JP4559385B2

JP4559385B2 - プランルカストまたはその水和物の製造方法、及びその合成中間体

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Publication number: JP4559385B2
Application number: JP2006162777A
Authority: JP
Inventors: ホサンユ; キュンペソ; ヒョンミシン; ミランヨー; ジョンユンホン
Original assignee: 株式会社エステックファーマ
Priority date: 2005-06-11
Filing date: 2006-06-12
Publication date: 2010-10-06
Anticipated expiration: 2026-06-12
Also published as: KR100686695B1; JP2006348032A; KR20060128581A

Description

本発明は、プランルカスト（Ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）またはその水和物の製造方法、及びプランルカストまたはその水和物の製造に有用な合成中間体に関する。

プランルカストまたはその水和物は、ロイコトリエン拮抗作用を有する化合物であり、喘息、アレルギー性肺疾患、鼻炎などの治療に優秀な効果を有する。プランルカストの化学名は、Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミドであり、下記化学式１で表される構造を有する。

プランルカストの従来の製造方法は、特許文献１に開示されており、これを要約すれば下記反応式１の通りである。

前記反応式１に表したように、前記特許文献１は、化学式５（以下、反応式中のカッコ内の番号と化学式番号とは一致する。）で表される化合物を化学式６で表されるテトラゾール化合物と反応させてテトラゾール基を導入させた後、ベンゾピラン環を形成してプランルカストを製造する方法を開示している。しかし、前記反応式１による製造方法は、プランルカストを製造した後、生成された不純物の除去のために、プランルカストをナトリウム塩形態に変形させた後、さらに酸性化させて目的化合物を収得せねばならないので、別途の厄介な精製過程が伴い、産業的規模の大量生産に適さない。

一方、特許文献２には、前記特許文献１とは異なり、まずベンゾピラン環を形成し、テトラゾール基を後で導入する製造方法を開示している。すなわち、下記反応式２に表したように、化学式８で表されるニトリル化合物とヒドラジンとを反応させて化学式９ａ、化
学式９ｂで表されるアミドラゾン化合物を製造した後、亜硝酸を使用してテトラゾール環化反応を行うことにより、プランルカストを製造する。

前記反応式２の製造方法は、人体に有毒な多量のヒドラジン及び環境に悪影響を及ぼす窒素酸化物の発生を誘発させる亜硝酸を使用することにより、工程が非常に危険であり、かつ人体に有害な廃液が多量に排出されるなどにより、産業的規模の大量生産に適さない。

また、特許文献３及び特許文献４は、化学式１０で表される安息香酸誘導体を、塩化オキサリルと化学式１１で表されるアミノテトラゾール誘導体とに反応させてプランルカストを含んだ多様な誘導体の製造方法を開示しており、これを反応式を表示すれば、反応式３の通りである。

反応式３において、Ｒ¹は、アルキル基またはアリル基であり、ｎは、１〜１０の整数
である。
前記反応式３による製造方法は、有害であり、かつ吸湿分解性が強いのみならず、非常に高価な塩化オキサリルを多量に使用せねばならず、無水及び不活性ガス下で反応を行わねばならず、産業的量産に適用し難い。さらに、目的化合物の合成後の精製過程で、非常に有毒なベンゼンを再結晶溶媒として使用しなければならない。

このため、本発明者らは、前記従来技術の問題点を克服できる新しい製造方法を開発しようと研究を繰り返した結果、新しい中間体を経由してプランルカストまたはその水和物を製造する場合、不純物の生成及びこれによる面倒な精製過程を減らすことができ、取扱いの困難な有毒性溶媒や試薬を使用する必要がなく、実際の生産現場で有利に適用できるということを発見し、本発明を完成するに至った。
国際公開第ＷＯ９４／１２４９２号パンフレット欧州特許第７１１，７６２号明細書特開昭６１−０５０９７７号公報大韓民国特許公開第１９８７−２１２９号公報

本発明の解決しようとする課題は、プランルカストまたはその水和物の製造方法を提供することである。
また、本発明の解決しようとする他の課題は、前記プランルカストまたはその水和物の製造に有用な合成中間体を提供することである。

前記課題を解決するために、本発明は、化学式２で表される化合物と、８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩とを塩基存在下で反応させる工程を含む、プランルカストまたはその水和物の製造方法を提供する：

(前記化学式２において、ｎは、０〜４の整数であり、ｎが０である場合、Ｒ¹及びＲ²
は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数が１〜５のアルキル基、ハロゲン原子、またはニトロ基であり、ｎが１〜４の整数である場合、Ａは、芳香族または脂肪族の炭化水素環を表し、−−−（点線）は、結合または非結合を表し、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立にＣＨまたはＣＨ₂であり、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数が１〜５の
アルキル基、ハロゲン原子、またはニトロ基である。)。

