，
其中有机非质子溶剂选自苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯，优选甲苯，和
步骤(a)在40℃至120℃以及150毫巴至650毫巴下进行；并且
在步骤(b)中，将温度调节至20℃至22℃，并滤出沉淀的产物，优选使用Nutsche过滤器进行，并将滤饼用甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇洗涤，特别优选用甲苯洗涤。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，制备异噻菌胺的方法包括以下步骤：
(a)在有机非质子溶剂、优选芳族溶剂中，
式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯
与式(III)的2-氰基苯胺(2-氨基苄腈)
在回流和任选的减压下进行反应，以及
(b)过滤并洗涤，
其中有机非质子溶剂是甲苯，和
步骤(a)在70℃至90℃以及200毫巴至450毫巴下进行，并且
在步骤(b)中，将温度调节至20℃至22℃，并滤出沉淀的产物，优选使用Nutsche过滤器进行，并将滤饼用甲苯洗涤，并且
氨基苄腈与3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯的比率为1:0.90和1:1.10，并且
溶剂的以kg计的量与反应物的以kmol计的量的比率为1000：1至150：1，并且
反应时间(计量加入时间加上其他搅拌时间)为8h至2h。
在上述实施方案中，优选在反应方案中首先加入一种反应物，然后通过浸入式进料(浸入)将第二种反应物计量加入反应混合物中，其中首先将氨基苄腈以熔体形式加入，或者还可以计量加入。优选地，首先加入氯化物。
在本发明的最好的实施方案中，制备异噻菌胺的方法相应地包括以下步骤：
(a)在有机非质子溶剂、优选芳族溶剂中，
式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯
与式(III)的2-氰基苯胺(2-氨基苄腈)
在回流和任选的减压下进行反应，其中将氨基苄腈以熔体或溶液的形式，优选以溶液的形式通过浸入来加入，并且
(b)过滤并洗涤，
其中所选择的有机非质子溶剂是甲苯，和
步骤(a)在70℃至90℃以及200毫巴至450毫巴下进行，并且
氨基苄腈与3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯的比率为1:0.95至1:1.04，并且
溶剂的以kg计的量与反应物的以kmol计的量的比率为826:1至238:1，并且
反应时间(计量加入时间加上其他搅拌时间)为6h，并且
在步骤(b)中，将温度调节至20℃至22℃，并滤出沉淀的产物，优选使用Nutsche过滤器进行，并将滤饼用甲苯洗涤。
以下描述的实施例更详细地说明本发明，但不限于此。
合成和比较实施例
实施例1(本发明)：首先在甲苯中加入氨基苄腈：
首先将59.2g(0.5mol，99.8％)的氨基苄腈加入552.7g(5.99mol，99.8％)甲苯中。在内部温度80℃(浴温100-114℃)和345毫巴下(剧烈回流)经过4h，逐滴加入114.4g(0.48mol，90％于甲苯中)的DCIT氯化物。随后，将混合物在80℃和345毫巴下回流搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将Nutsch滤饼用甲醇洗涤两次(置换洗涤)。
产率：理论值的98.8％
纯度：99.9％
废物的量：1.6kg/kg异噻菌胺
实施例2(本发明)：首先在甲苯中加入DCIT氯化物，并计量加入于甲苯中的氨基苄腈：
首先加入290.0g(1.28mol，95.1％于甲苯中)的DCIT氯化物和51.9g(0.56mol，100％)甲苯。将于530.7g(0.56mol，100％)的甲苯中的145.3g(1.23mol，100％)氨基苄腈在内部温度80℃(浴温100-114℃)和345毫巴(剧烈回流)下在4h内逐滴浸入。随后，将混合物在80℃和345毫巴下回流搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将Nutsch滤饼用甲苯洗涤两次(置换洗涤)。
分离产率：理论值的98.5％(母液和滤液洗涤液中理论值的1.5％)
纯度：99.8％
废物的量：0.2kg/kg异噻菌胺
实施例3(本发明)：首先在甲苯中加入DCIT氯化物，并计量加入熔体形式的氨基苄腈：
在室温下，首先加入292.9g(1.29mol，95.1％于甲苯中)的DCIT氯化物和475.8g(5.16mol，100％)甲苯。将146.8g(1.24mol，100％)的氨基苄腈以熔体形式在内部温度为80℃(浴温100-114℃)和350毫巴(剧烈回流)下在4h内逐滴浸入。随后，将混合物在80℃和345毫巴下回流搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将Nutsch滤饼用甲苯洗涤两次(置换洗涤)。
