KR101332310B1

KR101332310B1 - 3,4-디클로로-ｎ-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드의제조방법

Info

Publication number: KR101332310B1
Application number: KR1020087003764A
Authority: KR
Inventors: 토마스 히믈러
Original assignee: 바이엘 크롭사이언스 아게
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-21
Publication date: 2013-11-22
Also published as: CN103102323A; TW201300364A; ES2402304T3; EP2573077B1; KR20080033415A; JP2013035846A; TWI392669B; CN105254582B; DK2573077T3; JP2009502831A; EP1926717B1; TW200740780A; ES2653153T3; CN101233120A; EP1926717A1; EP2573077A1; CN105254582A; DK1926717T3; CN103087003A; JP5159623B2

Abstract

a) 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드를, 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 안트라닐아미드와 반응시킨 후,

b) 형성된 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드를 탈수제로서 디알킬포름아미드와 티오닐 클로라이드 또는 포스겐의 혼합물과 반응시켜 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드를 제조하는 방법이 개시된다.

적어도 반응의 일부는 희석제로서 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물중에서 수행될 수 있다. 후처리 및 분리동안, 알콜이 존재할 수 있다.

Description

3,4-디클로로-Ｎ-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 3,4-DICHLORO-N-(2-CYANOPHENYL)-5-ISOTHIAZOLECARBOXAMIDE}

본 발명은 살미생물 활성을 나타내는 화합물로서 사용될 수 있는 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드의 신규 제조 및 분리방법에 관한 것이다.

화학식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드는 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드를 2-시아노아닐린과 반응시킴으로써 수득되는 것으로 알려졌다(참조: WO 99/24413):

상기 방법은 출발물질로 사용되는 2-시아노아닐린이 복잡한 합성에 의해서만 수득될 수 있다는 단점을 갖는다: 즉, 예를 들어 안트라닐아미드를 먼저 디메틸포름아미드의 존재하에서 포스겐과 반응시킨 후, 제 2 단계에서 형성된 N-2-시아노페닐-N',N'-디메틸포름아미디늄 하이드로클로라이드를 제 2의 반응으로 수성 매질에서 소듐 아세테이트로 처리하는 것을 필요료 한다(참조: DE-A 2 115 624 및 DE-A 2 115 625).

그외에, WO 99/24413에 기술된 방법은 또한 생성물을 복잡한 후처리 방법으로 분리하여야 하는 단점도 가진다(참조: WO 99/24413의 실시예 1).

또한, 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드는

a) 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드를 산 수용체의 존재하 및 비양성자성 희석제의 존재하에서 화학식 (III)의 안트라닐아미드와 반응시킨 후,

b) 형성된 화학식 (IV)의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드를, 경우에 따라 추가의 비양성자성 희석제의 존재하에서 탈수제와 반응시킴으로써 수득된다는 것도 공지되었다(참조: WO 2004/002968):

임의로 할로겐화된 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔 또는 클로로벤젠, 염소화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 및 또한 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드가 WO 2004/002968로부터 공지된 방법의 2 단계를 수행하는데 바람직한 적합한 희석제로 언급되었다. 디메틸포름아미드가 특히 바람직하다고 언급되었다.

그러나, 언급된 희석제를 사용하는 경우 여러가지 단점이 따르게 된다. 즉, 염소화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄은 그의 독성 가능성 때문에 비교적 상당한 기술적 비용으로 취급될 수 밖에 없다. 반응이 임의로 할로겐화된 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔 또는 클로로벤젠중에서 수행되는 경우, 생성물을 오염시키는 원치않는 부산물인 화학식 (V)의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드의 형성이 증가된다:

더욱이, 이들 희석제에서의 반응은 상당량의 탈수제를 필요로 한다.

사용된 희석제가 디메틸포름아미드인 경우, 상기 부산물은 상당히 낮은 양으로 생성되나; 이 경우에도 형성을 완전히 방지하는 것은 불가능하다. 또한, 디알킬아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디부틸포름아미드의 사용은 이들 용매가 비교적 고가이기 때문에 불리하다. 그 결과, 경제적인 공정으로, 디알킬아미드 용매의 적어도 일부를 회수하는 것이 필요하나, 이는 디알킬아미드 용매의 특성상(예를 들자면 물과 완전 또는 부분 혼화성; 고비점) 어렵고, 상당한 비용 집약적인 추 가의 기술적 비용이 들 수 밖에 없다.