前記他の課題を解決するために、本発明は、化学式２で表される化合物を提供する：

(前記化学式２において、ｎ、Ａ、−−−（点線）、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の定義は、
前述したこれらの定義と同一である。)。

本発明の製造方法は、新しい中間体を経由してプランルカストまたはその水和物を製造するので、不純物の生成及びこれによる面倒な精製過程を減らすことができ、取扱いの困難な有毒性溶媒や試薬を使用する必要がないので、実際の生産現場で有利に適用できる。また、作業が容易であって経済性があり、特に、反応終結後に非溶解溶媒の添加により生成された固体を簡単な濾過及び洗浄過程だけでも高純度にプランルカストまたはその水和物を製造できる。また、本発明による化学式２で表される化合物は、プランルカストまたはその水和物製造に有用に使われうる。

本発明の一様態により、化学式２で表される化合物と、８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩とを塩基存在下で反応させる工程を含む、プランルカストまたはその水和物の製造方法が提供される：

化学式２で表される化合物において、ｎが１〜４の整数である場合、隣接したＲ¹及び
Ｒ²と共にＡは、芳香族または脂肪族の炭化水素環を形成する。例えば、ｎが２である場
合、

は、隣接したＲ¹及びＲ²と共にベンゼン環（芳香族環）を形成でき、このとき、

は＝ＣＨ−ＣＨ＝を、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれＣＨを表す。
８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩は、特開昭６１−０５０９７７号公報の開示にしたがって製造可能である。本発明の製造方法において、前記化合物の塩は、通常の酸付加塩であり、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸、または酢酸、クエン酸、シュウ酸のような有機酸との塩でありうる。このうち、安定した塩の形態をなす８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩形態が望ましく使われうる。

前記塩基としては、有機化学分野で一般的に使われる塩基を使用でき、望ましくは、三級有機アミンを使用できる。前記三級有機アミンは、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、１−メチルイミダゾール、イミダゾール、炭素原子数が１〜５の三級アルキルアミンなどが挙げられる。本発明の製造方法において、前記塩基の使用量は、特別に制限されるものではないが、１〜１０当量の範囲で使用でき、望ましくは、１〜２当量の範囲である。また、ピリジンのような液状塩基は、過量に使用する場合には溶媒としても機能し得るので、別途の溶媒使用を避けることとなり、さらに望ましく使用できる。

前記化学式２で表される化合物と、８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩との反応は、非プロトン性極性の有機溶媒中で望ましく行うことができ、前記有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ピリジン、またはそれらの混合物が挙げられる。このうち、反応物の溶解度の違いによる反応速度及び不純物の生成程度などを考慮するとき、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはＮ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド系有機溶媒がさらに望ましい。

前記化学式２で表される化合物と、８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩との反応比は、前記化学式２で表される化合物１当量に対して１〜３当量であり、望ましくは、１〜１．５当量の反応比である。

前記化学式２で表される化合物と、８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩との反応において、反応温度は、使われる有機溶媒または塩基の種類によって異なるが、約２０℃〜１００℃の範囲であり得る。すなわち、室温で反応を行うことができ、加温して反応を行うこともできる。反応時間も、使われる有機溶媒または塩基の種類によって異なるが、約２〜７時間の範囲であり得る。もちろん、前記反応温度及び反応時間は、前記範囲に限定されるものではなく、条件によって変更して使用可能である。

本発明の製造方法においては、前記の通りに反応を行った後、得られる生成物は、炭素原子数が１〜４のアルコール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒を加えることにより、沈殿物状に分離可能である。従って、本発明の製造方法は、前記溶媒の添加だけで沈殿物を分離し、単純に濾過して洗浄することにより、高純度の目的化合物（すなわち、プランルカスト）を収得できる。前記沈殿物形成のために使われる溶媒のうち、イソプロピルアルコール、アセトン、トルエンまたはそれらの混合溶媒をさらに望ましい。

また、必要な場合、前記の通りに得られた沈殿物に、炭素原子数が１〜４のアルコール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒または前記溶媒と水との混合溶媒を加え、加温還流させることにより、さらに高純度に精製できる。

プランルカストは、それ自体が空気中の水分を吸収して半水和物（１／２水和物）形態を取る性質を有しているので、前記の通りに製造されたプランルカストを室温で約１〜１０時間、望ましくは、約３〜５時間放置することにより、プランルカスト半水和物（１／２水和物）形態に転換させることができる。

