CN1662512A - 3,4－二氯－n－(2－氰基－苯基)－5－异噻唑甲酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
根据新颖的一锅法，3，4－二氯－N－(2－氰基－苯基)－5－异噻唑甲酰胺可以根据下述的方法制备：a)首先在二甲基甲酰胺存在下使N－羧氨基苯甲酸酐与氨气反应，b)然后，不需要事先分离，在酸受体和二甲基甲酰胺存在下，使所得的邻氨基苯甲酰胺与3，4－二氯异噻唑甲酰氯反应，并且，c)随后，也不需事先分离，在二甲基甲酰胺存在下，使所得的N－[2－(氨基羰基)苯基]－3，4－二氯异噻唑甲酰胺与亚硫酰氯、磷酰氯、光气或氯亚甲基二甲基氯化铵进行反应。
Description
本发明涉及一种制备已知3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑甲酰胺的新方法，该化合物可以作为具有杀菌性能的活性物质。
已知3，4-二氯-异噻唑-5-甲酰氯与2-氰基苯胺反应可以得到3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑甲酰胺(参见WO 99-24413)。该制备方法收率高，但是不利之处在于所需的起始原料2-氰基苯胺只能通过昂贵的合成方法获得(参见DE-A 2 115 624和DE-A 2 115 625)。因此，该反应首先必须在二甲基甲酰胺的存在下使邻氨基苯甲酰胺与光气反应，随后在第二步中用乙酸钠的水溶液处理所得的N-2-氰基-苯基-N’，N’-二甲基甲酰胺鎓盐酸盐。
现已发现，下式(I)所示的3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑甲酰胺可以通过一锅反应制备：
其中包括
a)首先在二甲基甲酰胺存在下使式(II)所示的N-羧氨基苯甲酸酐与氨气反应，
b)然后，不需要事先分离，在酸受体和二甲基甲酰胺存在下，使所得的
式(III)所示的邻氨基苯甲酰胺
与式(IV)所示3，4-二氯异噻唑甲酰氯反应，以及，
c)随后，也不需事先分离，在二甲基甲酰胺存在下，使所得的式(V)所示的N-[2-(氨基羰基)苯基]-3，4-二氯异噻唑甲酰胺与亚硫酰氯、磷酰氯、光气或氯亚甲基二甲基氯化铵进行反应。
特别令人惊奇地是，根据本发明的方法，式(I)所示3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑甲酰胺可以通过无不利副反应的平稳反应制备。因此，在考虑到在已知的现有技术的基础上，人们可以预测，在酸性、碱性或中性和除去水的条件下，N-酰基化邻氨基苯甲酸衍生物可以很容易地环化生成苯并噁嗪酮或喹唑啉醇(Chinazolinolen)或喹唑啉酮(参见Farmaco Ed.Sci.39(1984)，120；J.Heterocycl.Chem.16(1979)711；J.prakt.Chem.111(1925)48和Egypt.J.Chem.31(1988)241)。然而出乎预料，本发明的反应并没有受这种不希望的缩合反应的不利影响。
本发明方法具有一系列的优点。它允许以高产率和高纯度合成式(I)所示的3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑甲酰胺。该方法的有利之处还在于该反应的进行和反应产物的分离不存在任何困难。此外，本发明的方法可以放大至工业规模，而无任何问题。
在应用本发明的方法时，如果在反应第二步中使用的酸受体是三乙胺，在反应第三步使用的脱水剂是亚硫酰氯和二甲基甲酰胺的混合物，则反应过程如下面的反应流程所示：
DMF＝二甲基甲酰胺
在进行本发明方法的过程中，所需的作为起始原料的式(II)N-羧氨基苯甲酸酐是已知的(参见DE-A 26 28 055)。
在第二步中作为反应组分所使用的式(IV)所示的3，4-二氯异噻唑甲酰氯同样也是已知的(参见US-A 5 240 951)。这同样适用于式(III)的邻氨基苯甲酰胺中间体。
但是，在本发明方法的第三步中，作为起始原料的式(V)N-[2-(氨基羰基)苯基]-3，4-二氯异噻唑甲酰胺是新的。
当进行本发明方法的第一步时，氨气作为反应组分。它以干燥形式被引入反应混合物中。
在进行本发明方法的第二步时，优选的酸受体是叔胺。例如已知的三甲胺、三乙胺、三丁胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基苄胺，吡啶、N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，N，N-二甲基氨基吡啶，二氮杂双环辛烷(DABCO)，二氮杂双环壬烯(DBN)或二氮杂双环十一碳烯(DBU)。
在进行本发明方法的第三步时，二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、磷酰氯、光气或氯亚甲基二甲基氯化铵的混合物用作脱水剂。
在进行本发明方法的第三步时，使用过量的二甲基甲酰胺，使其不仅作为反应物也可以作为稀释剂。
