CN114057659B - 一种甲磺草胺合成用中间体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种甲磺草胺合成用中间体及其合成方法，该方法以2，4‑二氯苯胺为起始原料，第一步反应中浓酸条件下、就在2，4‑二氯苯胺苯环的5位上直接先引入硝基，再还原为氨基等步骤，该方法获得的中间体引入甲磺草胺的合成路线之后，无需浓酸和Fe/HAc的反应步骤，从而避免了三唑啉酮环结构的部分分解，提高了甲磺草胺的合成产率；其具体的结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及用于制备甲磺草胺的中间体的技术领域，具体的涉及一种甲磺草胺合成用中间体——(N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺)及其合成方法。
背景技术
一种二氟甲基三唑啉酮类的除草剂——甲磺草胺，其化学结构式如下：
该除草剂的化学名称为N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲磺酰胺。
目前，关于该除草剂的合成方法一般都是采用如下的基本方法：
(张元元，孙永辉，史跃平等，农药，2013，52(4)，260-262)。该方法是以2，4-二氯苯胺为原料，经重氮化、成腙、成环、N-二氟甲基化、硝化、还原、甲磺酰化等步骤得到最终的甲磺草胺，反应总收率为26.8％。此外，梁凯等也报道了以同样路线合成甲磺草胺的方法(梁凯，徐刚，杨立荣，吴坚平，化学反应工程与工艺，2012，28(5)，412-417.)，该方法总产率为30.7％。除此之外，在一些专利文献中也有关于甲磺草胺的制备方法，如CN103951627B等专利文献中也公开了甲磺草胺的制备，但是这些专利文献公开的内容都是对上述合成甲磺草胺基本方法中的个别步骤进行的改进。上述这些方法也都不可避免的要先获得——这一结构，其中左侧的苯环和2、4位上的卤素取代，以及右侧的三唑啉酮环基团都是必不可少的结构基团；然后再进行后续的反应中需要在左侧苯环5位上引入硝基、然后硝基再还原成氨基，这样的技术方案总产率低，并且都是在N-二氟甲基取代三唑啉酮环——/>形成后、进行左侧苯环5位上混酸条件下的硝化反应和硝基还原反应，由于这两步反应总产率只有70％左右，使得采用该技术方案生产的甲磺草胺成本高。另外，由于N-二氟甲基取代三唑啉酮环在某些条件下不稳定，受到该基团的稳定性的限制，使得在N-二氟甲基取代三唑啉酮环存在的情况下再进行苯环上硝化和还原所采用的方法的选择范围窄，不利于该技术方案的持续改进。
发明内容
本发明针对上述现有技术的不足，提供一种甲磺草胺合成用中间体，该中间体引入甲磺草胺的合成路线之后，无需将N-二氟甲基取代三唑啉酮环置于浓酸等硝化和还原反应步骤中，从而避免了N-二氟甲基取代三唑啉酮环在某些条件下不稳定的问题，提高了甲磺草胺的合成产率。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种甲磺草胺合成用中间体，该中间体的化学名称为N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺，结构式为：
进一步的，本申请上述甲磺草胺合成用中间体的合成方法，该方法的具体合成路径为：
优选的，本申请上述的甲磺草胺合成用中间体的合成方法，具体的合成步骤包括：
(1)向反应容器中加入2，4-二氯苯胺和浓硫酸，冰水浴冷却；然后在0℃或以下滴加由浓硫酸和浓硝酸组成的混合物，滴加完毕后于同样温度下继续反应；反应完成后将反应混合物加入到冰水混合物中，滤出沉淀，在异丙醇/水混合溶剂中结晶得2，4-二氯-5-硝基苯胺；
(2)向含有溶剂的反应容器中加入步骤(1)方法制备的2，4-二氯-5-硝基苯胺和碱，搅拌均匀；室温下向反应容器中滴加乙酰氯，滴加完毕后室温继续反应；反应完毕后将反应混合物加入到冰水中，分液，溶剂层分别用饱和食盐水洗涤2-4次，再用水洗涤1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂后所得粗产物在乙醇/水中结晶得到N-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺；
(3)向反应容器中加入步骤(2)方法制备的N-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺和进行硝基还原的材料，搅拌均匀后缓慢升温至80-90℃反应；反应完毕后将反应混合物中和到pH＝7.5-8.5，分别用乙酸乙酯萃取2-5次，合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，除去乙酸乙酯，所得粗产物在乙醇/水中结晶得到N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺；
