KR20080031044A - 3,4-디클로로이소티아졸카복실산의 제조방법 - Google Patents

3,4-디클로로이소티아졸카복실산의 제조방법 Download PDF

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    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
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    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

제 1 단계에서, 시아나이드, 이황화탄소 및 염소를 반응시켜 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸카보니트릴을 제공한 다음에, 용매를 증류시켜 알콜과 혼합하고 여과함으로써 알콜 용액으로 분리한 후,
제 2 반응 단계에서, 상기 알콜중에 알칼리 조건하에서 가수분해하여 화학식 (I)의 산을 제공하는 것을 것을 특징으로 하여, 화학식 (I)의 3,4-디클로로이소티아졸카복실산을 제조하는 방법이 개시된다:
Figure 112008008150219-PCT00005

Description

3,4-디클로로이소티아졸카복실산의 제조방법{Process for preparing 3,4-dichloroisothiazolecarboxylic acid}
본 발명은 3,4-디클로로이소티아졸카복실산의 제조 및 분리 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 3,4-디클로로이소티아졸카복실산은 공지 화합물이다. 상기 화합물을 제조하는 것이 예를 들어, US 3,341,547호 및 US 3,393,547호에 기술되었다. 제 1 단계에서, 시안화나트륨, 이황화탄소 및 염소를 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에서 반응시켜 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸카보니트릴을 수득한다. 이어서, 제 2 반응 단계에서, 3,4-디클로로이소티아졸카보니트릴을 수산화나트륨 용액에서 가열하여 가수분해함으로써 3,4-디클로로이소티아졸카복실산을 제공한다:
Figure 112008008150219-PCT00001
원칙적으로, 화학식 (II)의 니트릴 가수분해는 또한 산성 조건하에서도 수행될 수 있다. 그러나, 이는 니트릴 및 산 둘다가 이러한 조건에서 승화하여 공업적 규모로는 문제가 될 수 있다는 단점을 가진다.
알칼리 가수분해의 경우에는, 화학식 (II)의 니트릴내 불순물이 생성된 화학식 (I)의 산에 부산물을 초래한다. 이러한 니트릴내 불순물은 제조 경로에 따라 주로 황 화합물 및 황 원소이다. 이로부터 형성된 부산물은 주로 화학식 (III)의 디설파이드이다:
Figure 112008008150219-PCT00002
화학식 (III)의 이차 성분 형성은 니트릴을 상당히 희석하여 알칼리 가수분해를 수행하는 것으로 실질적으로 억제할 수 있다. 그러나, 이에 따르면 공간-시간 수율이 낮아 경제적으로 유용한 공정을 공업적 규모로 수행하는데 매우 불리하다.
화학식 (I)의 산중에 황-함유 부산물을 방지하기 위한 다른 수단은 황-함유 불순물을 갖지 않는 화학식 (II)의 니트릴을 수득하고, 이를 깨끗한 형태로 가수분해에 사용하는 것이다. 그러나, 이와 같은 시도는 매우 어렵고 복잡하다. 예를 들어, US 3,341,547호 및 US 3,393,547호에 따르면, 반응 혼합물은 제 1 단계의 제조공정후 여과 보조제를 통해 여과된다. 이어서, 여액은 매우 다량의 물과 혼합된다. 수득한 고체는 흡인여과되고 물로 더 세척된다. 이에 따라 유기 화합물로 오염된 다량의 폐수가 발생하며, 이는 처리가 매우 어렵다. 이어서, 수득한 조 생성물은 추가의 단계에서 정제되어야한 한다. 이를 위해서는, US 3,341,547호 및 US 3,393,547호에 의한 바와 같이, 니트릴을 스팀 증류시키거나 사이클로헥산으로부터 재결정할수 있다.
다른 시도는 조 생성물을 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔으로 추출하는 것으로 구성된다. 그러나, 수득한 화학식 (I)의 니트릴은 아주 일반적으로 여전히 상당량의 황 및/또는 황 화합물을 함유한 상태이다.
원칙적으로, 니트릴을 증류에 의해 정제하는 것도 가능하다. 그러나, 이러한 정제에 의해서는 수율 손실이 심하다. 더욱이, 화합물이 용이하게 승화되기 때문에 기술적인 문제가 발생한다.
US 5,240,951호에는 제 1 단계의 제조방법후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 얻은 고체를 여과하는 단계가 기술되어 있다. 이어서, 고체를 분리하여 에틸 아세테이트에 취한다. 불용성 분획을 다시 흡연여과해야 하고, 여액을 건조시킨 후, 농축시켜야 한다. 이들 단계는 시간 소모적이고 많은 에너지가 소비되며 노동 집약적이다.
