KR790000983B1

KR790000983B1 - 아미노벤질페니실란산의 프탈리딜에스텔의 제조방법

Info

Publication number: KR790000983B1
Application number: KR7802286A
Authority: KR
Inventors: 최승용
Original assignee: 김생기; 영진약품공업 주식회사
Priority date: 1978-07-24
Filing date: 1978-07-24
Publication date: 1979-08-16

Abstract

내용 없음.

Description

아미노벤질페니실란산의 프탈리딜에스텔의 제조방법

제1도는 메치렌-(비스)-알파-아미노페닐아세트아미도 페니실란산의 트리에칠아민염의 적외선 스펙트럼이고,

제2도는 메치렌-(비스)-알파-아미노페닐아세트아미도 페니실란산의 프탈리딜에스텔의 적외선 스펙트럼이며,

제3도는 6-[디(-)알파-아미노페닐아세트아미도] 페니실란산의 프탈리딜에스텔염산염의 적외선 스펙트럼이다.

본 발명은 페니실린의 새로운 유도체인 구조식(Ⅱ) 메칠렌-(비스)-알파-아미노페닐아세트 아미도페니실란산의 염을 사용한 구조식(Ⅰ)의 6-[디(-)알파-아미노페닐아세트아미드] 페니실란산의 프탈리딜에스텔 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서

M은 알카리원소 Na⁺, K⁺이거나 유기아민 H⁺N(C₂H₅)₃이다.

현재 알려진 아미노벤질페니실란산의 프탈리딜에스텔의 제조방법으로는 영국특허 제1,364,672호(한국특허 제5,572호 제5,589호) 독일특허 공개공고 제2,228,012호, 제2,364,749호, 제2,364,759호, 제2,421,030호, 제2,225,149호 등에 공개 되었으나 이들 방법은 제조시 아미노기를 적당한 반응물질로 보호시킨 후 에스텔화 반응을 진행하는 것이 일반적인 제조법이다.

즉 에나민으로 하여 보호시키든가 벤즈알데히드와 반응시켜 시프염기(Schiff base)로 하여 보호시키기도 하고 염기성 매체에서 아세톤과 반응시켜 헤타실린으로 하여 에스텔화시키는 방법 등이 알려져 왔다.

그러나 이들 방법은 일반적으로 반응조건이 매우 까다롭거나 반응시간이 장시간 걸리고 합성중간체를 분리해야 하는 등의 어려운 점이 많았고 이로 인한 제조경비의 상승 등으로 제품의 생산원가를 높히는 원인이 되어 왔다.

본 발명에서는 이러한 단점을 보완할 수 있는 페니실린의 새로운 유도체 구조식(Ⅱ)인 메치렌-(비스)-알파-아미노페닐 아세트아미도페니실란산의 염을 사용하여 여기에 구조식(Ⅲ)의 3-브로모프탈라이드와 반응시켜 구조식(Ⅳ)를 얻은 다음 가수분해하여 구조식(Ⅰ)인 6-[디(-)알파-아미노페닐아세트아미도] 페니실란산의 프탈리딜에스텔염산염을 쉽게 제조함을 그 특징으로 하고 있다.

본 발명을 좀더 자세히 설명하면 암피실린 3수화물을 할로겐화 탄화수소 용매 중에서 유기염과 반응시켜 해당하는 유기염을 제조하고 다시 알파-브로모벤질크로로포메이트를 루이스산 촉매하에서 프리델-크라프트아실화 반응에 의해 제조하거나 공지방법으로 제조한 구조식(Ⅲ)의 3-브로모프탈라이드와 촉매 존재하에서 아프로틱 용매에서 반응시켜 얻은 구조식(Ⅳ)로 표시되는 프탈리딜에스텔을 제조하고 이 에스텔을 아세토니트릴용매 중에서 희석염산으로 가수분해시켜 해당하는 에스텔의 산염 구조식(Ⅰ)를 제조한다.

이상의 발명에 관한 실험 예를 들면

[실험예 1]

메치렌-(비스)-알파-아미노페닐아세트아미도페니실란산의 트리에칠아민염 제조

암피실린 3수화물 20.15그람(0.05몰)을 염화메치렌 200미리리터 중에 현탁시키고 트리에칠아민 7미리리터(0.05몰)를 가하고 무수 탄산카리움 15그람을 가하여 실온에서 1시간 반응시킨다.

이 반응이 끝나면 포르마린 수용액 2.5미리리터(35%, 0.025몰)를 가하면 반응은 발열하고 온도는 상승한다.

다시 실온까지 냉각하여 1시간 더 반응시키고 수화된 탄산카리움을 여과하여 제거시킨 후 감압하에서 용매를 유거시킨다.

여기서 얻은 수태상의 물질을 석유에테르와 함께 4시간 교반하면 목적물 22그람(96.4% 수득율)을 얻는다.

본 화합물의 원수분석치를 보면 S : 6.8%, N : 12 : 1%이고 [α]_D ²⁰: +150(1% 메칠알콜)이고, 요드적정분석결과 순도 95% 이상임을 확인하였다.