(4)向反应容器中加入和步骤(3)方法制备的N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺和浓盐酸，搅拌0.5-1.5小时后降温到-10℃以下，氮气保护下滴加亚硝酸钠溶于水中形成的溶液，滴加完毕后相同温度下继续反应1.5-2.5小时；-10℃或以下将氯化亚锡分批加入到上述反应混合物中，加完后搅拌反应0.5-2小时，然后升温到室温再继续反应2-4小时；加入饱和氢氧化钠溶液，调节至pH＝8-9，萃取、干燥、过滤，除去萃取溶剂后得到N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺；
(5)将步骤(4)方法制备的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺和盐酸加入到反应容器中，室温下搅拌均匀；滴加丙酮酸溶于水所形成的溶液，滴加完毕后继续搅拌反应20-40min，然后过滤获得沉淀物，然后用冰水淋洗沉淀2-5次，所得固体真空环境干燥，得到2-(2-(5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基)亚肼基)丙酸；
(6)将步骤(5)合成的2-(2-(5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基)亚肼基)丙酸，三乙胺，叠氮磷酸二苯酯和甲苯加入到反应容器中，搅拌均匀；缓慢加热上述的反应混合物至回流；回流4-6小时后停止反应，冷却后的反应混合物加入到氢氧化钠溶液中，分液；然后向其中的下层溶液中加入浓盐酸调节pH＝5-6.5，过滤，滤饼分别用清水淋洗2-5次，所得固体干燥得到N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺；
(7)将步骤(6)方法制备的N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺，碱，四丁基溴化铵，溶剂加入到反应容器中，搅拌均匀；升温至110-130℃，向反应混合物中通入一氯二氟甲烷气体，停止通气后，110-130℃下继续搅拌反应4-6小时；降温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物中加入水，用乙酸乙酯萃取2-5次，合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去乙酸乙酯后所得粗产物在乙酸乙酯/正己烷混合溶剂中结晶得产物N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺即本申请的中间体——N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺。
优选的，步骤(1)中所述的2，4-二氯苯胺与浓硫酸(此处为第一次单独添加的浓硫酸)的添加量比值为0.1-0.2mol：100ml(即每100ml浓硫酸对应添加0.1-0.2mol的2，4-二氯苯胺)；浓硫酸和浓硝酸组成的混合物中浓硫酸与浓硝酸的体积比为9-12:1。
优选的，步骤(1)中所述的2，4-二氯苯胺与浓硫酸和浓硝酸组成的混合物的添加量比值为0.2-0.25mol：100ml(即每100ml浓硫酸和浓硝酸组成的混合物对应添加0.2-0.25mol的2，4-二氯苯胺)。
优选的，步骤(2)中所述的2，4-二氯-5-硝基苯胺与碱的摩尔比为：1:2-3。
优选的，步骤(2)中所述的乙酰氯与碱的摩尔比为：1:1.8-2.2。
优选的，步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中至少一种有机溶剂，所述的碱为三乙胺、吡啶或者二异丙基乙基胺中的一种。
优选的，步骤(3)中所述的硝基还原的材料为浓盐酸和氯化亚锡，或者Fe与醋酸，或者硫化钠或者催化加氢中的一种。
进一步优选的，步骤(3)中所述的硝基还原的材料为浓盐酸和氯化亚锡，其中氯化亚锡与N-(5-硝基-2，4-二氯苯基)乙酰胺的摩尔比为：2.5-3.5:1。
优选的，步骤(4)中所述的N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺与亚硝酸钠和氯化亚锡的摩尔比为：1:1:2.5-3.5。
优选的，步骤(5)中所述的盐酸的浓度为4-6mol/l。
优选的，步骤(5)中所述的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺与4-6mol/l的盐酸的反应配比为：0.15-0.3mol：100ml。
优选的，步骤(5)中所述的丙酮酸与水所形成的溶液中、丙酮酸与水的配比为：0.15-0.3mol：100ml。
优选的，步骤(6)中所述的2-(2-(5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基)亚肼基)丙酸、三乙胺、叠氮磷酸二苯酯的摩尔用量比为1:0.8-1.2：0.8-1.2。
