JP2021520354A - ３，４−ジクロロ−ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、殺菌及び植物強化（宿主防御誘導物質）特性を有する、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（イソチアニル）を調製及び単離する新規な１段階方法に関する。本発明による方法では、製造プロセスからの廃棄物（例えば、溶媒）の量が著しく減少する。生成物は、高い収率及び純度（最小量の副生成物及び不純物）で提供される。既存の調製方法と比較して、本発明による方法は、低い腐食性及び高い収率及び高い選択性という利点を有する。
Description
本発明は、殺菌及び植物強化（宿主防御誘導物質）特性を有する、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（イソチアニル）を調製及び単離する新規な１段階方法に関する。本発明による方法では、製造プロセスからの廃棄物（例えば、溶媒）の量が著しく減少する。生成物は、高い収率及び純度（最小量の副生成物及び不純物）で提供される。既存の調製方法と比較して、本発明による方法は、低い腐食性及び高い収率及び高い選択性という利点を有する。
イソチアニルの合成は、種々の特許出願に記載されている。例えば、式（Ｉ）の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドは酸受容体及び非プロトン性溶媒の存在下で３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドをアントラニルアミドと反応させることによって得ることができ、この反応から得られるＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドは、第２の工程において脱水剤と反応させなければならないことが知られている（ＷＯ２００４／００２９６８参照）。
この方法では、濾液が過剰のビルスマイヤー試薬、ならびに高度に腐食性であるＳＯ２及び塩酸（ＨＣｌ）を含む。さらに、Ｎ‐ホルミル副産物がこれらの条件下でかなりの量で形成されるので、水性後処理は非現実的であると記載されている。さらに、必要な中和を伴う水性後処理は、廃棄物の量を増加させる。
高度に腐食性の反応混合物の非水性の後処理及び生成物の単離は理論的には可能であるが、この種の後処理は工業的規模では実用的ではなく、経済的に実行可能ではない。
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドは、
式（ＩＩ）
式（ＩＩ）
の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを、
式（ＩＩＩ）
式（ＩＩＩ）
の２−シアノアニリン（２−アミノベンゾニトリル）と非プロトン性溶媒の存在下、反応させることによって得ることができることも知られている（ＷＯ９９／２４４１３参照）。
ＷＯ９９／２４４１３に記載された方法は大量の補助塩基が必要であり、長い反応時間が必要であり、反応レジームが複雑であり、副生成物の高い分率が形成されるという欠点を有する。さらに、希釈操作のために、高い製造コスト及び比較的多量の廃水が形成される（ＷＯ９９／２４４１３の実施例１を参照されたい）。
したがって、困難な高価な溶媒又は後処理及び廃棄物処理（例えば、ＳＯＣｌ２及びＳＯ２）に関して管理するのが困難な溶媒及び残渣を使用することなく、副生成物及び不純物の量を最小限に抑えながら、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの良好な収率での調製を可能にする改善された方法が依然として必要とされている。同時に、生成物１キログラム当たりの廃棄物の量は、公知の方法と比較して少ないか、又は少なくとも増加してはならない。
反応を工業規模に移す場合、反応をガラス容器の代わりに鋼製反応器中で実施することもできることが特に重要であり、この目的のために、腐食特性の管理及び単純な反応レジームが、廃棄物の一般的な減少に加えて重要である。これらの要因は、経済的（より低いコスト）及び生態学的影響（より低い環境影響）の両方を有する。
さらに、空時収率及びスループットを改善する必要性が常に存在する。
この理由のために、本発明の目的は廃棄物の量が少なく、耐えられる腐食特性を有し、特に工業的規模でのより単純な反応レジームを有する方法を提供することである。
上記廃棄物量の算出には、溶媒、反応物、残渣の量だけでなく、水相及び有機相及び希釈及び／又は中和又はその後処理に必要な薬品なども含まれる。
別段の定義がない限り、室温は２０℃〜２２℃の温度を意味すると理解される。
さらに、本明細書における異なるパラメータの好ましい範囲はそれらが、好ましさの程度とは無関係に、自由に組み合わされ得ることを意味すると理解される。しかし、少なくとも最も好ましい構成の組み合わせは、プロセス全体の好ましい実施形態、ならびに等しいレベルの好ましい範囲の組み合わせであると理解される。