分离产率：理论值的95.6％(母液和滤液洗涤液中理论值的3.22％)
纯度：99.3％
废物的量：0.2kg/kg异噻菌胺
实施例4(本发明)：首先在乙酸甲酯中加入氨基苄腈作为LM：
首先将59.2g(0.5mol,99.8％)的氨基苄腈加入到444.3g(5.99mol，99.8％)乙酸甲酯中。在内部温度45-47℃(浴温88-85℃)和600-605毫巴(剧烈回流)下经过4h，逐滴添加126.8g(0.48mol，81.2％于乙酸甲酯中)DCIT氯化物。随后，将混合物在45-47℃和600-605毫巴下回流搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将Nutsch滤饼用甲醇洗涤两次(置换洗涤)。
产率：理论值的94.2％(母液和滤液洗涤液中理论值的1.22％)
纯度：100％
废物的量：0.3kg/kg异噻菌胺
实施例5(本发明)：首先在氯苯中加入氨基苄腈作为LM
首先将59.19g(0.5mol，99.8％)的氨基苄腈加入675.14g(5.99mol，99.8％)的氯苯中。在内部温度79-80℃(浴温101-102℃)和155-165毫巴(剧烈回流)下经过4h，逐滴加入126.8g(0.48mol，81.2％于氯苯中)DCIT氯化物。随后，将混合物在79-80℃和155-170毫巴下回流搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将Nutsch滤饼用甲醇洗涤两次(置换洗涤)。
产率：理论值的92.0％(母液和滤液洗涤液中理论值的4.6％)
纯度：100％
废物的量：0.4kg/kg异噻菌胺
实施例6(本发明)：首先在二正丁基醚中加入氨基苄腈作为LM
首先将47.4g(0.4mol，99.8％)的氨基苄腈加入624.9g(4.79mol，99.8％)的二正丁基醚中。在内部温度79-80℃(浴温101-102℃)和105毫巴(剧烈回流)下经过4h，逐滴加入101.5g(0.38mol，81.2％于二正丁基醚中)DCIT氯化物。随后，将混合物在79-80℃和105毫巴下回流搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将Nutsch滤饼用甲醇洗涤两次(置换洗涤)。
产率：理论值的95.4％(母液和滤液洗涤液中理论值的1.5％)
纯度：99.4％
废物的量：0.4kg/kg异噻菌胺
实施例7(本发明)：浸入添加2-氨基苄腈的甲苯溶液
首先在室温下加入290g(1.27mol，95.1％)的DCIT氯化物和46g(0.5mol，100％)的甲苯并加热至80℃。在内部温度为79-80℃(浴温为101-102℃)和105毫巴(剧烈回流)下在4h内通过浸入计量加入530.55g(5.76mol，100％)甲苯和145.34g(1.23mol，99.8％)氨基苄腈的溶液。随后，将混合物在79-80℃和100-110毫巴下回流搅拌2h。将悬浮液冷却至20℃，过滤并用甲苯洗涤两次。
产率：理论值的97.5％(母液和滤液洗涤液中理论值的1.50％)
纯度：99.8％
废物的量：0.2kg/kg异噻菌胺
比较实施例
(氨基苄腈法)
在5-10℃下在搅拌下，在10分钟内向20.8g(0.1725mol)2-氰基苯胺和250ml吡啶的混合物中逐滴加入38.1g(0.15mol)3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯。在添加完成后，加入70ml无水四氢呋喃和30ml吡啶，使混合物温热至室温，然后在室温下搅拌75分钟。随后，将反应混合物在减压下浓缩。将剩余的残余物与800ml水和800ml乙酸乙酯一起搅拌。将在两相混合物中获得的沉淀物滤出，用乙酸乙酯洗涤并干燥。以这种方式，获得31.7g熔点为191至193℃的结晶产物。
将水相从两相滤液中分离出，每次用150ml乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将剩余的残余物用100ml石油醚和25ml乙酸乙酯洗涤并干燥。
以这种方式，获得总共40g(理论值的89％)的熔点为191-193℃的固体物质形式的3,4-二氯异噻唑-5-甲酸(2-氰基苯胺)。
分离产率：理论值的89％
废物的量：27.5kg/kg异噻菌胺
Claims (14)
1.制备异噻菌胺的方法，其包括以下步骤：
(a)在选自苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯的有机非质子溶剂中，
式(II)的3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯
与式(III)的2-氨基苄腈
在回流和任选的减压下进行反应，以及