优选的，步骤(6)中所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.8-1.2mol/l。
优选的，步骤(7)中所述的N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺、碱与四丁基溴化铵的摩尔比为1:1:0.08-0.12。
优选的，步骤(7)中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四乙二醇二甲醚中的一种。
优选的，步骤(7)中所述N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺与一氯二氟甲烷气体的摩尔比为1:1.4-1.6。
本发明的优点和有益效果：
1.本申请仍然以现有技术的2，4-二氯苯胺为起始原料，通过混酸硝化、乙酰基保护氨基、氯化亚锡还原硝基、重氮化、还原重氮基、成腙、三唑啉酮环的成环以及三唑啉酮环上CHF2引入等的反应来合成N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺，这些反应步骤易于实施，而且涉及到的各种原料价廉易得、也不需要改变现有方法的起始原料，反应的产率高，从而可以高效、经济地合成N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺化合物。
2.本申请的N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺，其结构式为——该结构中含有了N-二氟甲基取代三唑啉酮环的结构，然后该化合物再进行甲磺草胺的合成，而甲磺草胺的结构式为：由此可知本申请上述化合物的N-二氟甲基取代三唑啉酮环的结构即为甲磺草胺最终该位置的N-二氟甲基取代三唑啉酮环的结构，而后续只需要将NHCOCH3基团转化为NHSO2CH3基团即可完成最终甲磺草胺的合成，而后续这种基团的转化不需要浓酸反应环境(浓硝酸和浓硫酸的混合)，也不需要硝基还原反应的环境；本申请巧妙的将浓酸反应调整至原料2，4-二氯苯胺开始反应的第一步，2，4-二氯苯胺通过与浓酸反应在其苯环上引入硝基，从而消除了N-二氟甲基取代三唑啉酮环结构与浓酸环境结合导致的N-二氟甲基取代三唑啉酮环结构这种成环大分子可能存在的不稳定的技术问题；所以，本申请上述合成方法有效避免了上述技术问题的出现，从而可以减少副产物的产生，进而也就提高了甲磺草胺的合成产率。
3.本申请获得的甲磺草胺合成用中间体作为合成甲磺草胺的一种中间体，是一种全新的制备甲磺草胺的中间体，提高了中间体化合物的收率，在苯环上进行硝化和硝基还原反应时，由于没有N-二氟甲基取代三唑啉酮环的存在，因此可以选择多种苯环硝化和硝基还原的方法和条件，而不用考虑在这些方法和条件下N-二氟甲基取代三唑啉酮环的稳定性问题，从而能为开发更为先进的甲磺草胺合成工艺提供更多的选择和开发思路，对甲磺草胺的合成具有重要意义。
附图说明
图1实施例1制备的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的核磁共振氢谱图。
图2实施例1制备的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的核磁共振碳谱图。
图3实施例1制备的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的质谱图。
图4实施例1制备的2-(2-(5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基)亚肼基)丙酸的核磁共振氢谱图。
图5实施例1制备的2-(2-(5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基)亚肼基)丙酸的核磁共振碳谱图。
图6实施例1制备的2-(2-(5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基)亚肼基)丙酸的核磁共振碳谱图。
图7实施例1制备的N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺的核磁共振氢谱图。
图8实施例1制备的N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺的核磁共振碳谱图。
图9实施例1制备的N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺的质谱图。
图10实施例1制备的N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺的核磁共振氢谱图。