本発明による方法は、より温和な材料を用いた操作において高い処理量が可能になるように、加速された反応レジーム、溶媒及び触媒の最小限の使用、ならびに腐食性反応生成物の迅速な除去を特徴とする。
本発明によれば、イソチアニルを調製する方法は、以下の工程
（ａ）有機非プロトン性溶媒、好ましくは芳香族溶媒中での、還流下及び任意に減圧下での
式（ＩＩ）
（ａ）有機非プロトン性溶媒、好ましくは芳香族溶媒中での、還流下及び任意に減圧下での
式（ＩＩ）
の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの
式（ＩＩＩ）
式（ＩＩＩ）
の２−シアノアニリン（２−アミノベンゾニトリル）との反応；
及び
（ｂ）濾過及び洗浄
を含む。
及び
（ｂ）濾過及び洗浄
を含む。
工程（ａ）では、好ましくは反応物の１つが最初に溶媒中に装入され、加熱され、続いて第２の反応物が計量供給される。
工程（ａ）
非ハロゲン化溶媒、特に芳香族溶媒を使用することが好ましい。有機溶媒は、さらに好ましくはベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クロロベンゼン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、高級アルカン又はそれらの混合物からなる群から選択される。有機溶媒は、さらに好ましくはトルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレンからなる群から選択される。本発明の最も好ましい有機溶媒はトルエンである。
非ハロゲン化溶媒、特に芳香族溶媒を使用することが好ましい。有機溶媒は、さらに好ましくはベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クロロベンゼン、酢酸メチル、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、高級アルカン又はそれらの混合物からなる群から選択される。有機溶媒は、さらに好ましくはトルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレンからなる群から選択される。本発明の最も好ましい有機溶媒はトルエンである。
本発明による方法を実施する場合、温度は比較的広い範囲で変化させることができる。
本発明による方法を実施する場合、工程（ａ）における温度は、一般に２０℃〜１６０℃の範囲、好ましくは４０℃〜１２０℃の範囲、より好ましくは５０℃〜１１５℃の範囲、最も好ましくは６０℃〜９５℃の範囲である。特に好ましい構成では、工程（ａ）が７０℃〜９０℃の範囲で実施される。
溶媒の沸点未満の反応温度の場合、圧力は反応混合物が沸騰するように、低下した温度に調節される。この場合、溶解した反応物、試薬及び生成物による沸点上昇を考慮することが好ましい。減圧で操作する場合、反応温度を低下させることができ、その結果、エネルギーバランスへの正の寄与が達成される。さらに、反応平衡は、揮発性反応生成物を除去することによってシフトさせることができる。その結果、反応時間が短縮され、空時収率が改善される。
好ましい実施形態では、工程（ａ）が特にトルエンが使用される場合、１０ｍｂａｒ〜７００ｍｂａｒ、より好ましくは１５０ｍｂａｒ〜６５０ｍｂａｒ、さらにより好ましくは１５０ｍｂａｒ〜５００ｍｂａｒ、最も好ましくは２００ｍｂａｒ〜４５０ｍｂａｒで実施され、ここで、この範囲は、以下の本文でも、適用される圧力を与え、標準圧力から始まる圧力の低下を与えない。反応が２００ｍｂａｒ〜４５０ｍｂａｒの範囲で実施される場合、反応温度は、好ましくは溶媒としてトルエンを使用して、７０℃〜９０℃である。
しかしながら、この方法で使用される絶対圧力及び溶媒に応じて、温度及び圧力は、所望の沸点に達するように当業者によって調節される。それにもかかわらず、許容できる反応時間及び信頼できる反応条件を達成するために（例えば、熱分解による副生成物が多すぎないように）、反応温度は好ましくは４０℃〜１６０℃であり、一方、経済的理由（エネルギー消費、溶媒の回収など）のために、減圧は通常、１５０ｍｂａｒ〜５００ｍｂａｒの範囲であり、より好ましくは温度が７０℃〜９０℃であり、圧力は２００ｍｂａｒ〜４５０ｍｂａｒである。
還流下での反応レジームの利点は、副生物の割合がより少ないこと、反応がより速いこと、及びガス放出された塩酸の回収／除去である。
さらに、この方法では、少量の過剰量又は化学量論量以下の量の酸塩化物のみを使用することが可能であり、したがって、ほぼ理想的な化学量論を達成することが可能である。
アミノベンゾニトリル対３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの比は、好ましくは１：０．８０〜１：１．２０、より好ましくは１：０．９０〜１：１．１０、特に好ましくは１：０．９５〜１：１．０４である。