在进行本发明方法的过程中，反应温度可以在一个很大的范围内变化。通常来说，本发明方法是在：
-第一步的反应温度在0℃和100℃之间，优选在0℃和70℃之间，
-第二步的反应温度在0℃和120℃之间，优选在0℃和80℃之间，
-第三步的反应温度在-20℃和+80℃之间，优选在0℃和60℃之间。
在进行本发明方法的过程中，一般来说第一步反应以及第二步和第三步反应各自是在常压下进行的。但是，它们在高压下进行也是可能的。
在进行本发明方法的过程中，一般来说在第一步反应中，相对于每摩尔式(II)的N-羧氨基苯甲酸酐，使用大大过量的气态氨，在第二步反应中，加入0.8～1.0摩尔的式(IV)的3，4-二氯异噻唑甲酰氯和等量或过量的酸受体，以及在第三步反应中，最后与1～2摩尔的脱水剂反应。
更具体地说，一般，在第一步中，首先向式(II)所示的N-羧氨基苯甲酸酐和二甲基甲酰胺的溶液中引入干燥的氨气，然后使用惰性气流除去过量的氨气。之后，在第二步中，向反应混合物中滴加入式(IV)所示的3，4-二氯异噻唑甲酰氯的二甲基甲酰胺溶液，以及在第三步中，最后向其中加入所述酰氯。通过常规方法实现后处理。一般，将水加入到反应混合物中，对所得的固体进行吸滤，洗涤并干燥。如果需要进一步纯化，也可以按照常规方法进行，例如采用色谱法或重结晶。
根据本发明的方法获得的(I)所示的3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑甲酰胺以及它在控治不需要的微生物中的应用是已知的(参见WO99-24413)。
本发明的方法通过下面实施例进行阐述。
实施例
实施例1
在60℃剧烈搅拌下，在1小时内向3.59g(22mmol)N-羧氨基苯甲酸酐在15g二甲基甲酰胺中的溶液中引入7g干燥氨气，之后通过向加热到60℃的反应混合物中通30分钟氩气除去过量的氨气。随之在60℃搅拌下首先向反应混合物中加入2.23g(22mmol)三乙胺，然后滴加入4.33g(20mmol)3，4-二氯异噻唑甲酰氯在10ml二甲基甲酰胺中的溶液。添加结束后，再在60℃搅拌1小时。接着在60℃搅拌下滴加入3.33g(28mmol)亚硫酰氯。继续在60℃搅拌1小时，冷却到室温，向反应混合物中加入40ml水并搅拌15分钟。通过吸滤滤除所得的固体，每次用20ml水洗涤两次并干燥。以这种方式得到4.44g固体，根据1H-NMR谱，得到92％的3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑甲酰胺。产率为理论产率的68.4％，基于所用的N-羧氨基苯甲酸酐。该产率相当于每步理论产率的88％。
比较实施例A
在5-10℃搅拌下，在10分钟内，向20.8g(0.1725mol)2-氰基-苯胺和250ml吡啶的混合物中滴加入38.1g(0.15mol)3，4-二氯-异噻唑-5-甲酰氯。添加完成后，向反应混合物中加入70ml无水四氢呋喃和30ml吡啶，将反应混合物温热到室温，然后在室温下搅拌75分钟。随后减压浓缩反应混合物。残留物与800ml水和800ml乙酸乙酯一起搅拌。滤除在两相混合物中所含的沉淀，用乙酸乙酯洗涤并干燥。从而得到31.7g结晶产物，熔点191-193℃。
从两相滤液中分离水相，每次用150ml乙酸乙酯洗涤两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，然后减压浓缩。所得的残留物与100ml石油醚和25ml乙酸乙酯一起搅拌。吸滤所得的固体，再用乙酸乙酯洗涤和干燥。
以此方式总共得到40g(理论值的89％)固体形式的3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑甲酰胺，其熔点为191-193℃。
Claims (5)
1、制备式(I)所示的3，4-二氯-N-(2-氰基-苯基)-5-异噻唑甲酰胺的方法，其特征在于它可以通过一锅反应制备：
a)首先在二甲基甲酰胺存在下使式(II)所示的N-羧氨基苯甲酸酐与氨气反应，
b)然后，不需要事先分离，在酸受体和二甲基甲酰胺存在下，使所得的式(III)所示的邻氨基苯甲酰胺
与式(IV)所示的3，4-二氯异噻唑甲酰氯反应，以及，
c)随后，也不需事先分离，在二甲基甲酰胺存在下，使所得的式(V)所示的N-[2-(氨基羰基)苯基]-3，4-二氯异噻唑甲酰胺与亚硫酰氯、磷酰氯、光气或氯亚甲基二甲基氯化铵进行反应
2、根据权利要求1的方法，其特征在于作为脱水剂的二甲基甲酰胺和亚硫酰氯的混合物是在第三步中使用的。
3、根据权利要求1的方法，其特征在于第一步在0℃和70℃之间进行。
4、根据权利要求1的方法，其特征在于第二步在0℃和120℃之间进行。
5、根据权利要求1的方法，其特征在于第三步在-20℃和+80℃之间进行。
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Cited By (4)
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