PT96051B - Processo melhorado para a preparacao de 2'-bromo-3,5-di-{n-dimetilcarbamoiloxi}-acetofenona, composto intermedio utilizado na preparacao do bambuterol - Google Patents
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Description
PROCESSO MELHORADO PARA A PREPARAÇÃO DA 2’-BROMO-3,5-DI-[N,N-DIMETILCARBAMOILOXI]-ACETOFENONA, COMPOSTO INTERMÉDIO
UTILIZADO NA PREPARAÇÃO DO BAMBUTEROL
A presente invenção diz respeito a um método melhorado para a preparação de um composto intermédio utilizado na preparação do bambuterol, isto ê, da 2'-bromo-3,5-di-[N,N-dimetilcarbamoiloxi]-acetofenona, de fórmula geral (CH3)2N-C-<
II
Orc'CSjBr (1) (ca3)2n-ç-o O
No pedido de patente de invenção norte-americana Νθ 4 451 663 descreve-se um método para a preparação da 2'-bromo-3,5-di[N,N-dimetilcarbamoiloxi]-acetofenona de fórmula geral 1, designada na presente invenção por via A2, de acordo com o qual
-2se faz reagir a 3,5-di-hidroxiacetofenona de fórmula
HO
O
II
C-CH.
(2)
HO com o cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo (DMCC) de fórmula
CHO O XN-CC1
CH, utilizando piridina como dissolvente e base para fixar o ácido clorídrico formado durante a reacção. 0 composto resultante, a 3,5-di-[Ν,Ν-dimetilcarbamoiloxi]-acetofenona, de fórmula
O
II
C-CH.
(4)
{· nao se separa, fazendo-se reagir com bromo no seio de dioxano como dissolvente para se obter a 2’-bromo-3,5-di-[N,N-dimetilcarbamoiloxi]-acetofenona (1).
Como se pretende deixar de utilizar a piridina como dissolvente ensaiou-se um método, nesse sentido, de acordo com o qual se realizou a reacção no seio de cloreto de metileno utilizando carbonato de potássio como base na presença de uma quantidade catalítica de piridina. As desvantagens deste processo são, relativamente ao cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo (DMCC), um tempo reaccional excessivo e um período demasiado longo para a interrupção da reacção, ambos superiores a 24 horas, e problemas de separação durante o processamento (emulsão e pequena diferença de densidades). Ainda devido à sua toxicidade o cloreto de metileno não é o dissolvente de eleição.
objectivo da presente invenção consiste em fornecer um método melhorado para a preparação do composto intermédio, a 2'-bromo-3,5-di-[Ν,Ν-dimetilcarbamoiloxi]-acetofenona (1), utilizado na preparação do bambuterol eliminando a utilização de piridina e de cloreto de metileno como dissolventes e os problemas de separação durante o processamento.
De acordo com a presente invenção alcança-se esse objectivo fazendo reagir a 3,5-di-hidroxiacetofenona de fórmula
-4BO
HO com o cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo, (CHg^NCOCl, no seio de um dissolvente, interrompendo a reacçao com água, eliminando o dissolvente e dissolvendo a 3,5-di-[Ν,Ν-dimetilcarbamoiloxi]-acetofenona resultante de fórmula
(CHjljN-Ç-O em acetato de etilo, ao qual se adiciona ácido bromídrico dissolvido e depois bromo, após o que se separa o composto intermédio (1) resultante sob a forma de cristais, realizando-se a reacção entre a 3,5-di-hidroxiacetofenona (2) e o cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo (3), citados antes, no seio de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, etilmetilcetona ou isobutilmetilcetona como dissolventes contendo uma pequena quanti
-5dade de piridina como catalisador utilizando como base o carbonato de potássio cristalizado.
De acordo com o aspecto preferido da presente invenção utiliza-se um carbonato de potássio com um teor em água de cristã lização de 11 Z a 13 Z. Obtêm-se estes valores utilizando uma mistura de carbonato de potássio calcinado e cristalizado, o que dá origem a um sistema de duas fases que se pode homogeneizar facilmente.
carbonato de potássio calcinado (completamente seco) proporciona uma reacção lenta e incompleta, resultando da adição de água a este carbonato uma massa viscosa difícil de agitar.
Além do mais, nesta reacção não deve estar presente água livre porque pode provocar a hidrólise dos reagentes.
