KR20030010445A

KR20030010445A - Ｌ-시스테인 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20030010445A
Application number: KR1020010063720A
Authority: KR
Inventors: 서정진; 임선희
Original assignee: 건일제약 주식회사
Priority date: 2001-07-25
Filing date: 2001-10-16
Publication date: 2003-02-05

Abstract

L-시스테인과 2-할로-2-메칠프로피오닐할라이드를 아실화 반응시켜 구조식 (2)로 표시되는 N-(2-할로-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인을 제조하는 제1공정과 , 제1공정에서 얻어진 구조식(2) 화합물을 황화수소나트륨과 반응시켜 반응액을 얻고 이 반응액으로부터 반응 부산물을 환원시키는 제2공정을 거침을 특징으로 하는 구조식 (1)로 표시되는 N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인의 제조 방법이다.

위 구조식중 X는 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐을 의미한다.

본 발명에 따르면, 관능기가 전혀 보호되지 않은 L-시스테인을 그대로 반응시켜 공정을 단순화 할 수 있었으며, 저렴한 가격의 원료들을 사용할 수 있어 제조원가가 비교적 싸다는 장점이 있으며, 위험한 반응 조건을 피할 수 있었음은 물론최종 분리 방법 역시 수월하여 목적물을 쉽게 얻을 수 있다는 특 장점이 있다.

Description

Ｌ-시스테인 유도체의 제조방법{Process for the preparation of L-cystein derivatives}

본 발명은 L-시스테인 유도체, 특히 N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인을 제조하는 신규 제조방법에 관한 것이다.

N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인을 제조하는 종래의 기술로는 다음의 세 가지 기술들이 알려져 있다.

첫째는, 반응식 (1)에서 볼 수 있는 바와 같이, 2-S-벤질머캅토-2-메칠프로피오닐클로라이드와 S-벤질-L-시스테인을 반응시켜 얻어지는 N-(2-벤질머캅토-2-메칠프로피오닐)-S-벤질시스테인을 액체 암모니아와 금속 나트륨을 이용하여 환원처리함으로써 N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인을 제조하는 방법 (U.S.Patent 4,137,420)이다.

반응식 (1)

그러나 이 방법은 머캅탄을 벤질기로 보호하는데 필요한 공정이 길고, 최종단계인 벤질기를 제거하는 환원반응에서 액체 암모니아와 금속 나트륨을 사용하는데 큰 위험성이 따르는 문제점을 가지고 있다.

둘째는, 반응식 (2)에서 볼 수 있는 바와 같이, 2-머캅토-2-메칠프로피온산을 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드로 탈수시켜 2-머캅토-2-메칠프로피온산의 폴리티오에스테르를 제조한 후에 L-시스테인과 함께 반응시켜 N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인을 제조하는 방법(일본 공개특허공보 소 54-63017)이다.

반응식 (2)

이 방법은 2-머캅토-2-메칠프로피온산이 고가이고 불안정하기 때문에 취급하기 곤란하며, 또 탈수제인 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 역시 고가의 시약에 속하기 때문에 비용부담이 있다. 또한 2-머캅토-2-메칠프로피온산의 폴리티오에스테르의 중합도가 불충분하면 불순물이 다량 생성되어 목적물을 얻는데 수율이 매우 낮아져 공업적으로 불리하며, 부산물로 얻어지는 디사이클로헥실우레아를 깨끗이 제거하는 것도 쉽지 않은 문제점을 가지고 있다.

셋째는, 반응식 (3)에서 볼 수 있는 바와 같이, 2-할로-2-메칠프로피온산의 페닐에스테르를 L-시스테인과 반응시켜 N-(2-할로-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인을 합성한 후에 할로겐을 머캅탄으로 전환시킴으로써 N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인을 제조하는 방법(일본 공개특허공보 소 63-112557)이다.

반응식(3)

구조식 중 X는 할로겐을 의미한다.

그러나, 이 방법 역시 출발물질로 사용하는 2-할로-2-메칠프로피온산의 페닐에스테르를 별도로 제조하는 공정을 필요로 하기 때문에 생산공정이 길어지는 문제점을 가지고 있다.