따라서, 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드를 희석제로 과량의 디알킬아미드를 사용함이 없이, 불순물인 화학식 (V)의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드의 양을 상당히 감소시켜 우수한 수율로 분리하는 개선된 방법이 절실하다.

본 발명에 따라, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물을 공정 용매로 사용하는 경우, 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드가 상당히 개선된 순도 및 매우 우수한 수율로 수득됨이 밝혀졌다.

따라서, 제 1 구체예로, 본 발명은

a) 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드를, 경우에 따라 산 수용체의 존재하에서 화학식 (III)의 안트라닐아미드와 반응시킨 후,

b) 형성된 화학식 (IV)의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드를 탈수제와 반응시킴으로써 화학식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드를 제조하는 방법에 관한 것으로, 여기에서, 적어도 공정 단계 b)는 희석제로서 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물의 존재하에서 수행된다:

사용한 희석제가 메틸 아세테이트인 것이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 방법은 단일-용기(one-pot) 반응으로 수행될 수 있으며, 즉 공정 단계 a) 및 b)는 중간체 (IV)의 분리없이 한 단계후 즉시 수행된다. 특히 바람직한 상기 공정에서, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물인 본 발명에 따른 목적 희석제가 공정 단계 a)를 수행하는데 사용된다.

본 발명에 따른 방법은 2 단계 방법으로 수행될 수 있으며, 즉 공정 단계 a)후, 중간체 (IV)가 먼저 분리되며, 그 후에 공정 단계 b)가 수행된다. 이 경우, 적어도 공정 단계 b)는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물인 본 발명에 따른 목적 희석제의 존재하에서 수행된다. 또 달리, 이 2 단계 과정에서는 공정 단계 a) 및 b) 둘다에서 본 발명에 따른 목적 희석제를 사용하는 것이 가능하다.

본 발명에 따른 방법의 공정 단계 a)는 경우에 따라, 산 수용체의 존재하에 서 수행된다.

산 수용체가 공정 단계 a)에 사용되는 경우, 이는 바람직하게는 삼차 아민이다. 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노넨(DBN) 또는 디아자비사이클로운데센(DBU)이 예로 언급될 수 있다.

산 수용체가 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 사용되는 경우, 산 수용체의 양은 일반적으로 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 1 몰당 0.5 내지 1.5 몰이다. 또한, 본 발명에 따른 방법의 제 1 단계를 수행하는 경우, 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 1 몰당 일반적으로 1 내지 1.5 몰의 화학식 (III)의 안트라닐아미드가 일반적으로 사용된다.

본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 온도는 비교적 넓은 범위내에서 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 온도는 일반적으로 -20 내지 160 ℃의 범위이다. 바람직하게, 방법은 -10 내지 40 ℃, 특히 바람직하게 0 내지 25 ℃, 매우 특히 바람직하게는 실온에서 수행된다.

본 발명에 따른 방법의 공정 단계 a) 및 b) 둘 다를 동일 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명에 따른 방법의 두 공정 단계 a) 및 b)를 상이한 온도에서 수행하는 것도 가능하다. 이 경우, 공정 단계는 -20 내지 160 ℃의 온도에서 수행되며, 공정 단계 b)는 바람직하게는 -10 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다.

공정 단계 b)는 탈수제의 존재하에서 수행된다.

