JP2005530847A - ３，４−ジクロロ−ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド
【化２０】
の新規製造方法に関する。前記方法によれば、ａ）３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボン酸クロリドを酸受容体及び非プロトン性希釈剤の存在下でアントラニル酸アミドと反応させ、ｂ）得られたＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドを場合により追加の希釈剤の存在下で脱水剤と反応せる。前記Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドは新規である。
【化２０】
の新規製造方法に関する。前記方法によれば、ａ）３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボン酸クロリドを酸受容体及び非プロトン性希釈剤の存在下でアントラニル酸アミドと反応させ、ｂ）得られたＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドを場合により追加の希釈剤の存在下で脱水剤と反応せる。前記Ｎ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドは新規である。
Description
本発明は、殺微生物特性を有する活性化合物として使用され得る公知の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドの新規製造方法に関する。
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを２−シアノアニリンと反応させることにより得られることは公知である（国際特許出願公開第９９／２４４１３号パンフレット参照）。この製造方法の収率は高い。しかしながら、出発物質として必要な２−シアノアニリンは複雑な合成によってしか得ることができない（ドイツ国特許出願公開第２１１５６２４号明細書及び同第２１１５６２５号明細書参照）という欠点がある。すなわち、まずアントラニルアミドをジメチルホルムアミドの存在下でホスゲンと反応させた後、第２ステップで生じたＮ−２−シアノフェニル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルホルムアミジニウム塩酸塩を水性媒体中で酢酸ナトリウムで処理しなければならない。
今回、
ａ）式：
ａ）式：
ｂ）次いで、生じた式：
式（Ｉ）を有する３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが本発明の方法により副反応を生ずることなくスムーズな反応で製造され得ることは非常に驚くことである。すなわち、公知の従来技術からＮ−アシル化アントラニル酸誘導体は酸性、塩基性または中性のいずれの条件下でも水の除去を伴ってベンゾオキサジノン、キナゾリノールまたはキナゾリノンに容易に環化されると予想された（Ｆａｒｍａｃｏ Ｅｄ．Ｓｃｉ．，３９：１２０（１９８４）；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１６：７１１（１９７９）；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，１１１：４８（１９２５）；及びＥｇｙｐｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３１：２４１（１９８８）参照）。しかしながら、予想に反して、本発明の方法は上記した望ましくない縮合により影響されない。
本発明の方法は多数の利点を有する。すなわち、式（Ｉ）を有する３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドを高収率及び高純度で合成することができる。また、反応の実施及び反応生成物の単離が難しくないことも有利である。更に、本発明の方法は何の問題もなく工業規模にスケールアップすることができる。
本発明の方法を実施する際、第１ステップで使用する酸受容体がトリエチルアミン、第２ステップで使用する脱水剤が塩化チオニルとジメチルホルムアミドの混合物の場合には、反応の進行は下記スキームで示され得る。
本発明の方法を実施するための出発物質として必要な式（ＩＩ）を有する３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドは公知である（米国特許第５，２４０，９５１号明細書参照）。反応成分として必要なアントラニルアミドも公知である（ドイツ国特許出願公開第２１１５６２５号明細書参照）。
本発明の方法の第１ステップを実施するための好ましい酸受容体は第３級アミンである。その例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）またはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）が挙げられ得る。
本発明の方法の第１ステップを実施するのに適した希釈剤はいずれも慣用されている非プロトン性有機溶媒である。場合によりハロゲン化されている芳香族炭化水素（例えば、トルエンまたはクロロベンゼン）、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン）及びアミド（例えば、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド）を使用することが好ましい。ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
本発明の方法の第１ステップを実施したときに得られる式（ＩＶ）を有するＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミドは今まで知られていない。
本発明の方法の第２ステップを実施するのに適した脱水剤はいずれもアミドから水を除去するのに適した試薬である。ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンまたはクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドとの混合物を使用することが好ましい。