ｋｍｏｌでの反応物に対する比率でのｋｇでの溶媒の量は、好ましくは１５００：１〜１００：１、より好ましくは１０００：１〜１５０：１、特に好ましくは８２６：１〜２３８：１である。
反応時間（計量添加時間＋さらなる撹拌時間）は、好ましくは１２時間〜２時間、より好ましくは８時間〜２時間、特に好ましくは６時間である。
工程（ｂ）
反応が終了し、室温に冷却した後、沈殿した生成物を反応混合物から濾別し、濾過ケーキを洗浄する。濾過ケーキは好ましくは有機溶媒、好ましくはトルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノールで、特に好ましくはトルエンで洗浄される。濾過は、好ましくは吸引濾過によって行われる。
反応が終了し、室温に冷却した後、沈殿した生成物を反応混合物から濾別し、濾過ケーキを洗浄する。濾過ケーキは好ましくは有機溶媒、好ましくはトルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノールで、特に好ましくはトルエンで洗浄される。濾過は、好ましくは吸引濾過によって行われる。
本発明による方法の工程ｂ）の利点は、第２の溶媒を使用することが必須ではなく、したがって、次いで分離しなければならない溶媒混合物が形成されないことである。従って、溶媒の回収が著しく促進される。
本発明による方法は、多くの利点を特徴とする。これにより、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド（イソチアニル）を非常に良好な収率及び高純度で調製することが可能になり、一方、便利な溶媒、より少ない溶媒比率、より少ない試薬、より簡単な後処理、及び生成物１キログラム当たりのより少ない廃棄物、及び、したがって、関連する生態学的効果のために、コストが低減される。
本発明による方法は、腐食性の低下による他の理由に加えて、工業規模で問題なく実施することができる。
空間−時間スループットは、同じ時間内に２０ｇ／ｌから１８２ｇ／ｌに改善される。
廃棄物の量は、イソチアニル１ｋｇ当たり２７．５ｋｇから０．２ｋｇ〜１．６ｋｇに減少する。
収率は、純度は９９．８％にて、８９％から９８％に増加する。
本発明の好ましい構成において、イソチアニルを調製する方法は、以下の工程：
（ａ）有機非プロトン性溶媒、好ましくは芳香族溶媒中での、還流下及び任意に減圧下での、式（ＩＩ）
（ａ）有機非プロトン性溶媒、好ましくは芳香族溶媒中での、還流下及び任意に減圧下での、式（ＩＩ）
の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの式（ＩＩＩ）
の２−シアノアニリン（２−アミノベンゾニトリル）との反応；
及び
（ｂ）濾過及び洗浄
〔ここで、有機非プロトン性溶媒は、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレンからなる群から選択され、好ましくはトルエンであり、及び
工程（ａ）は４０℃〜１２０℃及び１５０ｍｂａｒ〜６５０ｍｂａｒの範囲で実施され、及び
工程（ｂ）では、温度は２０℃〜２２℃に調節され、沈殿した生成物は濾別され、好ましくはヌッチェフィルター（Ｎｕｔｓｃｈｅ ｆｉｌｔｅｒ）を用いて濾別され、濾過ケーキはトルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノール、特に好ましくはトルエンで洗浄される〕
を含む。
及び
（ｂ）濾過及び洗浄
〔ここで、有機非プロトン性溶媒は、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレンからなる群から選択され、好ましくはトルエンであり、及び
工程（ａ）は４０℃〜１２０℃及び１５０ｍｂａｒ〜６５０ｍｂａｒの範囲で実施され、及び
工程（ｂ）では、温度は２０℃〜２２℃に調節され、沈殿した生成物は濾別され、好ましくはヌッチェフィルター（Ｎｕｔｓｃｈｅ ｆｉｌｔｅｒ）を用いて濾別され、濾過ケーキはトルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノール、特に好ましくはトルエンで洗浄される〕
を含む。
本発明の特に好ましい実施形態において、イソチアニルを調製する方法は、以下の工程：
（ａ）有機非プロトン性溶媒、好ましくは芳香族溶媒中での、還流下及び任意に減圧下での、式（ＩＩ）
（ａ）有機非プロトン性溶媒、好ましくは芳香族溶媒中での、還流下及び任意に減圧下での、式（ＩＩ）
の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの式（ＩＩＩ）
の２−シアノアニリン（２−アミノベンゾニトリル）との反応；
及び
（ｂ）濾過及び洗浄
〔ここで、有機非プロトン性溶媒はトルエンであり、及び
工程（ａ）は、７０℃〜９０℃及び２００〜４５０ｍｂａｒの範囲で行われ、及び
工程（ｂ）において、温度は２０℃〜２２℃に調整され、及び、沈殿した生成物は濾別され、好ましくはヌッチェフィルターを用いて濾別され、及び、濾過ケーキはトルエンで洗浄され、