적합한 탈수제는 바람직하게는 디알킬포름아미드, 특히 디메틸포름아미드 및 디부틸포름아미드와 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 포스겐 및/또는 클로로메틸렌디메틸암모늄 클로라이드의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택된 시약이다. 디메틸포름아미드 또는 디부틸포름아미드와 티오닐 클로라이드 또는 포스겐의 혼합물을 탈수제로 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 방법을 수행하는데 사용되는 포스겐 또는 티오닐 클로라이드의 양은 일반적으로 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 1 몰당 1 내지 6 몰이다. 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 1 몰당 2 내지 4 몰을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 방법을 수행하는데 사용되는 디알킬포름아미드의 양은 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 1 몰당 1 내지 4 몰이다. 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 1 몰당 2 내지 3 몰을 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 따른 방법에서, 제 1 및/또는 제 2 공정 단계에 따른 반응은 추가의 희석제의 존재하에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 적합한 추가의 희석제는 모든 통상의 비양성자성 유기 용매이다. 임의로 할로겐화된 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔 또는 클로로벤젠, 염소화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 및 아미드, 예를 들어 디알킬포름아미드 및 디알킬아세트아미드를 사용하는 것이 바람직하다. 디알킬포름아미드로서 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디프 로필포름아미드, 디부틸포름아미드 또는 N-포르밀모르폴린을 사용하는 것이 적합하다. 디메틸포름아미드 및 디부틸포름아미드가 바람직하며, 디메틸포름아미드가 특히 바람직하다. 사용된 바람직한 디알킬아세트아미드는 디메틸아세트아미드이다.

본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 제 1 단계 및 제 2 단계의 양 반응 은 일반적으로 대기압하에 수행된다. 그러나, 승압하에서 수행하는 것도 가능하다.

본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 반응 시간은 일반적으로 1 내지 24 시간이며, 본질적으로 반응 온도 및 각 경우 사용하는 산 수용체 및 탈수제의 선택 및 양에 따라 달라진다. 바람직한 반응 시간은 2 내지 8 시간이다.

본 발명에 따라, 후처리 및 생성물의 분리동안 알콜이 사용되는 경우, 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드가 매우 우수한 수율 및 상당히 개선된 순도로 수득되는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 제 2 구체예로, 본 발명은

b) 형성된 화학식 (IV)의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드를 탈수제와 반응시킴으로써 화학식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드를 제조하는 방법에 관한 것으로, 여기에서, 공정 단계 b)에서 수득된 생성물은 알콜의 존재하에 후처리 및 분리된다:

화학식 (V)의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드의 형성이 최종적이거나 유효한 것이라고 말할 의도는 없다; 그러나, 이러한 부산물은 반응 혼합물의 후처리동안 상응하는 전구체로부터 형성될 수 있는 것으로 나타났다(참조: J. Liebscher and A. Rumler, J. prakt. Chem. 326 (1984) 311-319). 따라서, 수성 후처리 전에 조 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드를 알콜과 혼합하여 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드의 전구체를 알콜에 용해되는 생성물로 전환시키는 것이 유리한 것으로 나타났다.

상기 본 발명에 따른 방법의 구체예에 적합한 알콜은 원칙적으로 일가 알콜 및 또한 디올이다. 이용성 및 비용면에서, 일가 C₁~C₆ 알콜이 바람직할 것이다. 메탄올 및 에탄올이 특히 바람직하다.

알콜을 사용한 상기 후처리는 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 즉, 예를 들어, 반응 혼합물을 여과하여 일차로 얻은 고체를 알콜로 세척한 다음, 물로 세척하는 것이 가능하다. 그러나, 반응후 알콜을 반응 혼합물에 첨가한 뒤, 물을 첨가하여 흡인여과하는 것도 가능하다.

원칙적으로, 반응 혼합물의 산성 조건하에서는 생성물과 알콜의 원치않는 부반응, 예를 들어 피너(Pinner) 반응이 일어날 수도 있기 때문에(참조예: R. Roger and D. G. Neilson, Chem. Rev. 61 (1961) 179-211), 제 2 구체예에 따른 본 발명에 따른 방법의 후처리는 -10 내지 30 ℃; 바람직하게는 0 내지 20 ℃에서 수행된다.

동일한 이유로, 본 발명에 따른 방법의 후처리는 비교적 짧은 기간내에 수행된다. 보통, 반응 혼합물은 알콜과 10 분 내지 4 시간, 바람직하게는 30 분 내지 2 시간동안 접촉된다.

제 2 구체예에 따른 본 발명에 따른 방법의 추가 설명, 예컨대 공정 단계 a) 및 b)의 온도, 압력, 화학양론 및 공정 기간에 대해서는 제 1 구체예에 따른 상술된 내용을 참조하기 바란다.