本発明の方法の第２ステップを実施するのに適した希釈剤はいずれも慣用されている非プロトン性有機溶媒である。場合によりハロゲン化されている芳香族炭化水素（例えば、トルエンまたはクロロベンゼン）、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンまたはトリクロロエタン）及びアミド（例えば、ジメチルホルムアミド及びジメチルアセトアミド）を使用することが好ましい。ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
本発明の方法を実施する際、温度は比較的広範囲で変更可能である。第１ステップは通常０〜１６０℃（好ましくは、０〜１２０℃）で実施する。第２ステップは通常−２０〜＋８０℃（好ましくは、０〜６０℃）で実施する。
本発明の方法を実施する際、第１ステップの反応及び第２ステップの反応はいずれも通常大気圧下で実施する。しかしながら、いずれの反応も高圧下で実施することもできる。
本発明の方法の第１ステップを実施する際、通常３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリド１モルあたり１〜１．５モルの式（ＩＩＩ）を有するアントラニルアミド及び等量の酸受容体を用いる。慣用方法により後処理を実施する。通常、反応混合物を濃縮し、残っている残渣を水と共に撹拌し、吸引濾別し、適当な溶媒を用いて処理して精製し、再び吸引濾別し、乾燥する。
本発明の方法の第２ステップを実施する際、通常式（ＩＶ）を有するＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−５−イソチアゾールカルボキサミド１モルあたり１〜２モルの脱水剤、適当ならば過剰量のジメチルホルムアミドを使用する。慣用方法により後処理を実施する。通常、反応混合物に水を添加し、生じた固体を吸引濾別し、洗浄し、乾燥する。
特定変形例で、本発明の方法はワンポット反応として実施され得る。すなわち、まず式（Ｉ）を有する３，４−ジクロロイソチアゾール−５−カルボニルクロリドを酸受容体の存在下で式（ＩＩＩ）を有するアントラニルアミドと反応させ、その後式（ＩＶ）を有するＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロイソチアゾールカルボキサミドを前もって単離することなくここに脱水剤を添加する。後処理は再び慣用方法により実施する。通常上記した手順を使用する。
本発明の方法により得られ得る式（Ｉ）を有する３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミド及び望ましくない微生物を防除するためのその使用は公知である（国際特許出願公開第９９／２４４１３号パンフレット参照）。
本発明の方法を下記実施例により説明する。
こうして、５．４４ｇの白色固体が得られる。ＨＰＬＣによると、この固体は１００％のＮ−［２−（アミノカルボニル）フェニル］−３，４−ジクロロ−８−イソチアゾールカルボキサミドで構成されている。従って、計算収率は理論量の８６．０％である。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．８８−７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．４４−８．５０（ｍ，２Ｈ）、１２．８０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。融点：２４４〜２４８℃。
こうして、０．６３ｇの白色固体が得られる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによると、この固体は９１％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドで構成されている。従って、計算収率は理論量の７６．９％である。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ＝７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ）、１１．０５（ｓ，１１Ｈ）ｐｐｍ。
こうして、２．９５ｇの白色固体が得られる。ＨＰＬＣによると、この固体は９９％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドで構成されている。従って、計算収率は理論量の９８％である。
こうして、１．６４ｇの白色固体が得られる。ＨＰＬＣによると、この固体は８８％の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドで構成されている。従って、計算収率は理論量の９６％である。
（比較例Ａ）
二相濾液から、水性相を分離し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。残っている残渣を石油エーテル（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（２５ｍｌ）と共に撹拌する。生じた固体を吸引濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥する。
こうして、全部で４０ｇ（理論量の８９％）の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノフェニル）−５−イソチアゾールカルボキサミドが固体形態（融点１９１〜１９３℃）で得られる。
Claims (7)
- 式：
ａ）式：
式：
ｂ）次いで、生じた式：
- 第１及び第２ステップを実施するために使用される溶媒がジメチルホルムアミドである請求の範囲第１項に記載の方法。
- 第２ステップを実施するために脱水剤としてジメチルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンまたはクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリドとの混合物を使用する請求の範囲第１項に記載の方法。
- 第１ステップを０から１６０℃の温度で実施する請求の範囲第１項に記載の方法。
- 第１ステップを−２０から＋８０℃の温度で実施する請求の範囲第１項に記載の方法。
- 反応の第１及び第２ステップをワンポット反応で実施する請求の範囲第１項に記載の方法。
- 式：
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