及び、アミノベンゾニトリルと３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの比は１：０．９０〜１：１．１０であり、及び
ｋｍｏｌでの反応物に対する比率でのｋｇでの溶媒の量は１０００：１〜１５０：１であり、及び
反応時間（計量添加時間＋さらなる攪拌時間）は、８時間〜２時間である〕
を含む。
及び
（ｂ）濾過及び洗浄
〔ここで、有機非プロトン性溶媒はトルエンであり、及び
工程（ａ）は、７０℃〜９０℃及び２００〜４５０ｍｂａｒの範囲で行われ、及び
工程（ｂ）において、温度は２０℃〜２２℃に調整され、及び、沈殿した生成物は濾別され、好ましくはヌッチェフィルターを用いて濾別され、及び、濾過ケーキはトルエンで洗浄され、
及び、アミノベンゾニトリルと３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの比は１：０．９０〜１：１．１０であり、及び
ｋｍｏｌでの反応物に対する比率でのｋｇでの溶媒の量は１０００：１〜１５０：１であり、及び
反応時間（計量添加時間＋さらなる攪拌時間）は、８時間〜２時間である〕
を含む。
上記の実施形態では、好ましくは１つの反応物が最初に反応レジームに装入され、及び第２の反応物が浸漬供給（ａｎ ｉｍｍｅｒｓｅｄ ｆｅｅｄ）（浸漬（ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ））の手段によって反応混合物中に計量供給され、ここで、アミノベンゾニトリルを最初に溶融物として装入するか、又は計量供給することもできる。好ましくは、塩化物が最初に装入される。
したがって、本発明の最良の実施形態では、イソチアニルを調製する方法が以下の工程：
（ａ）有機非プロトン性溶媒、好ましくは芳香族溶媒中での、還流下及び任意に減圧下での、
式（ＩＩ）
（ａ）有機非プロトン性溶媒、好ましくは芳香族溶媒中での、還流下及び任意に減圧下での、
式（ＩＩ）
の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの式（ＩＩＩ）
の２−シアノアニリン（２−アミノベンゾニトリル）との反応；
〔ここで、アミノベンゾニトリルは、溶融物の形態で、又は溶液で、好ましくは溶液で、浸漬手段によって添加される〕
及び
（ｂ）濾過及び洗浄
〔ここで、選択された有機非プロトン性溶媒はトルエンであり、及び
工程（ａ）は、７０℃〜９０℃、２００ｍｂａｒ〜４５０ｍｂａｒの範囲で実施され、及び
アミノベンゾニトリル対３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドとの比が１：０．９５〜１：１．０４であり、及び
ｋｍｏｌでの反応物に対する比率でのｋｇでの溶媒の量は８２６：１〜２３８：１であり、及び
反応時間（計量添加時間＋さらなる撹拌時間）は６時間であり、及び
工程（ｂ）において、温度は２０℃〜２２℃に調整され、沈殿した生成物は濾別され、好ましくはナッチェフィルターを用いて濾別され、及び濾過ケーキはトルエンで洗浄される〕
を含む。
〔ここで、アミノベンゾニトリルは、溶融物の形態で、又は溶液で、好ましくは溶液で、浸漬手段によって添加される〕
及び
（ｂ）濾過及び洗浄
〔ここで、選択された有機非プロトン性溶媒はトルエンであり、及び
工程（ａ）は、７０℃〜９０℃、２００ｍｂａｒ〜４５０ｍｂａｒの範囲で実施され、及び
アミノベンゾニトリル対３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドとの比が１：０．９５〜１：１．０４であり、及び
ｋｍｏｌでの反応物に対する比率でのｋｇでの溶媒の量は８２６：１〜２３８：１であり、及び
反応時間（計量添加時間＋さらなる撹拌時間）は６時間であり、及び
工程（ｂ）において、温度は２０℃〜２２℃に調整され、沈殿した生成物は濾別され、好ましくはナッチェフィルターを用いて濾別され、及び濾過ケーキはトルエンで洗浄される〕
を含む。
以下に記載する実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、これらに限定されるものではない。
合成例及び比較例
実施例１（本発明）：トルエン中のアミノベンゾニトリルの初期装入：
５９．２ｇ（０．５ｍｏｌ、９９．８％）のアミノベンゾニトリルを、最初に５５２．７ｇ（５．９９ｍｏｌ、９９．８％）のトルエンに装入した。８０℃の内部温度（浴温度１００〜１１４℃）及び３４５ｍｂａｒ（激しい還流）で４時間にわたって、１１４．４ｇ（トルエン中０．４８ｍｏｌ、９０％）のＤＣＩＴクロライドを滴下で添加する。続いて、混合物を還流下、８０℃及び３４５ｍｂａｒで２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ナッチェケーキをメタノールで２回洗浄した（置換洗浄）。
収率：理論値の９８．８％
純度：９９．９％
廃棄物量：１．６ｋｇ／ｋｇイソチアニル
実施例１（本発明）：トルエン中のアミノベンゾニトリルの初期装入：