적외선 흡수 스펙트럼은

은 2,660(아민염), 1,765(β-락탐), 1,670(아미드), 1,600(카복시염) 등 특징적인 극대치(peak)가 모두 나타나고 있다. (도면 제1도 참조)

[실시예 2]

3-브로모-(3H)-이소벤조푸라논(3-브로모프탈라이드)의 제조

이 유화탄소 50미리리터 중 무수염화알미늄 14.6그람(0.11몰)을 가하고 냉각하며 5℃로 유지하고 교반하면서 알파-브로모벤질 크로로포르메이트 25그람(0.1몰)을 약 30분에 걸쳐서 서서히 가한다.

반응기 벽에 붙어 있는 염화알미늄을 긁어서 반응 혼합물 중에 혼입되도록 한다.

다시 실온까지 온도를 올리고 1시간 동안 역류시킨 후 다시 0-5℃로 냉각시킨다.

교반하면서 얼음 30그람을 가하고 다시 냉수 100미리리터 추가시킨 후 수증기 증류에 의하여 2황화탄을 제거시킨다.

용매를 유거시킨 후 사염화탄소 450미리리터를 가하여 가온 추출해 내고 추출한 사염화탄소용액을 감압유거시킨 후 석유에테르에서 재 결정시켜 목적물 12그람(56.3%)을 얻는다.

화합물의 MP : 79℃. Bγ 함량은 36%이고 함량은 할로겐원소 분석에 의하면 순도는 96%이다.

은 1,790

, 1,600, 1,465, 1,340, 1,300, 1,280, 1,220 등 특징적인 극대치를 모두 갖고 있다.

[실시예 3]

메치렌-(비스)-알파-아미노페닐아세트아미도 페니실란산의 프탈리딜에스텔의 제조

실시예 1에서 합성한 메치렌-(비스)-알파-아미노페닐아세트 아미도페니실란산의 트리에칠아민염을 60미리리터의 N, N-디메칠포름아미드에 용해시키고 탄산카리움 5그람을 가하여 0-5℃로 냉각시킨다.

여기에 3-브로모-1-(3H)-이소벤조푸라논 10.7그람을 가하여 실온에서 2시간 이상 반응 시킨다.

반응이 완결되면 냉수 1리터 중에 분산시켜 염화메치렌 200미리리터씩 2번 추출해 낸다.

추출한 염화메치렌 층을 다시 감압 유거시켜 얻은 수태상의 물질을 냉수 중에 교반 분산시켜 여과 건조하면 목적물 20그람(수율 82%)을 얻는다.

이 화합물은 유황함량이 6.3%, N함량 8.5%이며 [α]_D ²⁰=+45.6(1% 메칠알콜)이고 요도적정분석법에 의하여 함량 95% 이상임을 확인 하였다.

은 1,780, 흡수대(β-락탐, 락톤, 에스테르) 1,685(아미드), 1,500, 1,290, 1,155, 980, 755, 703 등 특징적인 극대치(Peak)를 모두 갖고 있다. (도면 제2도 참조)

[실시예 4]

6-[디(-)알파-아미노페닐아세트아미도] 페니실란산의 프탈리딜에스텔의 염산염의 제조

실시예 3에서 얻은 메치렌-(비스)-알파-아미노페닐아세트 아미도페니실란산의 프탈리딜에스텔를 아세토니트릴 40미리리터에 용해시키고 15%-염산 6미리리터를 가하여 실온에서 30분간 교반시킨다.

감압 유거하여 얻은 농축물을 물 200미리리터에 현탁시켜 가수분해되지 않는 물질은 에칠아세테이트 100미리리터를 가하여 용해해 낸 다음 분리한 물층을 염화나트륨으로 포화시켜 분리된 유상층을 염화메치렌 200미리리터를 첨가시켜서 2회에 걸쳐 추출해 낸다. 분리한 염화메치렌 층은 무수 유산마그네슘으로 탈수하여 용매를 감압 유거시킨 후 에테르를 첨가하여 결정화시키고 여과한 후 에테르로 세척하여 건조하면 목적물 14그람(65.8% 수득율)을 얻는다. 에칠아세테이트층에서는 다시 4그람의 미 가수분해 물질을 회수한다.

회수분을 환산한 목적물의 수득율은 82%이다.

이 화합물은 거의 백색의 결정성 분말이고 MP는 158-160℃이며 Cl 함량의 6.5%이고 S함량이 6.0%이고 [α]_D ²⁰=+154(1% 메칠알콜) 화학적 분석이 105-110%이며 요도분석적정법은 92-94%이다.

은 1,778 흡수대(β-락탐, 락톤, 에스텔,) 1,682(아미드), 1,500, 1,285, 1,149, 978, 752, 697 등 특징적(Peak)가 나타나고 있다. (도면 제3도 참조)

Claims

본문에 상술한 바와 같이 페니실린의 신규 유도체, 구조식(Ⅱ)인 메치렌-(비스)-알파-아미노페닐아세트아미도 페니실란산의 염에 구조식(Ⅲ)의 3-브로모프탈라이드와 반응시켜 구조식(Ⅳ)로 표시되는 프탈리딜에스텔을 제조한 다음 가수분해하여 구조식(Ⅰ)인 6-[디(-)알파-아미노페닐아세트아미도] 페니실란산의 프탈리딜에스텔의 염산염의 제조방법.

M은 알카리원소 Na+, K+이거나 유기아민 H+N(C₂H₅)₃이다.