本発明の出発物質として使われる前記化学式２で表される化合物は、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸及び化学式３で表される化合物を化学式４のホスフィン化合物存在下で反応させて製造できる：

(前記化学式３及び化学式４において、ｎ、Ａ、−−−（点線）、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の定義は、前述したこれらの定義と同一であり、Ｙ¹、Ｙ²及びＹ³は、それぞれ独立に炭素原子数が１〜５のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、トルイル基、またはアリル基である。)。

４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸は、特開昭６１−０５０９７７号公報の開示にしたがって製造できる。化学式３で表される化合物は、２−メルカプトベンゾチアゾールを酸化させて製造でき（米国特許第３，４６３，７８３号明細書）、化学式４で表されるホスフィン化合物は、三塩化リンから公知の方法によって製造できる（Ｂｅｒ．３７，４６２１，（１９０４））。

前記化学式４で表されるホスフィン化合物は、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸
１当量に対して１〜３当量の範囲で使用でき、収率及び精製効率を勘案すると、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸１当量に対して１〜１．５当量を望ましく使用できる。

４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸と化学式３で表される化合物との反応は、望ましくは、有機化学分野で一般的に使われる塩基、例えば三級有機アミン存在下で行うことができる。前記三級有機アミンとしては、ピリジン、イミダゾール、炭素原子数が１〜５の三級アルキルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、１−メチルイミダゾールなどが挙げられ、望ましくは、低廉なピリジン、イミダゾール、炭素原子数が１〜５の三級アルキルアミンが挙げられ、さらに望ましくは、トリエチルアミンが挙げられる。前記塩基は、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸１当量に対して１〜３当量の範囲で使用でき、収率及び精製効率を勘案すると、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸１当量に対して１〜１．５当量を望ましく使用できる。

また、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸及び化学式３で表される化合物の反応は、酢酸エチル、アセトニトリル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒中で行われ、精製効率を勘案すると、トルエンまたはキシレンがさらに望ましく使用され得る。

前記４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸及び化学式３で表される化合物の反応比は、前記４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸１当量に対して１〜３当量であり、望ましくは、１〜１．５当量の反応比で反応させることができる。

４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸及び化学式３で表される化合物の反応において、反応温度及び反応時間は、使われる有機溶媒または塩基の種類によって異なるが、約０℃〜５０℃の温度で約２〜５時間行うことができる。もちろん、前記反応温度及び反応時間は、前記範囲に限定されるものではなく、条件によって変更できる。

４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸及び化学式３で表される化合物の反応終結後、簡単な濾過及び洗浄だけで白色の固体状に化学式２で表される化合物を精製及び収得でき、得られた化学式２で表される化合物は、空気中で水分や加温に対しても安定しており、長時間保存放置しても、純度低下のない安定した化合物であるから、産業的な量産に有用な中間体として使用できる。

従って、本発明は、プランルカストまたはその水和物の製造中間体として有用な、化学式２で表される化合物を含む：

(前記化学式２において、ｎ、Ａ、−−−（点線）、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の定義は、
前述したこれらの定義と同一である。)。
前記本発明の製造方法により、４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸を出発物質とし
て、プランルカストまたはその水和物を製造する過程を反応式で表せば、下記反応式４の通りである。

前記反応式４において、ｎ、Ａ、−−−（点線）、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｙ¹、Ｙ²及びＹ³の定義は、前述したこれらの定義と同じである。
［実施例］
以下、本発明を実施例を介してさらに詳細に説明する。しかし、本発明がそれら実施例に限定されるものではない。

実施例１：Ｓ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）ベンゼンカルボチオエート（化学式２で表される化合物：ｎ＝２、Ａは芳香族炭化水素環、

は＝ＣＨ−ＣＨ＝、Ｒ ¹ ＝−ＣＨ−、Ｒ ² ＝−ＣＨ−、Ｒ ³ ＝水素、Ｒ ⁴ ＝水素）の製造
４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸（１００ｇ、０．３７ｍｏｌ）と２，２´−
ジベンゾチアゾリルジスルフィド（１８５ｇ、０．５６ｍｏｌ）とにトルエン３．２Ｌを加えて室温で１０分間撹拌した後、トリフェニルホスフィン（１４６ｇ、０．５６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、トリエチルアミン（５６．２ｇ、０．５６ｍｏｌ）をトルエン２００ｍＬに溶かした溶液を滴加した後、２時間さらに撹拌した。生成された固体を濾過し、９０％のイソプロパノール水溶液２．３Ｌで洗浄した後で乾燥し、標題の化合物１
４９ｇ（収率：９６％）を製造した。