５９．２ｇ（０．５ｍｏｌ、９９．８％）のアミノベンゾニトリルを、最初に５５２．７ｇ（５．９９ｍｏｌ、９９．８％）のトルエンに装入した。８０℃の内部温度（浴温度１００〜１１４℃）及び３４５ｍｂａｒ（激しい還流）で４時間にわたって、１１４．４ｇ（トルエン中０．４８ｍｏｌ、９０％）のＤＣＩＴクロライドを滴下で添加する。続いて、混合物を還流下、８０℃及び３４５ｍｂａｒで２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ナッチェケーキをメタノールで２回洗浄した（置換洗浄）。
収率：理論値の９８．８％
純度：９９．９％
廃棄物量：１．６ｋｇ／ｋｇイソチアニル
実施例２（本発明）：トルエン中のＤＣＩＴクロライドの初期装入及びトルエン中のアミノベンゾニトリルの計量添加：
２９０．０ｇ（１．２８ｍｏｌ、トルエン中９５．１％）のＤＣＩＴクロライド及び５１．９ｇ（０．５６モル、１００％）のトルエンを最初に挿入した。５３０．７ｇ（０．５６ｍｏｌ、１００％）のトルエン中の１４５．３ｇ（１．２３ｍｏｌ、１００％）のアミノベンゾニトリルを、８０℃の内部温度で（浴温１００〜１１４℃）及び３４５ｍｂａｒ（激しい還流）で４時間かけて滴下して浸漬する。続いて、混合物を還流下、８０℃及び３４５ｍｂａｒで２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ナッチェケーキをトルエンで２回洗浄した（置換洗浄）。
単離収率：理論値の９８．５％（母液及び洗浄濾液中に理論値の１．５％）
純度：９９．８％
廃棄物量：０．２ｋｇ／ｋｇイソチアニル
２９０．０ｇ（１．２８ｍｏｌ、トルエン中９５．１％）のＤＣＩＴクロライド及び５１．９ｇ（０．５６モル、１００％）のトルエンを最初に挿入した。５３０．７ｇ（０．５６ｍｏｌ、１００％）のトルエン中の１４５．３ｇ（１．２３ｍｏｌ、１００％）のアミノベンゾニトリルを、８０℃の内部温度で（浴温１００〜１１４℃）及び３４５ｍｂａｒ（激しい還流）で４時間かけて滴下して浸漬する。続いて、混合物を還流下、８０℃及び３４５ｍｂａｒで２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ナッチェケーキをトルエンで２回洗浄した（置換洗浄）。
単離収率：理論値の９８．５％（母液及び洗浄濾液中に理論値の１．５％）
純度：９９．８％
廃棄物量：０．２ｋｇ／ｋｇイソチアニル
実施例３（本発明）：トルエン中のＤＣＩＴクロライドの初期装入及び溶融物としてのアミノベンゾニトリルの計量添加：
２９２．９ｇ（１．２９ｍｏｌ、トルエン中９５．１％）のＤＣＩＴクロライド及び４７５．８ｇ（５．１６ｍｏｌ、１００％）のトルエンを最初に室温で装入した。溶融物として１４６．８ｇ（１．２４ｍｏｌ、１００％）のアミノベンゾニトリルを、内温８０℃（浴温度１００〜１１４℃）及び３５０ｍｂａｒ（激しい還流）で４時間かけて滴下して浸漬する。続いて、混合物を還流下、８０℃及び３４５ｍｂａｒで２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ナッチェケーキをトルエンで２回洗浄した（置換洗浄）。
単離収率：理論値の９５．６％（母液及び洗浄濾液中に理論値の３．２２％）
純度：９９．３％
廃棄物量：０．２ｋｇ／ｋｇイソチアニル
２９２．９ｇ（１．２９ｍｏｌ、トルエン中９５．１％）のＤＣＩＴクロライド及び４７５．８ｇ（５．１６ｍｏｌ、１００％）のトルエンを最初に室温で装入した。溶融物として１４６．８ｇ（１．２４ｍｏｌ、１００％）のアミノベンゾニトリルを、内温８０℃（浴温度１００〜１１４℃）及び３５０ｍｂａｒ（激しい還流）で４時間かけて滴下して浸漬する。続いて、混合物を還流下、８０℃及び３４５ｍｂａｒで２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ナッチェケーキをトルエンで２回洗浄した（置換洗浄）。
単離収率：理論値の９５．６％（母液及び洗浄濾液中に理論値の３．２２％）
純度：９９．３％
廃棄物量：０．２ｋｇ／ｋｇイソチアニル
実施例４（本発明）：ＬＭとしての酢酸メチル中のアミノベンゾニトリルの初期装入
最初に４４４．３ｇ（５．９９ｍｏｌ、９９．８％）の酢酸メチルに挿入した５９．２ｇ（０．５ｍｏｌ、９９．８％）のアミノベンゾニトリル。４５〜４７℃の内部温度（浴温度８８〜８５℃）及び６００〜６０５ｍｂａｒ（激しい還流）で４時間かけて、１２６．８ｇ（０．４８ｍｏｌ、酢酸メチル中８１．２％）のＤＣＩＴクロライドを滴下して添加する。続いて、混合物を還流下、４５〜４７℃及び６００〜６０５ｍｂａｒで２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ナッチェケーキをメタノールで２回洗浄した（置換洗浄）。
収率：理論値の９４．２％（母液及び洗浄濾液中に理論値の１．２２％）
純度：１００％
廃棄物量：０．３ｋｇ／ｋｇイソチアニル
