TWI271401B - Process for preparing 3, 4-dichloro-N-(2-cyanophenyl)-5-isothiazolecarboxamide - Google Patents
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Description
A7 B7 1271401 五、發明說明（1) 本發明係關於一種製備具有殺菌性質的新穎習知活 性化合物3, 4-二氣-N-(2-氰基苯基）-5_異噻唑羧醯胺之 方法。 習知將3, 4-二氯異噻唑-5-甲醯氣與2-氰基苯胺反 5 應可得到3,4-二氣-N-(2-氰基苯基）-5-異噻唑羧醯胺 (參閱W0 99-24 413)。此製備方法之產率很高。然而， 其缺點是起始材料2-氰基苯胺，只能得自複雜的合成方 法（參閱 DE-A 2 115 624 以及 DE-A 2 115 625)。因 此，必須在二曱基甲醯胺的存在下，先讓鄰胺基苯甲醯 10 胺與光氣反應，然後在第二步驟中將產生的N-2_氰基苯 基-Ν’，Ν’ -二甲基甲醯胺銪離子鹽酸與乙酸鈉在水性介 質中作處理。
(I) 目前發現下式之3, 4-二氯-Ν_(2-氰基苯基）-5 -異嗟嗤緩隨胺 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 係得自一堝式製程，其係 a)先將下式之衣薩酸酐
N \〇 (Π) 與氨氣在二甲基甲醯胺存在下反應 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1271401 五、發明說明（2 b)產生下式之鄰胺基苯甲醯胺 〇 Η C、 α:： ⑽ 然後，不必先行分離，與下式之3, 4-二氯異噻唑 曱醯氣 10
Cl\ Cl
(IV) c C-Cl b II 〇 在酸受體以及二甲基甲醯胺存在下尽應以及 c)產生的下式之N-[2-(胺基羰基;ί苯基]-3,4-氯-異噻唑羧醯胺
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 然後，不必先行分離，於二甲基甲醯胺之存在下， 20 與亞硫醯氣、氧氣化磷、光氣或氣亞甲基二曱基氯化銨 反應。 令人驚異的是式（I)之3,4-二氣-Ν-(2-氰基苯基 5-異噻唑羧醯胺可依據本發明之方法以平順的反應而無 干擾性副反應之下加以製備。因此，基於習知的先前技 25 藝，預期Ν-醯化的鄰胺基苯甲酸衍生物，在酸性的、鹼 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1271401 五、發明說明（3) 性的或中性的以及除去水的條件下，可容易地環化成苯 并4嗓_或啥0坐淋醇或啥唾琳酮（參閱Farmaco Ed. Sci. 39_(1984)， 120; J· Heterocycl. Chem. 16 (1979)711; J. prakt· Chem. Ill (1925)48 and 5 Egypt. J. Chem. 3J_ (1988)241)。然而，與預期相 反，依據本發明之反應不會受到不令人滿意的縮合反應 之不利地影響。 依據本發明之方法具有許多優點。因而，彼允許以 高產率以及絕佳的純度合成式（I)之3, 4_二氣-N-(2-氰 10 基苯基）-5-異噻唑羧醯胺。事實上其優點亦為反應操作 及反應產物分離並不困難。此外，依據本發明之方法可 放大至工業級規模而無任何問題。 在施行依據本發明之方法時，若用於第二步驟之酸 受體是三乙胺以及用於第三步驟之脫水劑是亞硫醯氣及 15 二甲基甲醯胺之混合物，則反應過程可用以下之反應式 加以說明。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25
+ nh3
NEt3 / DMF HCI -CO.
