KR101069226B1

KR101069226B1 - 3,4-디클로로-ｎ-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드의 제조방법

Info

Publication number: KR101069226B1
Application number: KR1020047020418A
Authority: KR
Inventors: 힘믈러토마스
Original assignee: 바이엘 크롭사이언스 아게
Priority date: 2002-06-27
Filing date: 2003-06-17
Publication date: 2011-09-30
Also published as: EP1519927A1; CN1662512A; AU2003238512A1; JP4551763B2; JP2005530848A; ATE322486T1; KR20050010516A; WO2004002969A1; BR0312029A; DE50302900D1; EP1519927B1; TW200410950A; DE10228731A1; TWI271401B; CN1303075C

Abstract

신규 단일 용기 방법에 따라, 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드가

a) 무수 이사톤산을 디메틸포름아미드의 존재하에 암모니아 가스와 반응시키고,

b) 생성된 안트라닐아미드를, 분리없이, 산 수용체의 존재하 및 디메틸포름아미드의 존재하에 3,4-디클로로이소티아졸카보닐 클로라이드와 반응시킨 후,

c) 생성된 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-이소티아졸카복사미드를, 분리없이, 디메틸포름아미드의 존재하에 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 포스겐 또는 클로로메틸렌디메틸암모늄 클로라이드와 반응시킴으로써 제조된다.

Description

3,4-디클로로-Ｎ-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸 카복사미드의 제조방법{Method for producing 3,4-dichloro-N-(2-cyanophenyl)-5-isothiazole carboxamide}

본 발명은 살미생물성 활성 화합물로 사용될 수 있는 공지된 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드의 제조방법에 관한 것이다.

3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드는 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드를 2-시아노아닐린과 반응시킴으로써 수득된다는 것은 이미 공지되었다(참조: WO 99-24 413). 이 제조방법의 수율은 높다. 그러나, 출발물질로 필요한 2-시아노아닐린이 복잡한 합성에 의해 수득될 수 밖에 없는 단점을 가진다(참조: DE-A 2 115 624 및 DE-A 2 115 625). 따라서, 먼저 안트라닐아미드를 디메틸포름아미드의 존재하에 포스겐과 반응시킨 후, 제 2 단계에서, 생성된 N-2-시아노페닐-N',N'-디메틸포름아미디늄 하이드로클로라이드를 수성 매질중에서 소듐 아세테이트와 반응시키는 것이 필요하다.

본 발명에 따라 화학식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드는

a) 먼저, 화학식 (II)의 무수 이사톤산을 디메틸포름아미드의 존재하에 암모니아 가스와 반응시키고,

b) 생성된 화학식 (III)의 안트라닐아미드를, 분리없이, 산 수용체의 존재하 및 디메틸포름아미드의 존재하에 화학식 (IV)의 3,4-디클로로이소티아졸카보닐 클로라이드와 반응시킨 후,

c) 생성된 화학식 (V)의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로이소티아졸카복사미드를, 분리없이, 디메틸포름아미드의 존재하에 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 포스겐 또는 클로로메틸렌디메틸암모늄 클로라이드와 반응시킴으로써 단일 용기 공정으로 수득됨이 밝혀졌다:

본 발명에 따른 방법에 의해 화학식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드가 부반응의 개입없이 원활한 반응으로 제조될 수 있다는 것은 매우 놀라운 일로 받아들여 진다. 즉, 공지된 선행기술에 비추어, N-아실화 안트라닐산 유도체는 산성, 염기성 또는 중성 조건하에서 물의 제거로 벤족사지논, 퀴나졸리놀 또는 퀴나졸리논으로 쉽게 폐환될 것으로 예상된다(참조: Farmaco Ed. Sci. 39 (1984), 120; J. Heterocycl. Chem. 16 (1979) 711; J. prakt. Chem. 111 (1925) 48 및 Egypt. J. Chem 31 (1988) 241). 그러나, 기대와 달리, 본 발명에 따른 반응은 이러한 바람직하지 않은 축합에 의해 불리한 영향을 받지 않는다.