最初に４４４．３ｇ（５．９９ｍｏｌ、９９．８％）の酢酸メチルに挿入した５９．２ｇ（０．５ｍｏｌ、９９．８％）のアミノベンゾニトリル。４５〜４７℃の内部温度（浴温度８８〜８５℃）及び６００〜６０５ｍｂａｒ（激しい還流）で４時間かけて、１２６．８ｇ（０．４８ｍｏｌ、酢酸メチル中８１．２％）のＤＣＩＴクロライドを滴下して添加する。続いて、混合物を還流下、４５〜４７℃及び６００〜６０５ｍｂａｒで２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ナッチェケーキをメタノールで２回洗浄した（置換洗浄）。
収率：理論値の９４．２％（母液及び洗浄濾液中に理論値の１．２２％）
純度：１００％
廃棄物量：０．３ｋｇ／ｋｇイソチアニル
実施例５（本発明）：ＬＭとしてのクロロベンゼン中のアミノベンゾニトリルの初期装入
最初に６７５．１４ｇ（５．９９ｍｏｌ、９９．８％）のクロロベンゼンに挿入した５９．１９ｇ（０．５ｍｏｌ、９９．８％）のアミノベンゾニトリル。７９〜８０℃の内部温度（浴温度１０１〜１０２℃）及び１５５〜１６５ｍｂａｒ（激しい還流）で４時間かけて、１２６．８ｇ（０．４８ｍｏｌ、クロロベンゼン中８１．２％）のＤＣＩＴクロライドを滴下して添加する。続いて、混合物を還流下、７９〜８０℃及び１５５〜１７０ｍｂａｒで２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ナッチェケーキをメタノールで２回洗浄した（置換洗浄）。
収率：理論値の９２．０％（母液及び洗浄濾液中に理論値の４．６％）
純度：１００％
廃棄物量：０．４ｋｇ／ｋｇイソチアニル
最初に６７５．１４ｇ（５．９９ｍｏｌ、９９．８％）のクロロベンゼンに挿入した５９．１９ｇ（０．５ｍｏｌ、９９．８％）のアミノベンゾニトリル。７９〜８０℃の内部温度（浴温度１０１〜１０２℃）及び１５５〜１６５ｍｂａｒ（激しい還流）で４時間かけて、１２６．８ｇ（０．４８ｍｏｌ、クロロベンゼン中８１．２％）のＤＣＩＴクロライドを滴下して添加する。続いて、混合物を還流下、７９〜８０℃及び１５５〜１７０ｍｂａｒで２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ナッチェケーキをメタノールで２回洗浄した（置換洗浄）。
収率：理論値の９２．０％（母液及び洗浄濾液中に理論値の４．６％）
純度：１００％
廃棄物量：０．４ｋｇ／ｋｇイソチアニル
実施例６（本発明）：ＬＭとしてのジ−ｎ−ブチルエーテル中のアミノベンゾニトリルの初期装入
最初に６２４．９ｇ（４．７９ｍｏｌ、９９．８％）のジ−ｎ−ブチルエーテル中に装入された４７．４ｇ（０．４ｍｏｌ、９９．８％）のアミノベンゾニトリル。７９〜８０℃の内部温度（浴温度１０１〜１０２℃）及び１０５ｍｂａｒ（激しい還流）で４時間にわたって、１０１．５ｇ（０．３８ｍｏｌ、ジ−ｎ−ブチルエーテル中８１．２％）のＤＣＩＴクロライドを滴下して添加する。続いて、混合物を還流下、７９〜８０℃及び１０５ｍｂａｒで２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ナッチェケーキをメタノールで２回洗浄した（置換洗浄）。
収率：理論値の９５．４％（母液及び洗浄濾液中に理論値の１．５％）
純度：９９．４％
廃棄物量：０．４ｋｇ／ｋｇイソチアニル
最初に６２４．９ｇ（４．７９ｍｏｌ、９９．８％）のジ−ｎ−ブチルエーテル中に装入された４７．４ｇ（０．４ｍｏｌ、９９．８％）のアミノベンゾニトリル。７９〜８０℃の内部温度（浴温度１０１〜１０２℃）及び１０５ｍｂａｒ（激しい還流）で４時間にわたって、１０１．５ｇ（０．３８ｍｏｌ、ジ−ｎ−ブチルエーテル中８１．２％）のＤＣＩＴクロライドを滴下して添加する。続いて、混合物を還流下、７９〜８０℃及び１０５ｍｂａｒで２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。ナッチェケーキをメタノールで２回洗浄した（置換洗浄）。
収率：理論値の９５．４％（母液及び洗浄濾液中に理論値の１．５％）
純度：９９．４％
廃棄物量：０．４ｋｇ／ｋｇイソチアニル
実施例７（本発明）：トルエン溶液としての２−アミノベンゾニトリルの浸漬添加
２９０ｇ（１．２７ｍｏｌ、９５．１％）のＤＣＩＴクロライド及び４６ｇ（０．５ｍｏｌ、１００％）のトルエンを最初に室温で装入し、８０℃に加熱する。５３０．５５ｇ（５．７６ｍｏｌ、１００％）のトルエン及び１４５．３４ｇ（１．２３ｍｏｌ、９９．８％）のアミノベンゾニトリルの溶液を、内部温度７９〜８０℃（浴温１０１〜１０２℃）及び１０５ｍｂａｒ（激しい還流）で４時間かけて、浸漬を介して、計量供給する。続いて、混合物を還流下、７９〜８０℃及び１００〜１１０ｍｂａｒで２時間撹拌する。懸濁液を２０℃に冷却し、濾過し、トルエンで２回洗浄する。
収率：理論値の９７．５％（母液及び洗浄濾液中に理論値の１．５０％）
純度：９９．８％
廃棄物量：０．２ｋｇ／ｋｇイソチアニル