图11实施例1制备的N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺的核磁共振碳谱图。
图12实施例1制备的N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺的质谱图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
本申请实施例涉及的各个物料的具体用量均采用四舍五入的方式进行定量；本申请下述实施例中涉及到的中间体结构，均是上一步骤合成的材料作为下一步骤的起始原料使用；其它采用的原料不做特殊说明均为行业常规原料或者市售产品。
实施例1
1、向500ml圆底烧瓶内加入2，4-二氯苯胺64.80克(0.40mol)、浓硫酸300ml，冰水浴冷却；0℃下滴加由160ml浓硫酸和16ml浓硝酸组成的混合物，滴加完毕后同样温度下继续反应2小时。然后将反应混合物加入到1500ml冰水混合物中，滤出沉淀，在异丙醇/水混合溶剂(异丙醇/水混合溶剂中的二者体积比为3:1，实施例2与此相同)中结晶得2，4-二氯-5-硝基苯胺66.24克(0.32mol)，产率80％。
2、向500ml圆底烧瓶内加入200ml二氯甲烷、62.10克(0.30mol)2，4-二氯-5-硝基苯胺和66.79克(0.66mol)三乙胺，搅拌均匀。室温下向烧瓶中滴加86.35克(0.33mol)乙酰氯，滴加完毕后室温继续反应5小时。反应完毕后将反应混合物加入到200ml冰水中，分液，二氯甲烷层分别用100ml饱和食盐水洗涤两次，再用100ml水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得粗产物在乙醇/水(乙醇/水中的二者体积比为2:1，实施例2与此相同)中结晶得产物N-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺(N-(5-硝基-2，4-二氯苯基)乙酰胺)70.97克(0.285mol)，产率95％。
3、向500ml圆底烧瓶内加入200ml浓盐酸、113.77克(0.6mol)氯化亚锡和49.80克(0.20mol)N-(5-硝基-2，4-二氯苯基)乙酰胺，搅拌均匀后缓慢升温至85℃反应8小时。反应完毕后将反应混合物用氢氧化钠溶液中和到pH＝8，分别用300ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，除去乙酸乙酯，所得粗产物在乙醇/水(乙醇/水中的二者体积比为3:1，实施例2与此相同)中结晶得产物N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺42.05克(0.192mol)，产率96％。
4、向1000ml圆底烧瓶中加入N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺65.72克(0.30mol)和200ml浓盐酸，搅拌1小时后降温到-10℃，氮气保护下滴加亚硝酸钠20.7克(0.30mol)溶于120ml水中形成的溶液，滴加完毕后相同温度下继续反应2小时。-10℃下将氯化亚锡170.65克(0.90mol)分批加入到上述反应混合物中，加完后搅拌反应1小时，然后升温到室温再继续反应3小时。加入饱和氢氧化钠溶液，调节至pH＝9，二氯甲烷萃取(二氯甲烷作为萃取溶剂)，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后得产物N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺56.16克(0.24mol)，产率80％。
对获得的产物N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺进行氢谱和碳谱的检测：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(1H，s，-NH-CO-)，7.95(1H，s，-NH-NH2)，7.50(1H，s，-C6H-)，7.23(1H，s，-C6H-)，4.12(2H，s，-NH2-)，2.23(3H，s，-CH3CO-)(具体见附图1)。
13CNMR(500MHz，CD3OD)δ170.60(-CO-)，108.10～142.71(-C6H2-)，22.08(-CH3-)(具体见附图2)。
ESI-MSC8H9Cl2N3O[M+HCOOH]+，计算值：279.02，found279.10(见附图3)。