融点：１２４℃；
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ）δ１．８（ｍ、４Ｈ）, ２．７（ｍ、２Ｈ）
、４．０（ｔ、２Ｈ）、６．９（ｓ、２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、３Ｈ）、７．５（ｔ、２Ｈ）、７．９−８．０（ｍ、４Ｈ）

実施例２：プランルカスト１／２水和物の製造
８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩（８．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）と前記実施例１で製造したＳ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）ベンゼンカルボチオエート（１３．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）とに、ジメチルホルムアミド８７ｍｌを加え、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２．０ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）を加えた後、加温して４０〜５０℃で５時間撹拌した。反応混合物にトルエン２１７ｍｌを加えて同じ温度で１時間さらに撹拌した。反応混合物を冷却して室温で２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、得られた固体に５０％のアセトン水溶液１１１ｍｌを加えて１時間加温還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、濾過して乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、標題の化合物１３．５ｇ（収率：８３％）を製造した。

融点：２３１〜２３３℃（分解）；
¹Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ１．９（ｍ、４Ｈ）、２．７（ｍ、２
Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）、７．０（ｓ、２Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、７．２−７．
３（ｍ、５Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、７．９（ｔ、１Ｈ）、８．０（ｍ、２Ｈ）、８．３（ｔ、１Ｈ）、１０．０（ｓ、１Ｈ）

実施例３：プランルカスト１／２水和物の製造
８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩（８．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）と前記実施例１で製造したＳ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）ベンゼンカルボチオエート（１３．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）とに、ジメチルホルムアミド４３．５ｍｌを加え、ピリジン４３．５ｍｌを加えた後、加温して７０〜７５℃で５時間撹拌した。反応混合物にトルエン１３０．５ｍｌを加えて同じ温度で１時間さらに撹拌した。反応混合物を冷却して室温で２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、得られた固体に５０％のアセトン水溶液１１１ｍｌを加えて１時間加温還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、濾過して乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、標題の化合物１４．９ｇ（収率：９１％）を製造した。

実施例４：プランルカスト１／２水和物の製造
８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩（８．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）と前記実施例１で製造したＳ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−（４−フェニルブトキシ）ベンゼンカルボチオエート（１３．７ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）とに、ジメチルホルムアミド８７ｍｌを加え、１−メチルイミダゾール（５．４ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を加えた後、加温して５０〜６０℃で７時間撹拌した。反応混合物にトルエン２１７ｍｌを加えて同じ温度で１時間さらに撹拌した。反応混合物を冷却して室温で２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、得られた固体に５０％のアセトン水溶液１１１ｍｌを加えて１時間加温還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、濾過して乾燥した後、室温で５時間空気中に放置し、標題の化合物１４．１ｇ
（収率：８６％）を製造した。

本発明のプランルカストまたはその水和物の製造方法、及びその合成中間体は、例えば、喘息、アレルギー性肺疾患、鼻炎のような治療関連の技術分野に効果的に適用可能である。

Claims

４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸及び化学式３で表される化合物を化学式４で表されるホスフィン化合物存在下で反応させて化学式２で表される化合物を得る工程と、
前記化学式２で表される化合物と、８−アミノ−４−オキソ−２−テトラゾール−５−イル−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩とを塩基存在下で反応させる工程を含む、プランルカストまたはその水和物の製造方法：

（前記化学式２〜４において、ｎは、１〜４の整数であり、Ａは、芳香族または脂肪族の炭化水素環を表し、−−−（点線）は、結合または非結合を表し、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立にＣＨまたはＣＨ₂であり、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子数が１〜５のアルキル基、ハロゲン原子、またはニトロ基であり、
Ｙ ¹ 、Ｙ ² 及びＹ ³ は、それぞれ独立に炭素原子数が１〜５のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、トルイル基、またはアリル基である。）。
前記塩基が三級有機アミンであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ピリジン、及びそれらの混合物からなる群から選択された有機溶媒中で反応を行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
前記反応実行後、炭素原子数が１〜４のアルコール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒を加えて沈殿物を形成する工程をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
得られた沈殿物に炭素原子数が１〜４のアルコール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒または前記溶媒と水との混合溶媒を加え、加温還流させる工程をさらに含むことを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
得られたプランルカストを、室温で１−１０時間放置することにより、プランルカスト半水和物（１／２水和物）形態に転換させる工程をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
前記４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸と化学式３で表される化合物との反応が、三級有機アミン存在下で行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
前記４−（４−フェニルブトキシ）安息香酸と化学式３で表される化合物との反応が、酢酸エチル、アセトニトリル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、及びそれらの混合物からなる群から選択された溶媒中で行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
化学式２で表される化合物：

(前記化学式２において、ｎ、Ａ、−−−（点線）、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の定義は、請求項１におけるこれらの定義と同一である。)。