２９０ｇ（１．２７ｍｏｌ、９５．１％）のＤＣＩＴクロライド及び４６ｇ（０．５ｍｏｌ、１００％）のトルエンを最初に室温で装入し、８０℃に加熱する。５３０．５５ｇ（５．７６ｍｏｌ、１００％）のトルエン及び１４５．３４ｇ（１．２３ｍｏｌ、９９．８％）のアミノベンゾニトリルの溶液を、内部温度７９〜８０℃（浴温１０１〜１０２℃）及び１０５ｍｂａｒ（激しい還流）で４時間かけて、浸漬を介して、計量供給する。続いて、混合物を還流下、７９〜８０℃及び１００〜１１０ｍｂａｒで２時間撹拌する。懸濁液を２０℃に冷却し、濾過し、トルエンで２回洗浄する。
収率：理論値の９７．５％（母液及び洗浄濾液中に理論値の１．５０％）
純度：９９．８％
廃棄物量：０．２ｋｇ／ｋｇイソチアニル
比較例
（アミノベンゾニトリル方法）
２０．８ｇ（０．１７２５ｍｏｌ）の２−シアノアニリン及び２５０ｍｌのピリジンの混合物に、撹拌しながら５〜１０℃で、３８．１ｇ（０．１５ｍｏｌ）の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを１０分間かけて滴下して添加する。添加が完了した後、７０ｍｌの無水テトラヒドロフラン及び３０ｍｌのピリジンを添加し、混合物を室温に温め、次いで室温で７５分間撹拌する。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮する。残った残渣を８００ｍｌの水及び８００ｍｌの酢酸エチルと共に撹拌する。二相混合物中に得られた沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。このようにして、融点１９１〜１９３℃の結晶生成物３１．７ｇを得る。
水相を二相濾液から分離し、各回１５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。残った残渣を１００ｍｌの石油エーテル及び２５ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。
このようにして、融点１９１〜１９３℃の固体物質の形態で、合計４０ｇ（理論の８９％）の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボン酸（２−シアノアニリド）が得られる。
単離収率：理論値の８９％
廃棄物量：２７．５ｋｇ／ｋｇイソチアニル
（アミノベンゾニトリル方法）
２０．８ｇ（０．１７２５ｍｏｌ）の２−シアノアニリン及び２５０ｍｌのピリジンの混合物に、撹拌しながら５〜１０℃で、３８．１ｇ（０．１５ｍｏｌ）の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを１０分間かけて滴下して添加する。添加が完了した後、７０ｍｌの無水テトラヒドロフラン及び３０ｍｌのピリジンを添加し、混合物を室温に温め、次いで室温で７５分間撹拌する。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮する。残った残渣を８００ｍｌの水及び８００ｍｌの酢酸エチルと共に撹拌する。二相混合物中に得られた沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させる。このようにして、融点１９１〜１９３℃の結晶生成物３１．７ｇを得る。
水相を二相濾液から分離し、各回１５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。残った残渣を１００ｍｌの石油エーテル及び２５ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。
このようにして、融点１９１〜１９３℃の固体物質の形態で、合計４０ｇ（理論の８９％）の３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボン酸（２−シアノアニリド）が得られる。
単離収率：理論値の８９％
廃棄物量：２７．５ｋｇ／ｋｇイソチアニル
Claims (12)
- イソチアニルを調製する方法であって、以下の工程
（ａ）有機非プロトン性溶媒、好ましくは芳香族溶媒中での、還流下及び任意に減圧下での、式（ＩＩ）
及び
（ｂ）濾過及び洗浄；
〔ここで、工程（ａ）において、好ましくは反応物の１つが、溶媒中に最初に装入され及び加熱され、及び、第２の反応物が続いて計量投入される〕
を含む、前記方法。 - 前記有機非プロトン性溶媒が、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレンからなる群から選択され、好ましくはトルエンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 工程（ａ）が４０℃〜１２０℃及び１５０ｍｂａｒ〜６５０ｍｂａｒの範囲で行われることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
- 工程（ｂ）において、温度が２０℃〜２２℃に調節され、及び沈殿した生成物が濾別され、好ましくはナッチェフィルターを用いて濾別され、及び濾過ケーキがトルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノールで洗浄され、特に好ましくはトルエンで洗浄されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