본 발명은 종래의 N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인을 제조하는 상기 3가지 방법들보다 합성공정이 간단하며, 저렴한 원료를 사용한다는 장점을 가지고 있다. 부연설명하면,

상기와 같은 많은 문제점을 안고 있는 종래기술에 비하여, 본 발명은 반응 조건을 달리하므로서 첫째로 관능기가 전혀 보호되지 않은 L-시스테인과 2-할로 -2-메칠프로피오닐할라이드를 그대로 반응시킨다는 장점을 가지고 있으며, 둘째로는 저렴한 가격의 원료들을 사용하여 합성할 수 있다는 장점이 있고, 셋째로는 반응에 있어서도 위험성이 따르거나 분리가 어려운 점 등이 없이 쉽게 목적물을 얻을 수 있다는 특장점이 있다.

본 발명을 간단히 서술하면 L-시스테인과 2-할로-2-메칠프로피오닐할라이드를 반응시켜 하기 구조식 (2)로 표시되는 N-(2-할로-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인을 제조하고 이 화합물의 구조 중 할로겐을 머캅탄으로 치환하여 구조식 (1)로 표시되는 N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인을 제조하는 방법에 관한 것이다.

위 구조식 중 X는 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐을 의미한다.

본 발명의 구조식(1)의 화합물 N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인은 류마티스성 관절염 및 면역관련질환의 치료제로 유용하다.

본 발명의 화합물의 합성 과정에 대하여 좀더 자세히 설명해 보면,

반응식 (4)의 제1공정에 따라, L-시스테인의 관능기를 전혀 보호하지 않은 상태에서 2-할로-2-메칠프로피오닐할라이드를 직접 반응시켜 N-(2-할로-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인(2)을 합성한다. 그리고 이 화합물의 구조 중 할로겐을 반응식 (5)의 제2공정에 따라, 머캅탄으로 전환함으로서 목적하는 N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인(1)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

반응식 (4) : 제1공정

(2)

반응식 (5) : 제2공정

(1)

구조식 중 X는 상기에 기재한 바와 같이 할로겐을 의미한다.

본 발명의 N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인의 합성 공정은 크게 상기 2개의 공정으로 나누어 설명하면 다음과 같다.

제1공정에서, L-시스테인은 구조 중에 카르복실기와 머캅토기 그리고 아민기를 동시에 가지고 있는데 이 관능기들을 보호하지 않고 아민기에 직접 아실화하는 것은 아주 어려운 것으로 알려져 왔다. 그러나 본 발명은 이들 관능기들을 보호하지 않고도 반응액의 pH를 일정하게 유지해 주거나 혹은 염기를 사용하지 않고 프리아민 그대로 반응시키거나, 혹은 적당한 강도의 유기 염기를 사용함으로서 직접적인 아실화가 가능하다는 것을 발견하게 됨으로써 이를 본 발명의 첫 단계에 사용하였다.

반응에 사용되는 L-시스테인에 대한 2-할로-2-메칠프로피오닐할라이드의 몰비는 0.8당량에서 1.3당량 정도가 적당하며, 바람직하기로는 1당량이 적당하다.

반응 용매로는 물, 테트라하이드로퓨란, 메칠렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세토니트릴 등 반응에 영향을 주지 않는 물 또는 유기용매들의 사용이 가능하며, 이들의 혼합용제를 선택, 사용할 수도 있다.

반응에 사용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기류나 트리에칠아민, 트리메칠아민, 피리딘과 같은 유기염기류를 선택, 사용할 수 있다.

반응액의 pH를 유지시켜 주는 경우에는 pH를 7∼11로 유지하여 주는 것이 필요하며, 바람직하기로는 8∼10으로 유지하여 주는 것이 적당하다.

pH를 유지하는 경우에 있어서의 반응온도는 -15∼15 ℃가 좋으며, 바람직하기로는 -5∼5 ℃가 적당하다.

그리고, 프리아민상태로 반응시킬 경우나 유기염기를 사용할 경우에 있어서의 반응온도는 10∼30 ℃가 좋으며, 바람직하기로는 실온에서 반응하는 것이 적당하다.

반응시간은 pH를 유지하여주는 경우에는 2∼3시간이 적당하고 나머지 두가지 반응에서는 24시간 정도가 적당하다.