5、将N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺46.82克(0.20mol)和100ml浓度为5.0mol/l的盐酸加入到250ml圆底烧瓶中，室温下搅拌均匀。滴加17.61克(0.20mol)丙酮酸溶于100毫升水所形成的溶液，滴加过程中反应混合物逐渐变浑浊。滴加完毕后继续搅拌反应半小时，过滤沉淀，分别用70ml冰水淋洗沉淀三次，所得固体50℃下真空干燥，得到2-(2-(5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基)亚肼基)丙酸54.72克，产率90％。
如附图4-6所示，对获得的产物2-(2-(5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基)亚肼基)丙酸进行谱图检测：
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.42(s，1H)，2.19(s，3H)，2.15(s，3H)(图4，氢谱)。
13CNMR(500MHz，CD3OD)δ170.66，154.09，145.69，139.50，134.27，128.92，118.00，114.26，110.12，21.98，18.91(图5碳谱)。
ESI-MSC11H11Cl2N3O3[M-H]-，计算值：303.0177，305.0148，实测值：302.0185，304.0141(图6质谱)。
6.将2-(2-(5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基)亚肼基)丙酸60.83克(0.20mol)，三乙胺20.24克(0.20mol)，DPPA(叠氮磷酸二苯酯)55.04克(0.20mol)，甲苯120ml加入到250ml圆底烧瓶中，搅拌均匀。缓慢加热反应混合物至80℃时即有气体放出，110℃时开始回流，溶液逐渐分层。回流5小时后停止反应，冷却后的反应混合物加入到150ml浓度为1.0mol/l的氢氧化钠溶液中，分液。下层溶液中加入浓盐酸调节pH＝6，有大量棕黄色固体析出。过滤，滤饼分别用50ml清水淋洗三次，所得固体50℃下真空干燥得产物N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺54.36克(0.18mol)，产率90％。
如附图7-9所示，对获得的产物N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺进行谱图检测：
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.09(s，1H)，7.70(s，1H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)(图7氢谱)。
13CNMR(500MHz，CD3OD)δ170.57，154.09，145.69，132.75，130.11，128.79，127.88，126.83，124.90，22.14，10.65(图8碳谱)。
ESI-MSC11H10Cl2N4O2[M+H]+，计算值：300.0181，302.0151，实测值：301.0278，303.0243(图9质谱)。
7.将N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺30.2克(0.10mol)，碳酸钾13.82克(0.10mol)，四丁基溴化铵3.22克(0.01mol)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)150ml加入到250ml圆底烧瓶中，搅拌均匀。升温至120℃，向反应混合物中通入一氯二氟甲烷气体，大约通入13克(0.15mol)后停止通气，120℃下继续搅拌反应5小时。降温，减压蒸馏除去DMF，剩余物中加入150ml水，分别用150ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去乙酸乙酯后所得粗产物在乙酸乙酯/正己烷混合溶剂中结晶得产物N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺29.90克，产率85％。
如附图10-12所示，对获得的产物N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺进行谱图检测：
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.73(s，1H)，7.10～7.39(t，1H)，2.44(s，3H)，2.19(s，3H)(图10，氢谱)。
13CNMR(500MHz，CD3OD)δ170.60，150.36，142.71，134.62，131.88，130.22，127.68，124.91，110.55，108.10，22.08，11.17(图11，碳谱)。
ESI-MSC12H10Cl2F2N4O2[M+H]+，计算值：350.0149，352.0119，实测值：351.0235，353.0211(图12，质谱)。
