NO174804B - Fremgangsmåte for fremstilling av et mellomprodukt for fremstilling av bambuterol - Google Patents

Description

J.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av et mellomprodukt for bambuterol, det vil si for fremstilling av 2'-brom-3,5-di[N,N-dimetylkarbamoyl-oksy]acetofenon, som har formelen:

I US-A-4.451.663 er det beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av mellomproduktet 2'-brom-3,5-di[N,N-dimetyl-karbamoyloksy]acetofenon med formel (1), betegnet reaksjons-vei A2 deri, ifølge hvilken 3,5-dihydroksyacetofenon, som har formelen:

Omsettes med N,N-dimetylkarbamoylklorid (DMCC) som har formelen: ved anvendelse av pyridin som oppløsningsmiddel og base for opptak av saltsyre dannet under reaksjonen. Den resulterende forbindelse, 3,5-di-[N,N-dimetylkarbamoyloksy]acetofenon som har formelen:

"blir ikke isolert, men omsettes videre med brom i dioksan-oppløsningsmiddel hvilket resulterer i dannelsen av 2'-brom-3,5-di[N,N-dimetylkarbamoyloksy]acetofenon (1).

Det foreligger et stort ønske om å unngå arbeidet med pyridin som et oppløsningsmiddel. Det ble testet en fremgangsmåte for å unngå anvendelse av pyridin som et oppløsningsmiddel og ifølge denne ble reaksjonen utført i metylenklorid med kaliumkarbonat som en base med katalytisk mengde pyridin tilstede. Ulempene med denne fremgangsmåten var en lang reaksjonstid for N,N-dimetylkarbamoylklorid (DMCC), > 24 timer, og en lang kjøletid for DMCC, > 24 timer, og sepa-reringsproblemer i opparbeidingstrinnet (emulsjon og liten densitetsforskjell). Videre er metylenklorid ikke et foretrukket oppløsningsmiddel på grunn av dets toksisitet.

Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av mellomproduktet 2'-brom-3,5-di-[N.N-dimetylkarbamoyloksy]acetofenon (1) for fremstilling av bambuterol som unngår anvendelse av pyridin og metylenklorid som oppløsningsmidler og som eliminerer separeringsprobleme i opparbeidingstrinnet.

Dette oppnås ifølge foreliggende oppfinnelse ved omsetning av 3,5-dihydroksyacetofenon med N,N-dimetylkarbamoylklorid, (CHs^NCOCl, i et oppløs-ningsmiddel, kjøling med vann, fjerning av oppløsningsmidlet og oppløsning av det resulterende 3,5-di-[n,n-dimetylkarba-moyloksy]acetofenon

i etylacetat, hvortil det tilsettes oppløst hydrogeneromid og deretter brom, hvoretter det resulterende mellomprodukt (1) oppsamles i form av krystaller, hvor reaksjonen mellom nevnte 3,5-dihydroksyacetofenon (2) og N,N-dimetylkarbamoylklorid (3) utføres i etylacetat, isopropylacetat, butylacetat, butylmetylketon eller isobutylmetylketon som oppløsnings-middel med en liten mengde pyridin som en katalysator under anvendelse av en base omfattende krystallisert kaliumkarbonat.

Ifølge en foretrukken utførelse av oppfinnelsen anvendes kaliumkarbonat som har et krystallvanninnhold på 11-13 %. Dette kan oppnås ved bruk av en blanding av krystallisert og kalsinert kaliumkarbonat hvilket resulterer i et lettomrørt tofasesystem.

Kalsinert kaliumkarbonat (fullstendig tørt) gir en langsom og ikke-fullstendig reaksjon, og tilsetningen av vann til det kalsinerte kaliumkarbonatet resulterer i en klebrig masse som er vanskelig å omrøre. Videre bør fritt vann ikke være tilstede i reaksjonsblandingen på grunn av risikoen for hydrolyse av reaktantene.

Bromeringstrinnet som ifølge oppfinnelsen først innebærer tilsetningen av HBr, fortrinnsvis oppløst i etanol, og et annet trinn med tilførsel av brom, Br2, har den fordel at bromeringen vil ha et rolig forløp. Når bromering utføres direkte med brom så vil reaksjonen starte meget langsomt og ved et visst punkt så vil den forløpe voldsomt og vil bli vanskelig å regulere.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet mer detaljert.

I det første trinnet i fremgangsmåten vil basen, kaliumkarbonat, ta vare på dannet saltsyre. Ifølge den tidligere kjente fremgangsmåten vil pyridin virke både som base og oppløsningsmiddel. I foreliggende fremgangsmåte vil pyridin imidlertid bare være tilstede i katalytiske mengder. Her vil pyridinen til å begynne med oppta den dannede saltsyren som deretter vil bli overført til kaliumkarbonatet som forbrukes.