- 浸漬手段により、溶融物の形態で又は溶液で試薬が添加されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
- 浸漬手段により、アミノベンゾニトリルが溶融物の形態で又は溶液で添加されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
- 有機非プロトン性溶媒がベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン及びｐ−キシレンからなる群から選択され、好ましくはトルエンであり、及び
工程（ａ）が４０℃〜１２０℃及び１５０ｍｂａｒ〜６５０ｍｂａｒの範囲で実施され、及び
工程（ｂ）において、温度が２０℃〜２２℃に調整され、沈殿した生成物が濾別され、好ましくはナッチェフィルターを用いて濾別され、及び濾過ケーキがトルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノールで洗浄され、特に好ましくはトルエンで洗浄されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 有機非プロトン性溶媒がトルエンであり、及び
工程（ａ）が７０℃〜９０℃及び２００ｍｂａｒ〜４５０ｍｂａｒの範囲で実施され、及び
工程（ｂ）において、温度が２０℃〜２２℃に調整され、及び沈殿した生成物が濾別され、好ましくはナッチェフィルターを用いて濾別され、及び濾過ケーキがトルエンで洗浄され、
及び、アミノベンゾニトリル対３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの比が１：０．９０〜１：１．１０であり、及び
ｋｍｏｌでの反応物に対する比率でのｋｇでの溶媒の量が１０００：１〜１５０：１であり、及び
反応時間（計量添加時間＋さらなる撹拌時間）が８時間〜２時間である、請求項１及び７のいずれかに記載の方法。 - 試薬が、浸漬手段により、溶融物の形態で又は溶液で添加され、
及び有機非プロトン性溶媒がトルエンであり、及び
工程（ａ）が７０℃〜９０℃及び２００ｍｂａｒ〜４５０ｍｂａｒの範囲で実施され、及び
アミノベンゾニトリル対３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの比が１：０．９５〜１：１．０４であり、及び
ｋｍｏｌでの反応物に対する比率でのｋｇでの溶媒の量が８２６：１〜２３８：１であり、及び
反応時間（計量添加時間＋さらなる攪拌時間）が６時間であり、及び
工程（ｂ）において、温度が２０℃〜２２℃に調節され、及び沈殿した生成物が濾別され、好ましくはナッチェフィルターを使用して濾別され、及び濾過ケーキがトルエンで洗浄されることを特徴とする、請求項１、７又は８のいずれかに記載の方法。 - アミノベンゾニトリルが、浸漬手段により、溶融物の形態で又は溶液で添加され、
及び選択された有機非プロトン性溶媒がトルエンであり、及び
工程（ａ）が７０℃〜９０℃及び２００ｍｂａｒ〜４５０ｍｂａｒの範囲で実施され、及び
アミノベンゾニトリル対３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの比は１：０．９５〜１：１．０４であり、及び
ｋｍｏｌでの反応物に対する比率でのｋｇでの溶媒の量が８２６：１〜２３８：１であり、及び
反応時間（計量添加時間＋さらなる攪拌時間）が６時間であり、及び
工程（ｂ）において、温度が２０℃〜２２℃に調節され、及び沈殿した生成物が濾別され、好ましくはナッチェフィルターを使用して濾別され、濾過ケーキがトルエンで洗浄されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。 - 浸漬手段により溶液でアミノベンゾニトリルが添加され、
及び選択された有機非プロトン性溶媒がトルエンであり、及び
工程（ａ）が７０℃〜９０℃及び２００ｍｂａｒ〜４５０ｍｂａｒの範囲で実施され、及び
アミノベンゾニトリル対３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドの比が１：０．９５〜１：１．０４であり、及び
ｋｍｏｌでの反応物に対する比率でのｋｇでの溶媒の量が８２６：１〜２３８：１であり、及び
反応時間（計量添加時間＋さらなる攪拌時間）が６時間であり、及び
工程（ｂ）において、温度が２０℃〜２２℃に調節され、及び沈殿した生成物が濾別され、好ましくはナッチェフィルターを用いて濾別され、濾過ケーキがトルエンで洗浄されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。 - 請求項１、７、８、９及び１１のいずれかに記載の方法によって調製されるイソチアニル。
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