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271401 A7 B7 五、發明說明（4)
S〇C12 /DMF --------^ 一H，〇 DMF=二甲基甲醯胺 5 已知進行依據本發明之方法須要以式（11)之衣薩酸 酸酐作為起始材料（參閱DA 26 28 055)。 同樣地習知在第二步驟是以式（IV)之3, 4-二氯異 噻唑甲醯氣作為反應成分（參閱US-A 5 240 951)。亦可 使用式（III)之鄰胺基苯甲醯胺中間物。 10 然而，依據本發明方法的第三步驟，使用係為新穎 的起始材料式（¥)之[[2-(胺基羰基）苯基]-3,4-二氣異 噻唑羧醯胺。 當進行依據本發明方法之第一步驟時，是使用銨作 為反應成分。彼是以乾燥形式引入反應混合物中。 15 進行依據本發明方法第二步驟之較佳的酸受體是三 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 級胺。其實施例可為三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二 甲基苯胺、N，N-二甲苄基胺、吡啶、N-甲基六氫吡啶、 N-甲基嗎福啉、N，N-二甲胺基吡啶、二吖雙環辛烷 (DABCO)、二吖雙環壬烯（DBN)或二吖雙環十一烯 20 (DBU)。 當進行依據本發明方法之第三步驟時，是以二曱基 甲醯胺以及亞硫醯氣之混合物、氧氣化磷、光氣或氣亞 曱基二甲基氣化銨作為脫水劑。 當進行依據本發明方法之第三步驟時是使用過量的 25 二曱基曱醯胺不僅作為反應成分亦作為稀釋劑。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271401 A7 B7 五、發明說明（5) 當進行依據本發明之方法時，反應溫度可在相對寬 廣的範圍内變化。一般而言，進行本發明之方法時 -第一步驟之溫度介於0°C至100°C，較佳者介於0 °(：至 70°C， 5 -第二步驟之溫度介於0°C至120°C，較佳者介於0 艽至80°C， -第三步驟之溫度介於-20°C至+80°C，較佳者介於 0°C 至 60°C。 當進行依據本發明之方法時，第一步驟反應以及第 10 二及第三步驟反應一般而言各自在大氣壓下進行。然 而，各實例亦可能在升高的壓力下進行。 當施行依據本發明之方法時，一般而言在第一步觫 中每莫耳式（II)衣薩酸酐使用大量過量的氣體氨，然後 在第二步驟中加入0.8至1.0莫耳式（IV)的3, 4-二氣異 15 噻唑甲醯氣，以及在第三步驟中·加入等當量或過量的酸 受體，混合物最後與1至2莫耳之脫水劑反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特定而言，一般在第一步驟中最初是引入乾燥氨氣 至式（II)之衣薩酸酐以及二甲基甲醯胺溶液，以及然後 使用惰性氣體氣流移除過量的氨。然後在第二步驟中逐 20 滴加入式（IV)之3, 4-二氣異噻唑甲醯氯之二甲基曱醯胺 溶液至反應混合物中，然後在第三步驟中加入涉及的醯 (基）氣。用一般的方法進行處理。一般而言，在反應混 合物中加入水以及用抽吸、清洗以及乾燥濾、除產生的固 體。若須要進一步的純化，可用一般的方法，例如色譜 25 法或再結晶進行。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271401 A7 B7 五、發明說明（6) 式（I)之3,4_二氯-N-(2-氰基苯基）_5-異噻唑羧醯 胺可依據本發明之方法取得及使用彼控制習知有害微生 物（參閱 W0 99-24 413)。 依據本發明之方法說明於以下之實施例。 5 實施例 實施例1
CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在60°C下，於1小時内將7克乾燥之氨氣在猛烈的 攪拌下引入3. 59克（22毫莫耳）衣薩酸酐之15克之二甲 15 基甲醯胺溶液。然後反應混合物在60°C下加熱通入氬 30分鐘以移除過量的氨。在60°C下，反應混合物最初 在攪拌下加至2.23克（22毫莫耳）三乙胺，然後逐滴加 至4. 33克（20毫莫耳）3, 4-二氣異噻唑甲醯氯之10毫升 二甲基甲醯胺溶液。加入完成之後，混合物在60°C下攪 20 拌一小時。然後在60°C下，逐滴攪拌添加3. 33克（28 毫莫耳）亞硫醯氣。在60°C下持續再攪拌一小時，然後 將反應混合物冷卻，加入40毫升水，擾拌混合物15分 鐘。用抽吸濾除產生的固體，在各案例中以20毫升水 清洗兩次並乾燥。產生4.44克之固體，依據j-NMR光 25 譜，包含92%之3, 4-二氣-N-(2-氰基苯基）-5-異噻唑羧 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1271401 A7 B7 五、發明說明（7) 醯胺。據此，基於所使用之衣薩酸酐量計算理論產率為 68.4%。相當於每步驟之理論產率為88%。 比較實施例A 5