A fase de bromação que de acordo com a presente invenção envolve inicialmente a adição de ácido bromídrico, de preferência dissolvido em etanol, e uma segunda fase de adição de bromo, aPresenta como vantagem o facto de se processar calmamente. Quando a bromação se realiza directamente com bromo, a reacção inicia-se muito lentamente mas a certa altura ê enérgica e difícil de controlar.
Seguidamente descreve-se a presente invenção mais detalhadamente.
Na primeira fase do processo a base, o carbonato de potássio, controla o ácido clorídrico formado. De acordo com literatura da especialidade anterior a piridina actua quer como base quer como dissolvente. Contudo, no processo de acordo com a presente invenção a piridina encontra-se presente apenas em quantidades catalíticas. Neste processo a piridina reage, inicial mente, com o ácido clorídrico formado que ê depois transferido para o carbonato de potássio que é consumido.
Seco, isto é calcinado, o carbonato de potássio não actua exactamente como uma base porque, pensa-se, forma uma fase separada imiscível com outras fases. Quando se utilizam carbonato de potássio calcinado e água, a água hidrolisa o cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo (DMCC).
De acordo com a presente invenção utiliza-se, como base carbonato de cálcio cristalizado. A água é libertada lentamente e a base é também consumida lentamente pelo ácido clorídrico que é inicialmente captado e depois transferido pela quantidade catalítica de piridina presente na mistura reaccional.
carbonato de potássio cristalizado contém, aproximada mente 1,5 moles de água que corresponde a, aproximadamente, 16 Considera-se 11 % a 13 % como um teor em água óptimo, obtendo-se este teor quando se utiliza uma mistura de carbonato de potássio calcinado e de carbonato de potássio cristalizado.
Seguidamente descreve-se a síntese mais detalhadamente.
-7z
DIAGRAMA OPERACIONAL DA SlNTESE
HBr
O
II
C-CH2Br
-8FASE 1
Síntese da 3,5-di-[Ν,Ν-dimetilcarbomoiloxi]-acetofenona à escala industrial (500 litros)
PRODUTOS QUÍMICOS
| UTILIZADOS | kg | Peso molecular | moles |
| 3,5-di-hidroxiacetofenona | 24,0 | 152,2 | 157,7 |
| _ * Carbonato de potássio x 1,5 l^O | 41,0 | 165,5 | 247,7 |
| Carbonato de potássio calcinado | 9,4 | 138,2 | 68,0 |
| Piridina | 1,0 | 79,1 | 12,6 |
| Acetato de etilo | 136,0 | ||
| Cloreto de dimetilcarbamoílo | 50,0 | 107,5 | 465,1 |
| Âgua | 180,0 | ||
| Ácido sulfúrico | tf 1,0 | ||
| RESULTANTES | |||
| 3,5-di-[Ν,Ν-dimetilcarbamoiloxi]- | 44,1 | 294,3 | 149,8 |
| -acetofenona | |||
| (rendimento calculado 95 Z) |
Para que a reacção tenha êxito é essencial utilizar carbonato de potássio sob a forma de hidrato.
TÉCNICA
Num reactor esmaltado de 500 litros, ligado a um depurador de gás contendo amónia/etanol, introduz-se :
| 24 | kg | 3,5-di-hidroxiacetof enona |
| 41 | kg | carbonato de potássio x 1,5 H^O |
| 9,4 | kg | carbonato de potássio calcinado |
| 96 | kg (150 litros) | acetato de etilo |
| 1,0 | kg | piridina |
| 50 | kg | cloreto de dimetilcarbamoílo |
| Agita-se a | mistura descrita antes e aquece-se até à | |
| temperatura de 70° C | + 2° C, e, após agitação durante 2 horas a |
esta temperatura, adicionam-se 120 kg de água à temperatura de 70° C e agita-se a mistura durante 90 minutos à temperatura de 70° C + 2° C. Após arrefecimento até uma temperatura compreendida entre 20° C e 30° C separa-se a mistura reaccional e elimina-se a fase aquosa inferior.
-10À fase orgânica adicionam-se 60 kg de água e ajusta-se o pH até um valor compreendido entre 2 e 3 com aproximadamente 1 kg de ácido sulfúrico.
Separam-se as fases e rejeita-se a fase aquosa inferior. 0 acetato de etilo e a água eliminam-se por evaporação no reactor à temperatura do revestimento de 60° C e no vazio (4*100 mbar). Dissolve-se o resíduo de evaporação em 40 kg (50 litros) de acetato de etilo e utiliza-se directamente na fase de bromação.