(b)过滤并洗涤，
其中步骤(a)在40℃至120℃和150毫巴至650毫巴下进行，且在步骤(a)中，首先将反应物之一加入溶剂中并加热，随后计量加入第二种反应物，
并且2-氨基苄腈与3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯的比率为1:0.80至1:1.20，并且
溶剂的以kg计的量与反应物的以kmol计的量的比率为1500：1至100：1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于有机非质子溶剂为甲苯。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，将温度调节至20℃至22℃，并滤出沉淀的产物，并将滤饼用甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇洗涤。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(b)中滤出沉淀的产物是使用Nutsche过滤器进行的。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其特征在于通过浸入加入熔体或溶液形式的反应物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，通过浸入加入熔体或溶液形式的2-氨基苄腈。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于有机非质子溶剂为甲苯，和
步骤(a)在70℃至90℃和200毫巴至450毫巴下进行，并且
在步骤(b)中，将温度调节至20℃至22℃，并滤出沉淀的产物，并将滤饼用甲苯洗涤，
并且2-氨基苄腈与3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯的比率为1:0.90至1:1.10，并且
溶剂的以kg计的量与反应物的以kmol计的量的比率为1000：1至150：1，并且
反应时间为8h至2h。
8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(b)中滤出沉淀的产物是使用Nutsche过滤器进行的。
9.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于，通过浸入加入熔体或溶液形式的反应物，
有机非质子溶剂是甲苯，以及
步骤(a)在70℃至90℃以及200毫巴至450毫巴下进行，并且
2-氨基苄腈与3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯的比率为1:0.95至1:1.04，并且
溶剂的以kg计的量与反应物的以kmol计的量的比率为826:1至238:1，并且
反应时间为6h，并且
在步骤(b)中，将温度调节至20℃至22℃，并滤出沉淀的产物，并将滤饼用甲苯洗涤。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(b)中滤出沉淀的产物是使用Nutsche过滤器进行的。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，通过浸入加入熔体或溶液形式的2-氨基苄腈，
所选的有机非质子溶剂是甲苯，以及
步骤(a)在70℃至90℃和200毫巴至450毫巴下进行，并且
2-氨基苄腈与3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯的比率为1:0.95至1:1.04，并且
溶剂的以kg计的量与反应物的以kmol计的量的比率为826:1至238:1，并且
反应时间为6h，并且
在步骤(b)中，将温度调节至20℃至22℃，并滤出沉淀的产物，并将滤饼用甲苯洗涤。
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(b)中滤出沉淀的产物是使用Nutsche过滤器进行的。
13.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，通过浸入加入溶液形式的2-氨基苄腈，
所选的有机非质子溶剂是甲苯，以及
步骤(a)在70℃至90℃和200毫巴至450毫巴下进行，并且
2-氨基苄腈与3,4-二氯异噻唑-5-羰基氯的比率为1:0.95至1:1.04，并且
溶剂的以kg计的量与反应物的以kmol计的量的比率为826:1至238:1，并且
反应时间为6h，并且
在步骤(b)中，将温度调节至20℃至22℃，并滤出沉淀的产物，并将滤饼用甲苯洗涤。
14.根据权利要求13所述的方法，其中步骤(b)中滤出沉淀的产物是使用Nutsche过滤器进行的。
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