본 발명에 따라, 공정 희석제로서 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물이 사용되고, 생성물의 후처리 및 분리동안 알콜이 사용되는 경우, 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드가 매우 우수한 수율 및 상당히 개선된 순도로 수득되는 것이 또한 밝혀졌다.

따라서, 제 3 구체예로, 본 발명은

b) 형성된 화학식 (IV)의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드를 탈수제와 반응시킴으로써 화학식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드를 제조하는 방법에 관한 것으로, 여기에서, 적어도 공정 단계 b)는 희석제로서 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행되고, 공정 단계 b)에서 수득된 생성물은 알콜의 존재하에 후처리 및 분리되는 것을 특징으로 한다:

제 3 구체예에 있어서, 본 발명에 따른 방법의 제 1 및/또는 제 2 구체예에 대해 상술한 설명이 상응하게 적용된다.

본 발명에 따른 방법은 다수의 이점을 갖는다. 본 발명의 방법에 따라 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드를 매우 우수한 수율 및 매우 우수한 순도로 수득할 수 있다. 본 발명에 따른 방법은 어또한 문제없이 공업적 규모로 수행될 수 있다.

이하, 실시예로 본 발명이 좀 더 상세히 설명되나; 이로 본 발명이 제한되지는 않는다. 제시된 수율은 양 공정 단계에 걸친 총 수율로 이해하여야 한다,

실시예 및 비교 실시예

실시예 1

119.8 g [0.88 몰]의 안트라닐아미드, 89.1 g [0.88 몰]의 트리에틸아민 및 175.4 g [2.4 몰]의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 우선 1280 ml의 메틸 아세테이트에 도입한다. 10-20 ℃에서, 320 ml 메틸 아세테이트중의 163.7 g [0.756 몰]의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 용액을 적가한다. 혼합물을 10-20 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 380.7 g [3.2 몰]의 티오닐 클로라이드를 동일 온도에서 30 분간 적가한다. 20 ℃에서 2 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 누체(Nutsche) 상에서 200 ml의 메틸 아세테이트, 200 ml의 메탄올로 2회, 400 ml의 물로 3회 및 200 ml의 메탄올로 한 번 더 연속 세척한다. 건조시켜 하기 조성을 가지는 베이지색 고체 198.8 g을 수득한다:

97.4%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 85.9%),

0.43%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드,

0.42%의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드.

실시예 2

7.49 g [55 mmol]의 안트라닐아미드, 5.57 g [55 mmol]의 트리에틸아민 및 11 g [150 mmol]의 DMF를 우선 80 ml의 메틸 아세테이트에 도입한다. 10-20 ℃에서, 20 ml 메틸 아세테이트중의 10.2 g [47.2 mmol]의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 용액을 적가한다. 혼합물을 10-20 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 23.8 g [200 mmol]의 티오닐 클로라이드를 동일 온도에서 15 분간 적가한다. 20 ℃에서 2 시간 후, 50 ml의 메탄올을 반응 혼합물에 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 고체를 흡인여과하고, 누체상에서 20 ml의 물로 2회 및 20 ml의 메탄올로 1회 연속 세척한다. 건조시켜 하기 조성을 가지는 베이지색 고체 12.34 g을 수득한다:

97.5%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 85.5%),

0.46%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드,

0.37%의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드.

실시예 3

29.95 g [220 mmol]의 안트라닐아미드, 22.26 g [220 mmol]의 트리에틸아민 및 43.86 g [600 mmol]의 DMF를 우선 320 ml의 메틸 아세테이트에 도입한다. 10-20 ℃에서, 80 ml 메틸 아세테이트중의 43.3 g [200 mmol]의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 용액을 적가한다. 혼합물을 10-20 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 95.2 g [800 mmol]의 티오닐 클로라이드를 동일 온도에서 2 시간 적가한다. 이어서, 혼합물을 20 ℃에서 30 분 더 교반한 후, 200 ml의 메탄올을 반응 혼합물에 냉각하면서 첨가한다. 30 분동안 교반한 후, 200 ml의 물을 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 더 교반한다. 이어서, 고체를 흡인여과하고, 누체상에서 50 ml의 물 및 50 ml의 메탄올로 2회 연속 세척한다. 건조시켜 하기 조성을 가지는 베이지색 고체 54.8 g을 수득한다:

96.75%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 88.9%)

0.45%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드,

0.44%의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복 사미드.