FASE 2
Síntese da 2'-bromo-3,5-di[N,N-dimetilcarbamoiloxi]-acetofenona à escala laboratorial
PRODUTOS QUOMICOS
| UTILIZADOS | ml | g | Peso molar | moles |
| 3,5-di-[Ν,Ν-dimetilcarbamoiloxi]- -acetofenona | 21,8 | 294,3 | 0,074 | |
| dissolvida em acetato de etilo | 25 | 20,0 | ||
| Etanol | 16 | 12,8 |
Bromo
12,6 159,8 0,079
-11Âgua
Etanol
Ãcido bromídrico compr.
RESULTANTES
2'-bromo-3,5-di-[N,N-dimetilcarbamoiloxi]-acetofenona (rendimento calculado 75 Z)
36,0
12,0
3,2 80,9 0,040
20,7 373,2 0,055
TÉCNICA
Num balão de 100 ml com 3 tubuladuras introduzem-se
21.8 g de 3,5-di[N,N-dimetilcarbamoiloxi]-acetofenona dissolvidos em acetato de etilo e 3,2 g de ácido bromídrico dissolvidos em
12.8 g (16 ml) de etanol.
À temperatura de 12° C + 2° C introduzem-se 12,6 g de bromo durante 30 a 60 minutos.
Após agitação durante mais 10 minutos â temperatura de 12° C + 2° C adicionam-se 36 ml (36 g) de água durante aproximada mente 15 minutos.
Arrefece-se depois a massa cristalina até à temperatura de 14° C + 2° C, separam-se os cristais mediante filtração e
-12lavam-se com 12 g (15 ml) de etanol frio (-14° C). Secam-se os cristais â temperatura de 40° C no vazio, rendimento é aproximadamente igual a 20,7 g (75 Z).
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES1.- Processo melhorado para a preparação de compostos de fórmulaIIC-CH^Br (D fazendo reagir a 3,5-di-hidroxiacetofenona de fórmulaHOHOIC-CH3 (2)-14com cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo de fórmulaCH.CH\ R N C-Cl /(3) no seio de um dissolvente, interrompendo a reacção com água, eliminando o dissolvente e dissolvendo a 3,5-di-[N,N-dimetilcarbamoiloxij-acetofenona resultante de fórmula (4:(cb3)2h-c-°O em acetato de etilo, ao qual se adiciona, inicialmente, ácido bromídrico em solução e depois bromo e separando, finalmente, o composto intermédio resultante de fórmula (1), citada antes, sob a forma de cristais, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção entre a 3,5-di-hidroxiacetofenona de fórmula (2) e o cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo de fórmula (3), citados antes, no seio de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, etilmetilcetona ou isobutilmetilcetona como dis solvente com uma pequena quantidade de piridina como catalisador utilizando como base carbonato de potássio cristalizado.
- 2.- Processo melhorado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como base uma mistu-15ra de carbonato de potássio calcinado e cristalizado com um teor total em água de cristalização de 11 a 13%.Lisboa, 30 de Novembro de 1990 O Aqente Oficial da Propriedade Industrio!-/RESUMOPROCESSO MELHORADO PARA A PREPARAÇÃO DA 2'-BROMO-3,5-DI-[N,N-DIMETIL-CARBAMOILOXI]-ACETOFENONA, COMPOSTO INTERMÉDIO UTILIZADO NA PREPARAÇÃO DO BAMBUTEROLA presente invenção diz respeito a um método melhorado para a preparação de um composto intermédio utilizado na pre paração do bambuterol, isto é, para a preparação da 2'-bromo-3,5-di-[Ν,Ν-dimetilcarbamoiloxi]-acetofenona de fórmulaIIC-C223r (1) que consiste em fazer reagir mula a 3,5-di-hidroxiacetofenona de fõrI-CH (2) com cloreto de Ν,Ν-dimetilcarbamoílo de fórmula-17.·*&CH0II *N C-Cl (3)CHno seio de acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, etilmetilcetona ou isobutilmetilcetona como dissolvente com uma pequena quantidade de piridina como catalisador, em utilizar carbonato de potássio cristalizado como base, em interromper a reacção com água, em eliminar o dissolvente, em dissolver a 3,5-di-[Ν,Ν-dimetilcarbamoiloxi]-acetofenona resul tante de fórmula (4) em acetato de etilo ao qual se adiciona ácido bromídrico dissol vido e depois bromo e, finalmente, em recolher o composto pretendido sob a forma de cristais.Lisboa, 30 de Novembro de 199QO Aqente Oficia! da Propriedade Indusfnol
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