10 在5-10°C下，於10分鐘内將38. 1克（0. 15莫 耳）3,4-二氣異噻唑-5-甲醯氯逐滴攪拌加入20.8克 (0. 1725莫耳）2-氰基苯胺及250毫升吡啶之混合物。加 入完成之後，在反應混合物中加入70毫升無水四氫呋 喃以及30毫升吡啶，將混合物加熱至室溫，然後並在 15 室溫下攪拌75分鐘。然後在減壓下濃縮反應混合物。 將殘餘物與800毫升水以及800毫升乙酸乙酯攪拌。濾 除在二相混合物中得到之沈澱，以乙酸乙酯清洗並乾 燥。得到31. 7克結晶產物，熔點為191 _193艺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 從雙相濾液中分離水相及在各例中用150毫升乙酸 20 乙酯萃取兩次。合併的有機相以硫酸鈉乾燥，然後在減 壓下濃縮。將殘餘物與100毫升石油醚以及25亳升乙 酸乙酯攪拌。用抽吸濾除產生的固體，以乙酸乙酯清洗 並乾燥。 總共產生40克（理論值為89%)固體形式之3, 4-二 25 氣-N-(2-氰基苯基）-5-異嗔嗤叛醯胺，溶點為191至 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1271401 B7 五、發明說明（8 ) 193〇C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- 專利申請案第9211735$號. ROC Patent Appln. No.92117355 -「卿〇Α8 1 f ΕΗ!Η:更)If5 1 «.“，..W‘"mW1:，一:、M ' 六、申請專利範圍 修正後無劃線之申請專利範圍中文本-附件(二） Amended Claims in Chinese — End YTT^ (民國95年5月 9曰送呈） (Submitted on May g* ? 2006) 1· 一種製備下式3,4-二氯-N-(2-氰基苯基)-5-異噻唑羧 醯胺之方法， CL CI(I) 10 15 其特徵在於，在一堝式的方法中 a)先將下式之衣薩酸酐⑻ 與氨氣在二甲基甲醯胺存在下反應 b)產生下式之鄰胺基苯甲醯胺sNHn 〇II C、 (m) .φ»4---------訂---------線：：ΦΙ· NH0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 然後，不必先行分離，與下式之3,4-二氯異噻唑甲醯氣本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 92306C-接 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1271401 S C8 _D8_ 六、申請專利範圍 在酸受體以及二甲基甲醯胺存在下反應以及 c)產生下式之N-[2-(胺羰基）苯基]-3,4-二氯-異噻 唑羧醯胺10 然後，不必先行分離，於二甲基曱醯胺之存在 下，與亞硫醯氯、氧氯化磷、光氣或氯亞甲基二 曱基氯化銨反應。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於步驟(c) 是用二甲基甲醯胺以及亞硫醯氣之混合物作為脫水 15 劑進行。 3. 如申請專利範圍第1項之之方法，其特徵在於步驟 (a)係於0°C至70°C之溫度下進行。 4. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於步驟(b) 係於0°C至120°C之溫度下進行。 20 5.如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於步驟(c) 係於-20°C至+80°C之溫度下進行。 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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