본 발명에 따른 방법은 여러 이점을 가진다. 즉, 화학식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드는 고수율 및 우수한 순도로 합성된다. 또한, 반응 수행 및 반응 생성물의 분리에 아무런 어려움이 없다는 점이 또한 장점이다. 또한, 본 발명에 따른 방법은 어떠한 문제없이도 공업적 규모로 규모를 늘릴 수 있다.

본 발명에 따른 방법의 수행시에, 제 2 단계에 사용된 산 수용체가 트리에틸아민이고, 제 3 단계에 사용된 탈수제가 티오닐클로라이드와 디메틸포름아미드의 혼합물인 경우, 반응 과정은 하기 반응식으로 나타내어질 수 있다:

DMF = 디메틸포름아미드

본 발명에 따른 방법을 수행하는데 출발물질로 필요한 화학식 (II)의 무수 이사톤산은 공지된 화합물이다(참조: DE-A 26 28 055).

마찬가지로, 제 2 단계에서 반응 성분으로 사용되는 화학식 (IV)의 3,4-디클로로이소티아졸카보닐 클로라이드도 공지되었다(참조: US-A 5 240 951). 이는 또한 화학식 (III)의 안트라닐아미드 중간체에도 적용된다.

그러나, 본 발명에 따른 제 3 단계에서 출발물질로 제공되는 화학식 (V)의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로이소티아졸카복사미드는 신규하다.

본 발명에 따른 방법의 제 1 단계를 수행하는 경우, 암모니아가 반응 성분으로 제공된다. 이는 반응 혼합물에 무수 형태로 도입된다.

본 발명에 따른 방법의 제 2 단계를 수행하는데 바람직한 산 수용체는 삼급 아민이다. 이들의 예로 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노넨(DBN) 또는 디아자비사이클로운데센(DBU)이 언급될 수 있다.

본 발명에 따른 방법의 제 3 단계를 수행하는 경우, 디메틸포름아미드와 티오닐클로라이드, 옥시염화인, 포스겐 또는 클로로메틸렌디메틸암모늄클로라이드의 혼합물이 탈수제로 작용한다.

본 발명에 따른 방법의 제 3 단계를 수행하는 경우, 반응 성분뿐만 아니라 희석제로도 작용하도록 과량의 디메틸포름아미드가 사용된다.

본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 방법은

- 제 1 단계에서 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 70 ℃,

- 제 2 단계에서 0 내지 120 ℃, 바람직하게는 0 내지 80 ℃,

- 제 3 단계에서 -20 내지 +80 ℃, 바람직하게는 0 내지 60 ℃의 온도에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 제 1 단계의 반응 및 제 2 및 제 3 단계의 반응은 일반적으로 각 경우에 대기압하에서 수행된다. 그러나, 각 경우에 승압하에 진행하는 것도 가능하다.

본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 일반적으로, 제 1 단계에서 화학식 (II)의 무수 이사톤산 1 몰당 과량의 가스상 암모니아를 사용하고, 제 2 단계에서 0.8 내지 1.0 몰의 화학식 (IV)의 3,4-디클로로이소티아졸카보닐 클로라이드 및 등가량 또는 과량의 산 수용체를 첨가한 후, 마지막으로 제 3 단계에서 혼합물을 1 내지 2 몰의 탈수제와 반응시킨다.

구체적으로, 일반적으로, 제 1 단계에서 화학식 (II)의 무수 이사톤산 및 디메틸포름아미드의 용액에 무수 암모니아 가스를 도입하고, 불활성 가스의 흐름으로 과량의 암모니아를 제거한다. 제 2 단계에서, 반응 혼합물에 디메틸포름아미드중의 화학식 (IV)의 3,4-디클로로이소티아졸카보닐 클로라이드 용액을 적가한 후, 제 3 단계에서 해당 산 클로라이드를 첨가한다. 후처리는 통상의 방법으로 수행된다. 일반적으로, 반응 혼합물에 물을 가하고, 생성된 고체를 흡인여과한 다음, 세척하고 건조시킨다. 추가의 정제가 필요한 경우, 이는 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 수행될 수 있다.