제2공정은 N-(2-할로-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인의 구조 중 할로겐을 머캅탄으로 치환하는 과정으로 황화수소나트륨을 사용하여 반응시킴으로서 목적물을 얻을 수 있다. 이때 산화반응에 의하여 이황화물이 반응 부산물로서 일부 생성되므로 이를 환원시켜 목적물로 전환시키는 조작이 필요하다. 환원반응은 전기분해반응을 이용할 수도 있고, 아연과 같은 금속에 황산, 염산, 아세트산과 같은 산을 사용하여 반응시킬 수도 있다.

할로겐을 머캅탄으로 치환시 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤 중에서 선택된 유기용매 존재하 반응시키는 것이 좋고, 황화수소나트륨의 사용 몰비는 N-(2-할로-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인에 대하여 2당량에서 6당량까지 사용이 가능하며, 바람직하기로는 4당량이 적당하다.

이 때의 반응온도는 50∼70 ℃가 적당하며, 바람직하기로는 60∼65 ℃가 적당하고, 반응시간은 3시간에서 6시간이 적당하다.

이황화물의 환원반응에서 아연과 산을 사용하는 경우에 있어서의 온도는 -10∼30 ℃가 좋으며, 바람직하기로는 5∼10 ℃가 적당하다.

그리고 이 때의 반응시간은 3시간에서 5시간이 적당하다.

실시예들을 하기에 기재하나, 본 발명은 이들 실시예에만 국한되는 것은 아니다.

(실시예 1)

N-(2-브로모-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인의 제조(방법 1)

L-시스테인염산염1수화물 20 g을 1N 수산화나트륨 용액 341.6 mL에 녹이고 -5 ℃로 냉각하였다. 여기에 2-브로모-2-메칠프로피오닐브로마이드 14.4 mL를 서서히 적가하였으며, 적가하는 동안 1N 수산화나트륨 용액 50 mL를 사용하여 pH를 8 로 유지하였다. 적가 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각하고 염산을 가하여 pH를 2 로 조절한 다음 석출된 결정을 여과하고 물로 씻어 준 다음 60 ℃에서 24시간 건조하여 23.06 g(75 %)의 N-(2-브로모-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인을 얻었다. 얻어진 생성물을 메칠렌클로라이드로 재결정하여 분석하였다.

M.P. : 121 - 122.5 ℃

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 1.50(t, 1H,HSCH₂), δ 1.99(s, 6H, (CH₃)₂C), δ 3.10(m, 2H, CH₂S), δ 4.86(m, 1H,HSC(CH₃)₂), δ 6.59-6.91(s, 1H, COOH), δ 7.52(d, 1H, HNCO),

IR(KBr, cm^-1) : 3400, 1740, 1729, 1635, 1526, 1421, 1297, 1195

(실시예 2)

N-(2-브로모-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인의 제조(방법 2)

테트라하이드로퓨란 15 mL에 2-브로모-2-메칠프로피오닐브로마이드 14.4 mL를 혼합하였다. 따로 L-시스테인염산염1수화물 20 g과 탄산수소나트륨 28.72 g을 물 20 mL에 녹이고 여기에 위의 2-브로모-2-메칠프로피오닐브로마이드 혼합액을 온도 5℃에서 서서히 적가 후 실온에서 24시간동안 교반하였다. 염산을 반응액에 가하여 pH를 2 로 조절하고 반응액을 에칠아세테이트로 3회 추출한다. 추출한 에칠아세테이트 층을 소금물로 2회 세척하고 무수망초로 탈수하였다. 탈수한 에칠아세테이트 용액을 감압증류하여 15.36 g(50 %)의 N-(2-브로모-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인을 얻었다.

분석 결과는 위 실시예 1의 결과와 동일하다.

(실시예 3)

N-(2-브로모-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인의 제조(방법 3)

물 120 mL에 L-시스테인염산염1수화물 20 g과 트리에칠아민 81 mL를 넣고 교반하였다. 여기에 메칠렌클로라이드 200 mL에 2-브로모-2-메칠프로피오닐브로마이드 14.4 mL를 혼합한 용액을 서서히 적가하고 24시간 동안 교반하였다. 반응액의 메칠렌클로라이드층을 따로 분리하여 3N-HCL 용액 100ml 및 소금물로 세척하고 무수망초로 탈수하였다. 메칠렌 클로라이드를 적당량 감압증류하고 냉각하여 석출된 결정을 여과하고 건조하여 16.61 g(54%)의 N-(2-브로모-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인을 얻었다.