通过上述实施例可知，本申请的方法的确获得了一种全新的制备甲磺草胺的中间体，该中间体收率高(产率85％)，而且还能避免后续在制备甲磺草胺过程中导致的三唑啉酮环结构不稳定的风险，从而可以减少副产物的产生，进而也就提高了甲磺草胺的合成产率。
实施例2
1、向500ml圆底烧瓶内加入2，4-二氯苯胺81.00克(0.50mol)、浓硫酸330ml，冰水浴冷却。0℃下滴加由180ml浓硫酸和18ml浓硝酸组成的混合物，滴加完毕后同样温度下继续反应2小时。将反应混合物加入到1600ml冰水混合物中，滤出沉淀，在异丙醇/水混合溶剂中结晶得2，4-二氯-5-硝基苯胺80.73克(0.39mol)，产率78％。
2、向250ml圆底烧瓶内加入加入220ml三氯甲烷、62.10克(0.30mol)2，4-二氯-5-硝基苯胺和54.51克(0.69mol)吡啶，室温下搅拌均匀。室温下向烧瓶中滴加94.2克(0.36mol)乙酰氯，滴加完毕后室温继续反应5小时。反应完毕后将反应混合物加入到220ml冰水中，分液，三氯甲烷层分别用120ml饱和食盐水洗涤两次，再用120ml水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去三氯甲烷后所得粗产物在乙醇/水中结晶得产物N-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺(N-(5-硝基-2，4-二氯苯基)乙酰胺)70.22克(0.282mol)，产率94％；
3、向500ml圆底烧瓶内加入230ml浓盐酸、132.73克(0.7mol)氯化亚锡和56.03克(0.225mol)N-(5-硝基-2，4-二氯苯基)乙酰胺，搅拌均匀后缓慢升温至85℃反应8.5小时。反应完毕后将反应混合物用氢氧化钠溶液中和到pH＝8，分别用320ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，除去乙酸乙酯，所得粗产物在乙醇/水中结晶得产物N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺46.87克(0.214mol)，产率95％。
4、向1000ml圆底烧瓶中加入N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺76.65克(0.35mol)和210ml浓盐酸，搅拌1小时后降温到-10℃，氮气保护下滴加亚硝酸钠24.15克(0.35mol)溶于125ml水中形成的溶液，滴加完毕后相同温度下继续反应2小时。-10℃下将氯化亚锡205.73克(1.085mol)分批加入到上述反应混合物中，加完后搅拌反应1小时，然后升温到室温再继续反应3小时。加入饱和氢氧化钠溶液，调节至pH＝9，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后得产物N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺66.46克(0.284mol)，产率81％；
5、将N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺42.13克(0.18mol)和120ml浓度为4.8mol/l的盐酸加入到250ml圆底烧瓶中，室温下搅拌均匀。滴加15.85克(0.18mol)丙酮酸溶于90毫升水所形成的溶液，滴加过程中反应混合物逐渐变浑浊。滴加完毕后继续搅拌反应25min，过滤沉淀，分别用65ml冰水淋洗沉淀三次，所得固体50℃下真空干燥，得产物2-(2-(5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基)亚肼基)丙酸48.97克，产率89.5％；
6、将2-(2-(5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基)亚肼基)丙酸60.82克(0.20mol)，三乙胺18.22克(0.18mol)，DPPA(叠氮磷酸二苯酯)49.54克(0.18mol)，甲苯110ml加入到250ml圆底烧瓶中，搅拌均匀。缓慢加热反应混合物至80℃时即有气体放出，110℃时开始回流，溶液逐渐分层。回流5.5小时后停止反应，冷却后的反应混合物加入到145ml浓度为1.0mol/l的氢氧化钠溶液中，分液。下层溶液中加入浓盐酸调节pH＝6，有大量棕黄色固体析出。过滤，滤饼分别用50ml清水淋洗三次，所得固体50℃下真空干燥得产物N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺52.85克(0.175mol)，产率87.5％。