본 발명에 따라 수득될 수 있는 화학식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드 및 원치않는 미생물을 구제하기 위한 그의 용도는 공지되었다(참조: WO 99-24 413).

본 발명에 따른 방법이 이후 실시예로 예시된다.

실시예

실시예 1

디메틸포름아미드 15 g중의 무수 이사톤산 3.59 g(22 mmol) 용액에 무수 암모니아 가스 7 g을 60 ℃에서 격렬히 교반하면서 1 시간에 걸쳐 도입하였다. 그후, 60 ℃로 가열된 반응 혼합물에 아르곤을 30 분동안 통과시켜 과량의 암모니아를 제거하였다. 60 ℃에서, 반응 혼합물에 우선 트리에틸아민 2.23 g(22 mmol) 및 이어서 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중의 3,4-디클로로이소티아졸카보닐 클로라이드 4.33 g(20 mmol) 용액을 교반하면서 적가하였다. 적가 완료후, 혼합물을 60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 60 ℃에서, 티오닐클로라이드 3.33 g(28 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 60 ℃에서 교반을 1 시간동안 계속한 후, 반응 혼합물을 냉각하여 물 40 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 생성된 고체를 흡인여과하고, 매회 20 ㎖의 물로 2회 세척한 다음, 건조시켰다. ¹H-NMR 스펙트럼에 따라 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드 92%를 포함하는 고체 4.44 g을 수득하였다. 따라서, 수율은 사용된 무수 이사톤산을 기초로, 이론치의 68.4% 이다. 이는 단계마다 이론치의 88% 수율에 해당하는 것이다.

비교 실시예 A

2-시아노아닐린 20.8 g(0.1725 mol) 및 피리딘 250 ㎖의 혼합물에 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 38.1 g(0.15 mol)을 5 내지 10 ℃에서 교반하면서 10 분간 적가하였다. 적가 완료후, 반응 혼합물에 무수 테트라하이드로푸란 70 ㎖ 및 피리딘 30 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온한 후, 실온에서 75 분동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 감암하에 농축하였다. 남은 잔사를 물 800 ㎖ 및 에틸 아세테이트 800 ㎖와 교반하였다. 2상 혼합물로 수득한 침전을 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 융점 191 내지 193 ℃인 결정성 생성물 31.7 g을 수득하였다.

2상 여액으로부터 수성상을 분리하고, 매회 150 ㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합해 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 남은 잔사를 석유 에테르 100 ㎖ 및 에틸 아세테이트 25 ㎖와 교반하였다. 생성된 고체를 흡인여과하여 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다.

융점 191 내지 193 ℃인 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드 총 40 g(이론치의 89%)을 수득하였다.

Claims

a) 먼저, 화학식 (II)의 무수 이사톤산을 디메틸포름아미드의 존재하에 암모니아 가스와 반응시키고,

b) 생성된 화학식 (III)의 안트라닐아미드를, 분리없이, 삼급 아민 및 디메틸포름아미드의 존재하에서 화학식 (IV)의 3,4-디클로로이소티아졸카보닐 클로라이드와 반응시킨 후,

c) 생성된 화학식 (V)의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로이소티아졸카복사미드를, 분리없이, 디메틸포름아미드의 존재하에 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 포스겐 또는 클로로메틸렌디메틸암모늄 클로라이드와 반응시킴을 특징으로 하여, 화학식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드를 단일 용기 방법으로 제조하는 방법.
제 1 항에 있어서, 디메틸포름아미드와 티오닐 클로라이드의 혼합물을 탈수제로 사용하여 단계 c)를 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 a)를 0 내지 70 ℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 b)를 0 내지 120 ℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 단계 c)를 -20 내지 +80 ℃의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.