분석 결과는 위 실시예 1의 결과와 동일하다.

(실시예 4)

N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인의 제조

N-(2-브로모-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인 10 g과 황화수소나트륨 11.86 g을 메탄올 150 mL에 용해한 후 65 ℃에서 5시간 동안 환류한다. 반응액을 냉각시키고 5N 염산용액을 가하여 pH를 2 로 조절하고 감압증류하여 메탄올을 제거하였다. 남은 여액을 에칠아세테이트로 추출하고 추출한 에칠아세테이트층을 소금물로 2회 세척 후 무수망초로 탈수한 뒤 감압증류하였다. 얻어진 생성물을 아세톤 100 mL에녹이고 여기에 2N 황산 용액 130 mL을 가한다음 냉각하였다. 그리고 아연 8.37 g을 서서히 가하고 30분 후 실온으로 하여 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 에칠아세테이트로 3회 추출하고 추출한 에칠아세테이트층을 소금물로 2회 세척한 뒤 무수망초로 탈수 하여 감압증류하였다. 얻어진 결정을 메칠렌클로라이드 50 mL로 재결정하여 N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인 5.4 g(65%)을 얻었다.

M.P. : 136 -140 ℃

¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ 1.48(t, 1H,HSCH₂), δ 1.64(s, 6H, (CH₃)₂C), δ 2.33(s, 1H,HSC(CH₃)₂), δ 3.04(m, 2H, CH₂), δ 4.83(m, 1H, CHCO), δ 7.80(d, 1H, HNCO), δ 8.46(s, 1H, COOH)

IR (KBr, cm^-1) : 3350, 1745, 1734, 1620, 1522, 1425, 1926, 1200

본 발명에 따르면, 관능기가 전혀 보호되지 않은 L-시스테인을 그대로 반응시켜 공정을 단순화 할 수 있었으며, 저렴한 가격의 원료들을 사용할 수 있어 제조원가가 비교적 싸다는 장점이 있으며, 위험한 반응 조건을 피할 수 있었음은 물론 최종 분리 방법 역시 수월하여, 목적물을 쉽게 얻을 수 있다는 특장점이 있다.

Claims

하기의 공정으로 구성된 N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인의 제조 방법.

제1공정 : L-시스테인과 2-할로-2-메칠프로피오닐할라이드를 아실화 반응시켜 구조식 (2)로 표시되는 N-(2-할로-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인을 제조한 다음,

제2공정 : 얻어진 구조식(2) 화합물을 황화수소나트륨과 반응시켜 반응액을 얻고, 이 반응액으로부터 반응 부산물을 환원시킴을 특징으로 하는 구조식 (1)로 표시되는 N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인의 제조 방법.

위 구조식중 X는 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐을 의미한다.
제1항에 있어서, 제1공정의 L-시스테인을 프리아민 또는 염산염에 염기를 가하여 염상태로 반응시키거나, L-시스테인 염산염에 염기를 사용하여 프리아민 상태로 한 후 2-할로-2-메칠프로피오닐할라이드와 염기 없이 반응시킴을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 제1공정의 아실화 반응의 pH를 7-11로 유지하며 반응시킴을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 제1공정의 아실화 반응에서 반응용매는 물, 테트라하이드로퓨란, 메칠렌클로라이드, 클로로포름, 에칠아세테이트, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합용제 중에서 선택 사용함을 특징으로 하는 제조 방법.
제2항에 있어서, 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 무기염기류 또는 트리에칠아민, 트리메칠아민, 피리딘 중에서 선택 사용함을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 제2공정의 할로겐을 머캅탄으로 치환하는 과정에서 유기용매는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 아세톤 중에서 선택 사용함을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 제2공정의 반응 부산물인 이황화물의 환원과정에서 전기분해장치를 사용하여 환원시킴을 특징으로 하는 N-(2-머캅토-2-메칠프로피오닐)-L-시스테인의 제조 방법.
제1항에 있어서, 제2공정의 반응 부산물인 이황화물의 환원과정에서 금속은 아연을 사용하며, 산은 황산, 염산, 아세트산 중에서 선택 사용함을 특징으로 하는 제조 방법.