실시예 4

29.95 g [220 mmol]의 안트라닐아미드, 22.26 g [220 mmol]의 트리에틸아민 및 43.86 g [600 mmol]의 DMF를 우선 320 ml의 메틸 아세테이트에 도입한다. 10-20 ℃에서, 80 ml 메틸 아세테이트중의 43.3 g [200 mmol]의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 용액을 적가한다. 혼합물을 10-20 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 95.2 g [800 mmol]의 티오닐 클로라이드를 동일 온도에서 2 시간에 걸쳐 적가한다. 이어서, 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 더 교반하고, 200 ml의 메탄올을 반응 혼합물에 냉각하면서 첨가한다. 30 분동안 교반한 후, 200 ml의 물을 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 더 교반한다. 이어서, 고체를 흡인여과하고, 누체상에서 50 ml의 물 및 50 ml의 메탄올로 2회 연속 세척한다. 건조시켜 하기 조성을 가지는 베이지색 고체 54.4 g을 수득한다:

96.6%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 88.1%),

0.54%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드,

0.35% N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드.

실시예 5

7.49 g [55 mmol]의 안트라닐아미드, 5.57 g [55 mmol]의 트리에틸아민 및 11 g [150 mmol]의 DMF를 우선 80 ml의 메틸 아세테이트에 도입한다. 10-20 ℃에서, 20 ml 메틸 아세테이트중의 10.83 g [50 mmol]의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 용액을 적가한다. 혼합물을 10-20 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 23.8 g [200 mmol]의 티오닐 클로라이드를 동일 온도에서 15 분에 걸쳐 적가한다. 20 ℃에서 4 시간 후, 100 ml의 물을 반응 혼합물에 0-5 ℃로 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반한 뒤, 고체를 흡인여과하고, 누체상에서 매회 20 ml의 이소프로판올로 2회 세척한다. 건조시켜 하기 조성을 가지는 베이지색 고체 13.39 g을 수득한다:

98.1%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 88.1%),

0.2%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드,

0.4%의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드.

실시예 6

7.49 g [55 mmol]의 안트라닐아미드, 5.57 g [55 mmol]의 트리에틸아민 및 7.31 g [100 mmol]의 DMF를 우선 80 ml의 메틸 아세테이트에 도입한다. 10-20 ℃에서, 20 ml 메틸 아세테이트중의 10.83 g [50 mmol]의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 용액을 적가한다. 혼합물을 10-20 ℃에서 1 시간동안 교반하 고, 11.9 g [100 mmol]의 티오닐 클로라이드를 동일 온도에서 15 분에 걸쳐 적가한다. 20 ℃에서 4 시간 후, 100 ml의 물을 반응 혼합물에 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반한 뒤, 고체를 흡인여과하고, 누체상에서 50 ml의 물 및 매회 20 ml의 이소프로판올로 2회 세척한다. 건조시켜 하기 조성을 가지는 베이지색 고체 13.35 g을 수득한다:

98.1%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 87.9%),

0.4%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드,

<0.05%의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드

실시예 7

0.749 g [5.5 mmol]의 안트라닐아미드, 0.557 g [5.5 mmol]의 트리에틸아민 및 1.1 g [15 mmol]의 DMF를 우선 80 ml의 에틸 아세테이트에 도입한다. 0 ℃에서, 2 ml 에틸 아세테이트중의 1.08 g [5 mmol]의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 용액을 적가한다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 2.38 g [20 mmol]의 티오닐 클로라이드를 동일 온도에서 15 분에 걸쳐 적가한다. 0 ℃에서 2 시간 및 20 ℃에서 2 시간후, 10 ml의 물을 반응 혼합물에 0 ℃로 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반한 뒤, 고체를 흡인여과하고, 누체상에서 20 ml의 물로 세척한다. 건조시켜 하기 조성을 가지는 베이지색 고체 1.34 g을 수득한 다:

97.2%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 87.2%),

실시예 8

사용한 희석제가 에틸 아세테이트라는 점만을 제외하고, 실시예 4의 과정을 반복하여 하기 조성을 가지는 베이지색 고체 50.9 g을 수득한다:

97.0%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 82.8%),

0.30%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드,

0.51%의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드.