Tørt, det vil si kalsinert, kaliumkarbonat virker ikke særlig godt som en base og grunnen til dette antas å være at det danner en separat fase som er ikke-blandbar med de andre fasene. Dersom kalsinert kaliumkarbonat og vann benyttes så vil vannet hydrolysere N,N-dimetylkarbamoylkloridet (DMCC).

Ifølge oppfinnelsen benyttes krystallisert kaliumkarbonat som base. Vannet vil bli langsomt frigjort og basen vil langsomt forbrukes av saltsyren, som først opptas og deretter overføres fra den katalytiske mengden av pyridin som er tilstede i reaksjonsblandingen.

Det krystalliserte kaliumkarbonatet inneholder ca 1,5 mol H2O hvilket tilsvarer ca 16 %. Det optimale vanninnholdet er 11-13 # og dette innholdet oppnås ved bruk av en blanding av kalsinert kaliumkarbonat og krystallisert kaliumkarbonat.

Den syntetiske reaksjonsveien er beskrevet mer detaljert i det nedenstående.

Flytsk. iemadiagram av syntetisk reaks. 1 onsvei . Trinn 1

Trinn 1

Syntese av 3,5-d-[N,N-dimetylkarbamoyloksy]acetofenon. 500 liter målestokk.

Kjemikalier

Fremgangsmåte

I en 500 liters emaljert reaktor koblet til en vasker inneholdene ammoniakk/etanol, tilføres:

Denne blandingen omrøres og oppvarmes til 70 ± 2°C og etter omrøring i 2 timer ved denne temperaturen tilføres 120 kg vann ved 70"C og blandingen omrøres i 1,5 timer ved 70 ± 2°C. Etter avkjøling til 20-30°C separeres reaksjonsblandingen og den nedre vannfasen kasseres.

Til den organiske fasen tilføres 60 kg vann og pE justeres til 2-3 med ca 1 kg svovelsyre.

Fasene separeres og den nedre vannfasen kasseres. Etylacetat og vann fjernes ved inndampning i reaktoren ved en kappe-temperatur på 60°C og vakuum (< 100 mbar). Inndampningsresten oppløses i 40 kg (50 1) etylacetat og anvendes direkte i bromeringstrinnet.

Trinn 2

Syntese av 2'-brom-3,5-di[N,N-dimetylkarbamoyloksy]acetofenon i laboratoriemålestokk

Kjemikalier

Fremgangsmåte

Til en 100 ml trehalset kolbe tilføres 21,8 g 3,5-di[N,N-dimetylkarbamoyloksy]acetofenon oppløst i etylacetat og 3,2 g hydrogenbromid oppløst i 12,8 g (16 ml) etanol.

Ved 12 ± 2"C tilføres 12,6 g brom i løpet av 30-60 minutter.

Etter omrøring i ytterligere 10 minutter ved 12 ± 2°C blir 36 ml (36 g) vann tilført i løpet av ca 15 minutter.

Deretter avkjøles krystalloppslemmingen til -14 ± 2"C og krystallene oppsamles på et filter og vaskes med 12 g (15 ml) kald (-14°C) etanol. Krystallene tørkes ved 40°C i vakuum.

Utbyttet er ca 20,7 g (75 %).

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et mellomprodukt for bamuterol, det vil si for fremstilling av 2 '-brom-3,5-di-[N,N-dimetylkarbamoyloksy]acetofenon, som har formelen: ved omsetning av 3,5-dihydroksyacetofenon med N,N-dimetylkarbamoylklorid i et oppløsningsmiddel, bråkjøling med vann, fjerning av oppløsningsmidlet og oppløsning av det resulterende 3,5-di-[N,N-dimetylkarbamoyloksy]acetofénon i etylacetat, hvortil oppløst hydrogenbromid tilsettes og deretter brom, hvoretter det resulterende mellomprodukt (1) oppsamles i form av krystaller, karakterisert ved at reaksjonen mellom nevnte 3,5-dihydroksyacetofenon (2) og N,N-dimetylkarbamoylklorid (3) utføres i etylacetat, isopropylacetat, butylacetat, etylmetylketon eller isobutylmetylketon som oppløsningsmiddel med en liten mengde pyridin som en katalysator under anvendelse av en base omfattende krystallisert kaliumkarbonat.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en base som er i form av en blanding av krystallisert og kalsinert kaliumkarbonat som har et totalt krystallvanninnhold på 11-13 %.