7、将N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺27.2克(0.09mol)，碳酸钠9.54克(0.09mol)，四丁基溴化铵3.54克(0.011mol)，N，N-二甲基乙酰胺160ml加入到250ml圆底烧瓶中，搅拌均匀。升温至122℃，向反应混合物中通入一氯二氟甲烷气体，大约通入13.87克(0.16mol)后停止通气，122℃下继续搅拌反应5小时。降温，减压蒸馏除去N，N-二甲基乙酰胺，剩余物中加入160ml水，分别用160ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去乙酸乙酯后所得粗产物在乙酸乙酯/正己烷混合溶剂中结晶得产物N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺26.8克，产率84.5％。
通过上述实施例可知，本申请的N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺作为合成甲磺草胺的重要中间体，可以有效规避混酸硝化的强酸性环境下可能导致的三唑啉酮环结构不稳定的风险；而且本申请的中间体用于合成甲磺草胺的方法获得的目标产物收率高。
本申请甲磺草胺合成用的中间体是一种全新的化合物，在现有合成甲磺草胺中均没有出现过，在本申请涉及的中间体前后的其他中间体结构也均是全新的合成甲磺草胺的中间体，每一种中间体都可以作为合成甲磺草胺的重要的原料，因此对申请人有非常重要的保护意义，也为甲磺草胺的合成路线提供更多的选择；更为重要的是本申请的中间体，以及该中间体前后的合成甲磺草胺的其他中间体，均可以实现：在苯环上进行硝化和硝基还原反应时，由于没有N-二氟甲基取代三唑啉酮环的存在，因此可以选择多种苯环硝化和硝基还原的方法和条件，而不用考虑在这些方法和条件下N-二氟甲基取代三唑啉酮环的稳定性问题，从而能为开发更为先进的甲磺草胺合成工艺提供更多的选择和开发思路，对甲磺草胺的合成具有重要意义；用本申请或其之后的中间体结构来合成甲磺草胺，有效提高了最终目标产物的产率以及其他中间体的产率和纯度；因此，申请人针对本申请这种特定的合成甲磺草胺的工序中涉及到的各种中间体均分别进行了专利申请保护。
Claims (8)
1.一种甲磺草胺合成用中间体的合成方法，其特征在于：该方法的具体合成路径为：
具体的合成步骤包括：
(1)向反应容器中加入2，4-二氯苯胺和浓硫酸，冰水浴冷却；然后在0℃或以下滴加由浓硫酸和浓硝酸组成的混合物，滴加完毕后于同样温度下继续反应；反应完成后将反应混合物加入到冰水混合物中，滤出沉淀，在异丙醇/水混合溶剂中结晶得2，4-二氯-5-硝基苯胺；
(2)向含有溶剂的反应容器中加入步骤(1)方法制备的2，4-二氯-5-硝基苯胺和碱，搅拌均匀；室温下向反应容器中滴加乙酰氯，滴加完毕后室温继续反应；反应完毕后将反应混合物加入到冰水中，分液，溶剂层分别用饱和食盐水洗涤2-4次，再用水洗涤1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂后所得粗产物在乙醇/水中结晶得到N-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺；
(3)向反应容器中加入步骤(2)方法制备的N-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺和进行硝基还原的材料，搅拌均匀后缓慢升温至80-90℃反应；反应完毕后将反应混合物中和到pH＝7.5-8.5，分别用乙酸乙酯萃取2-5次，合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，除去乙酸乙酯，所得粗产物在乙醇/水中结晶得到N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺；
(4)向反应容器中加入和步骤(3)方法制备的N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺和浓盐酸，搅拌0.5-1.5小时后降温到-10℃以下，氮气保护下滴加亚硝酸钠溶于水中形成的溶液，滴加完毕后相同温度下继续反应1.5-2.5小时；-10℃或以下将氯化亚锡分批加入到上述反应混合物中，加完后搅拌反应0.5-2小时，然后升温到室温再继续反应2-4小时；加入饱和氢氧化钠溶液，调节至pH＝8-9，萃取、干燥、过滤，除去萃取溶剂后得到N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺；
(5)将步骤(4)方法制备的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺和盐酸加入到反应容器中，室温下搅拌均匀；滴加丙酮酸溶于水所形成的溶液，滴加完毕后继续搅拌反应20-40min，然后过滤获得沉淀物，然后用冰水淋洗沉淀2-5次，所得固体真空环境干燥，得到2-(2-(5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基)亚肼基)丙酸；