실시예 9

7.49 g [55 mmol]의 안트라닐아미드, 5.57 g [55 mmol]의 트리에틸아민 및 11 g [150 mmol]의 DMF를 우선 80 ml의 메틸 아세테이트에 도입한다. 10-20 ℃에서, 20 ml 에틸 아세테이트중의 10.22 g [47.2 mmol]의 3,4-디클로로이소티아졸-5- 카보닐 클로라이드 용액을 적가한다. 혼합물을 20 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 23.8 g [200 mmol]의 티오닐 클로라이드를 10-20 ℃에서 15 분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 20 ℃에서 16 시간동안 교반한다. 이어서, 고체를 여과하여 분리하고, 반씩 나누었다. 나눈 고체중 첫번째 것을 필터상에서 매회 10 ml의 에탄올로 2회, 매회 15 ml의 물로 3회 및 10 ml의 에탄올로 한 번 더 세척한다. 건조시켜 하기 조성을 가지는 베이지색 고체 4.8 g을 수득한다:

97.2%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드,

0.34%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드,

0.31%의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드.

나눈 고체중 두번째 것을 t-부탄올로 상응하게 처리한다. 하기 조성을 가지는 고체 4 g을 수득한다:

97.4%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드,

0.35%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드,

0.36%의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드.

비교 실시예 1

메틸 아세테이트 대신 이소프로필 아세테이트를 사용하는 점만을 제외하고, 실시예 5의 과정을 반복하여 하기 조성을 가지는 베이지색 고체 15 g을 수득한다:

81.5%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 82%),

0.3%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드,

13.2%의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드.

비교 실시예 2

반응이 에틸 프로피오네이트중에서 수행되는 점만을 제외하고, 실시예 5의 과정을 반복하여 하기 조성을 가지는 베이지색 고체 14.5 g을 수득한다:

83.5%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 81.2%),

13.4%의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드.

비교 실시예 3

반응이 메틸 포르메이트중에서 수행되는 점만을 제외하고, 실시예 4의 과정을 반복하여 NMR에 따라 하기 조성을 가지는 것으로 확인된 베이지색 고체 7.6 g을 수득한다:

98%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 50%),

2%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드.

비교 실시예 4

7.49 g [50 mmol]의 안트라닐아미드 및 5.57 g [55 mmol]의 트리에틸아민을 우선 30 g의 디메틸포름아미드(DMF)에 도입한다. 0-5 ℃에서, 25 g의 DMF 중의 10.83 g [50 mmol]의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 용액을 적가한다. 혼합물을 0-5 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 8.63 g [72.5 mmol]의 티오닐 클로라이드를 동일 온도에서 15 분간 적가한다. 0-5 ℃에서 4 시간 후, 100 ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 더 교반한다. 이어서, 고체를 흡인여과하고, 20 ml의 물로 1회 및 매회 20 ml의 이소프로판올로 2회 세척한 다음, 건조시킨다.

하기 조성을 가지는 베이지색 고체 14.05 g을 수득한다:

96.2%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 90.7%),

0.5%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드,

2.1%의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드.

비교 실시예 5

7.49 g [50 mmol]의 안트라닐아미드, 5.57 g [55 mmol]의 트리에틸아민 및 14.62 g [200 mmol]의 DMF를 우선 80 ml의 클로로벤젠에 도입한다. 20 ℃에서, 20 ml 클로로벤젠중의 10.83 g [50 mmol]의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각하고, 23.79 g [200 mmol]의 티오닐 클로라이드를 동일 온도에서 20 분간 적가한다. 0-5 ℃에서 6 시간 후, 100 ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반한다. 고체를 흡인여과하고, 매회 20 ml의 이소프로판올로 2회 세척한 다음, 건조시킨다.

하기 조성을 가지는 베이지색 고체 14.45 g을 수득한다:

48%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 46%),

52%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드,

<0.5%의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드.

