CN103936622B - 5-溴-2-氟苯腈合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-溴-2-氟苯腈合成方法，包括如下步骤：邻氟苯甲酰氯与氨水反应得到邻氟苯甲酰胺，然后在脱水试剂作用下生成邻氟苯腈，最后在75-90%浓度的硫酸中，用二溴海因溴化得到5-溴-2-氟苯腈。本发明简单易行，条件温和，生产成本低，无废水排放。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，具体的说，本发明涉及一种环保经济的5-溴-2-氟苯腈的合成方法。
5-溴-2-氟苯腈是合成抗痛风药非布索坦的关键中间体。结构如下：
5-溴-2-氟苯腈的制备方法在中国专利CN201010235098上有报道，该专利采用邻氟苯胺为起始原料，氨基重氮化后再氰化生成邻氟苯腈，最后溴化采用溴代丁二酰亚胺为溴化试剂，浓硫酸作为反应溶剂。反应结束后加大量水稀释后萃取产品，产生大量的废硫酸。邻氟苯腈的制备有文献报道采用邻氟苯甲醛为原料与羟胺反应后脱水得到。
发明内容
本发明的目的在于提供一种方便、环保的5-溴-2-氟苯腈合成方法。
本发明的技术解决方案是：
一种5-溴-2-氟苯腈合成方法，其特征是：包括如下步骤：邻氟苯甲酰氯与氨水反应得到邻氟苯甲酰胺，然后在脱水试剂作用下生成邻氟苯腈，最后在75-90％浓度的硫酸中，用二溴海因溴化得到5-溴 -2-氟苯腈。
合成路线如下：
脱水试剂为氯化亚砜或三氯氧磷。
反应结束后直接用二氯甲烷萃取，硫酸相作为下批反应的溶剂套用。
本发明采用邻氟苯甲酰氯为起始原料，与氨水反应得到邻氟苯甲酰胺，然后在脱水试剂作用下生成邻氟苯腈，最后以中等浓度硫酸作为溶剂，二溴海因为溴化试剂，溶剂可循环套用3次以上，简单易行，条件温和，生产成本低，无废水排放。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1：
250ml三口瓶中加入50克自来水，14克25％氨水(15ml,0.206mol)，冷却至10℃，缓慢滴加15.9g(0.100mol)邻氟苯甲酰氯，反应有明显放热，夹套冷却以控制温度0-5℃，滴加完毕后，10-15℃保温反应4小时，抽滤，滤饼用15克自来水洗涤，常压70-75℃烘干，得到邻氟苯甲酰胺12.5克。收率90％
实施例2：
洁净干燥的500ml三口烧瓶，装温度计、冷凝管、加料漏斗。加 入27g邻氟苯甲酰胺(0.194mol)，加甲苯116.9克(135ml)，缓慢滴加三氯氧磷60.0克(0.39mol)，控制温度不超过60℃。滴加完毕，继续升温至90-100℃，保温反应1小时，稍冷却，减压蒸出甲苯至温度不超过100℃，真空不低于-0.08MPa。冷却，补加甲苯43.4克(50ml)，缓慢滴加10％的氢氧化钠水溶液调节pH至7-8.分相，有机相减压蒸发脱除甲苯，再减压蒸馏得到邻氟苯腈18.8克，收率80％。
实施例3：
洁净干燥的500ml三口烧瓶，装温度计、冷凝管、加料漏斗。加入27g邻氟苯甲酰胺(0.194mol)，加甲苯116.9克(135ml)，缓慢滴加氯化亚砜92.8克(0.78mol)，控制温度不超过60℃。滴加完毕，继续升温至90-100℃，保温反应1小时，稍冷却，减压蒸出甲苯至温度不超过100℃，真空不低于-0.08MPa。冷却，补加甲苯43.4克(50ml)，缓慢滴加10％的氢氧化钠水溶液调节pH至7-8.分相，有机相减压蒸发脱除甲苯，再减压蒸馏得到邻氟苯腈19.3克，收率82％。
实施例4：
500ml三口瓶中加入80％浓硫酸25ml，加入二溴海因7.5克(0.0275mol)，冷却到10℃，控制温度10-15℃下缓慢加入邻氟苯腈6.05克(0.05mol)，加完后10-15℃下保温4小时，缓慢滴加自来水100克，控制温度不超过30℃，加入100ml二氯甲烷萃取，二氯甲烷相先用20ml水洗，再5％的亚硫酸氢钠水溶液20ml洗涤，弃去水相，二氯甲烷相减压浓缩至干，加入20ml乙醇，升温至产品全溶，缓慢冷却结晶，过滤，常压50-55℃烘干，得到产品8.0克，收率80％。
实施例5：
500ml三口瓶中加入实施例4中硫酸相，加入二溴海因7.5克(0.0275mol)，冷却到10℃，控制温度10-15℃下缓慢加入邻氟苯腈6.05克(0.05mol)，加完后10-15℃下保温4小时，缓慢滴加自来水100克，控制温度不超过30℃，加入100ml二氯甲烷萃取，二氯甲烷相先用20ml水洗，再5％的亚硫酸氢钠水溶液20ml洗涤，弃去水相，二氯甲烷相减压浓缩至干，加入20ml乙醇，升温至产品全溶，缓慢冷却结晶，过滤，常压50-55℃烘干，得到产品8.5克，收率85％。
Claims (1)
1.一种5-溴-2-氟苯腈合成方法，其特征是：包括如下步骤：
(1)250ml三口瓶中加入50克自来水，14克25％氨水，冷却至10℃，缓慢滴加15.9g邻氟苯甲酰氯，反应有明显放热，夹套冷却以控制温度0-5℃，滴加完毕后，10-15℃保温反应4小时，抽滤，滤饼用15克自来水洗涤，常压70-75℃烘干，得到邻氟苯甲酰胺12.5克；收率90％；
(2)洁净干燥的500ml三口烧瓶，装温度计、冷凝管、加料漏斗；加入27g邻氟苯甲酰胺，加甲苯116.9克缓慢滴加三氯氧磷60.0克，控制温度不超过60℃；滴加完毕，继续升温至90-100℃，保温反应1小时，稍冷却，减压蒸出甲苯至温度不超过100℃，真空不低于-0.08MPa；冷却，补加甲苯43.4克，缓慢滴加10％的氢氧化钠水溶液调节pH至7-8.分相，有机相减压蒸发脱除甲苯，再减压蒸馏得到邻氟苯腈18.8克，收率80％；
(3)500ml三口瓶中加入80％浓硫酸25ml，加入二溴海因7.5克，冷却到10℃，控制温度10-15℃下缓慢加入邻氟苯腈6.05克，加完后10-15℃下保温4小时，缓慢滴加自来水100克，控制温度不超过30℃，加入100ml二氯甲烷萃取，二氯甲烷相先用20ml水洗，再5％的亚硫酸氢钠水溶液20ml洗涤，弃去水相，二氯甲烷相减压浓缩至干，加入20ml乙醇，升温至产品全溶，缓慢冷却结晶，过滤，常压50-55℃烘干，得到产品8.0克，收率80％。
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