(6)将步骤(5)合成的2-(2-(5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基)亚肼基)丙酸，三乙胺，叠氮磷酸二苯酯和甲苯加入到反应容器中，搅拌均匀；缓慢加热上述的反应混合物至回流；回流4-6小时后停止反应，冷却后的反应混合物加入到氢氧化钠溶液中，分液；然后向其中的下层溶液中加入浓盐酸调节pH＝5-6.5，过滤，滤饼分别用清水淋洗2-5次，所得固体干燥得到N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺；
(7)将步骤(6)方法制备的N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺，碱，四丁基溴化铵和溶剂加入到反应容器中，搅拌均匀；升温至110-130℃，向反应混合物中通入一氯二氟甲烷气体，停止通气后，110-130℃下继续搅拌反应4-6小时；降温，减压蒸馏除去溶剂，剩余物中加入水，用乙酸乙酯萃取2-5次，合并乙酸乙酯，干燥，过滤，除去乙酸乙酯后所得粗产物在乙酸乙酯/正己烷混合溶剂中结晶得产物N-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺。
2.根据权利要求1所述的甲磺草胺合成用中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的2，4-二氯苯胺与浓硫酸的添加量比值为0.1-0.2mol：100ml；浓硫酸和浓硝酸组成的混合物中浓硫酸与浓硝酸的体积比为9-12:1；步骤(1)中所述的2，4-二氯苯胺与浓硫酸和浓硝酸组成的混合物的添加量比值为0.2-0.25mol：100ml。
3.根据权利要求1所述的甲磺草胺合成用中间体的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的2，4-二氯-5-硝基苯胺与碱的摩尔比为：1:2-3；步骤(2)中所述的乙酰氯与碱的摩尔比为：1:1.8-2.2；步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中至少一种有机溶剂，所述的碱为三乙胺、吡啶或者二异丙基乙基胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的甲磺草胺合成用中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的硝基还原的材料为浓盐酸和氯化亚锡，或者Fe与醋酸，或者硫化钠或者催化加氢中的一种。
5.根据权利要求1所述的甲磺草胺合成用中间体的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述的硝基还原的材料为浓盐酸和氯化亚锡，其中氯化亚锡与N-(5-硝基-2，4-二氯苯基)乙酰胺的摩尔比为：2.5-3.5:1；步骤(4)中所述的N-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺与亚硝酸钠和氯化亚锡的摩尔比为：1:1:2.5-3.5。
6.根据权利要求1所述的甲磺草胺合成用中间体的合成方法，其特征在于：步骤(5)中所述的盐酸的浓度为4-6mol/l，步骤(5)中所述的N-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺与4-6mol/l的盐酸的反应配比为：0.15-0.3mol：100ml；步骤(5)中所述的丙酮酸与水所形成的溶液中、丙酮酸与水的配比为：0.15-0.3mol：100ml。
7.根据权利要求1所述的甲磺草胺合成用中间体的合成方法，其特征在于：步骤(6)中所述的2-(2-(5-乙酰氨基-2，4-二氯苯基)亚肼基)丙酸、三乙胺、叠氮磷酸二苯酯的摩尔用量比为1:0.8-1.2：0.8-1.2；步骤(6)中所述的氢氧化钠溶液的浓度为0.8-1.2mol/l。
8.根据权利要求1所述的甲磺草胺合成用中间体的合成方法，其特征在于：步骤(7)中所述的N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺、碱与四丁基溴化铵的摩尔比为1:1:0.08-0.12；步骤(7)中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种，所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四乙二醇二甲醚中的一种；步骤(7)中所述N-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺与一氯二氟甲烷气体的摩尔比为1:1.4-1.6。
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