비교 실시예 6

7.49 g [50 mmol]의 안트라닐아미드, 5.57 g [55 mmol]의 트리에틸아민 및 14.62 g [200 mmol]의 DMF를 우선 80 ml의 클로로벤젠에 도입한다. 20 ℃에서, 20 ml 클로로벤젠중의 10.83 g [50 mmol]의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 10 ℃로 냉각하고, 23.79 g [200 mmol]의 티오닐 클로라이드를 동일 온도에서 20 분간 적가한다. 10 ℃에서 6 시간 후, 100 ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반한다. 고체를 흡인여과하고, 매회 20 ml의 이소프로판올로 2회 세척한 다음, 건조시킨다.

NMR에 따라 하기 조성을 가지는 것으로 확인된 베이지색 고체 13.56 g을 수득한다:

92%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 84%),

2%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드,

6%의 N-[2-(N'-포르밀아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드.

비교 실시예 7

7.49 g [50 mmol]의 안트라닐아미드, 5.57 g [55 mmol]의 트리에틸아민 및 11 g [150 mmol]의 DMF를 우선 40 ml의 부티로니트릴에 도입한다. 0-5 ℃에서, 10 ml 부티로니트릴중의 10.83 g [50 mmol]의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 용액을 적가한다. 혼합물을 0-5 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 23.79 g [200 mmol]의 티오닐 클로라이드를 동일 온도에서 20 분간 적가한다. 0-5 ℃에서 5 시간 및 20 ℃에서 1 시간후, 100 ml의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반한다. 고체를 흡인여과하고, 매회 20 ml의 이소프로판올로 2회 세 척한 다음, 건조시킨다.

NMR에 따라 하기 조성을 가지는 것으로 확인된 베이지색 고체 12.25 g을 수득한다:

96%의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드(이론치의 79%),

1%의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드,

Claims

a) 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드를 화학식 (III)의 안트라닐아미드와 반응시킨 후,

b) 형성된 화학식 (IV)의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드를 탈수제와 반응시키며,

적어도 공정 단계 b)는 희석제로서 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드의 제조방법:
a) 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드를 화학식 (III)의 안트라닐아미드와 반응시킨 후,

b) 형성된 화학식 (IV)의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드를 탈수제와 반응시키며,

공정 단계 b)에서 수득된 생성물은 알콜의 존재하에 후처리 및 분리됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드의 제조방법:
a) 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드를 화학식 (III)의 안트라닐아미드와 반응시킨 후,

b) 형성된 화학식 (IV)의 N-[2-(아미노카보닐)페닐]-3,4-디클로로-5-이소티아졸카복사미드를 탈수제와 반응시키며,

적어도 공정 단계 b)는 희석제로서 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물의 존재하에 수행되고, 공정 단계 b)에서 수득된 생성물은 알콜의 존재하에 후처리 및 분리됨을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3,4-디클로로-N-(2-시아노페닐)-5-이소티아졸카복사미드의 제조방법:
제 1 항 또는 3 항에 있어서, 중간체 (IV)의 분리없이 수행되고, 희석제로 사용된 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물이 양 공정 단계에 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 후처리 및 분리가 알콜의 존재하에 -10 내지 30 ℃의 온도에서 또는 10 분 내지 2 시간에 걸쳐 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 후처리 및 분리가 C₁-C₆-알콜을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 단계를 실시하는 동안 탈수제로 사용된 시약이 디알킬포름아미드와 티오닐 클로라이드, 옥시염화인, 포스겐 또는 클로로메틸렌디메틸암모늄 클로라이드의 혼합물로 구성된 그룹 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 공정 단계 a) 및 b)에 따른 반응이 -20 내지 60 ℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 7 항에 있어서, 공정 단계 b)에 사용된 포스겐 또는 티오닐 클로라이드의 양이 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 1 몰당 1 내지 6 몰임을 특징으로 하는 방법.
제 7 항에 있어서, 공정 단계 b)에 사용된 디알킬포름아미드의 양이 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드 1 몰당 2 내지 4 몰임을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, a) 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸-5-카보닐 클로라이드를 산 수용체의 존재하에서 화학식 (III)의 안트라닐아미드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.