화학식 (II)의 니트릴을 합성하기 위해 알려진 다른 방법은 테트라클로로숙시노니트릴 또는 트리클로로아세토니트릴을 고온에서 황 원소와 반응시키는 것이다 (DE 2 231 097호 및 DE 2 231 098호). 그러나, 이 방법은 화학식 (I)의 니트릴을 황 및 황 화합물로 크게 오염시켜 복잡한 정제 공정이 필수적으로 따라야 한다.
화학식 (I)의 3,4-디클로로이소티아졸카복실산의 주요 작용은 작물 성장 조절제로서이다 (참조예: US 3,341,547호 및 US 3,393,547호). 그 다음으로, 이는 살진균 활성 성분을 제조하기 위한 중간체로 중요하다 (참조예: WO 99/24413호 및 WO 2004/002968호).
화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸카보니트릴을 제조하고 이 니트릴을 화학식 (I)의 산으로 가수분해하는데 공업적으로 유리한 방식으로 수행될 수 있는 간단한 방법이 여전히 요망되고 있는 실정이다.
본 발명에 따라, 놀랍게도 화학식 (I)의 3,4-디클로로이소티아졸카복실산은 제 1 단계의 제조공정후, 용매를 증류시키고, 잔사를 알콜에 취한 뒤, 염화나트륨 및 황을 여과하여 분리 제거한 다음, 제 2 단계의 제조공정으로 알콜 용액중에서 알칼리 조건하에 가수분해함으로써 간단한 방식에 의해 고순도로 수득될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 제 1 단계의 공정으로 시아나이드, 이황화탄소 및 염소를 반응시켜 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸카보니트릴을 제공하고, 용매를 증류하고 알콜과 혼합하고 여과하여 알콜 용액으로 분리한 후, 제 2 단계의 공정으로 알콜중에서 알칼리 조건하에 가수분해하는 것을 특징으로 하여, 화학식 (I)의 3,4-디클로로이소티아졸카복실산을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법은 니트릴의 수성 후처리가 뒤따르지 않음으로써 유기 물질을 상당히 오염시키는 다량의 폐수가 발생하지 않는다. 본 발명에 따른 방법의 제 1 단계에서는, 단일 여과 단계만이 요구된다. 니트릴을 위한 복잡한 정제 공정을 피할 수 있다.
화학식 (I)의 산이 상기와 같은 간단한 방식에 의해 충분한 순도로 분리되는 것은 매우 놀라운 것으로 받아들여질 수 있다.
마찬가지로, 알콜과 혼합후 여과에 의해 황을 제거하는 것이 간단한 방식으 로 매우 용이하게 가능하다는 것 또한 놀라운 일이다.
방법의 제 1 단계는 바람직하게는 시아나이드를 먼저 용매에 도입하고, CS2와 바람직하게는 적가 혼합한 후, 바람직하게는 염소를 도입하여 반응을 종결하는 방식으로 구성된다,
적합한 시아나이드는 바람직하게는 무기 시아나이드, 예컨대 시안화나트륨 및 시안화칼륨이다. 시안화나트륨이 특히 바람직하다.
방법의 제 1 단계에서, 시아나이드를 바람직하게는 30 내지 80 ℃의 온도에서 이황화탄소와 공지된 방식으로 반응시킨다.
방법의 제 1 단계에서 시아나이드와 이황화탄소의 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 6 시간, 바람직하게는 2 내지 4 시간이다.
본 발명에 따른 방법의 제 1 단계에서 염소화는 일반적으로 10 내지 80 ℃의 온도에서 수행된다. 20 내지 60 ℃의 온도가 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 제 1 단계에서 염소화 반응 시간은 일반적으로 1 내지 6 시간이며, 염소화 온도에 따라 달라진다. 30 ℃에서 2 시간내에 염소를 도입한 다음, 20 ℃에서 1 내지 5 시간 또는 20 ℃에서 1 내지 2 시간 및 60 ℃에서 1 내지 2 시간동안 반응을 완료하는 것이 바람직하다.
시아나이드 및 CS2의 몰비는 일반적으로 1.5:1 내지 1:1.5, 바람직하게는 1.3:1 내지 1:1.3, 특히 약 1:1이다.
본 발명에 따른 방법의 제 1 단계에서 염소의 양은 시안화나트륨 1 몰당 일 반적으로 0.5 내지 1.5 몰이다. 시안화나트륨 1 몰당 1 내지 1.3 몰이 바람직하다.
완전히 반응되지 않은 과량의 염소는 바람직하게는 20 내지 60 ℃의 온도에서 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스를 도입함으로써 제거된다.
방법의 제 1 단계에서 사용되는 용매는 바람직하게는 아미드, 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈이다. N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드가 특히 바람직하다.
방법의 제 1 단계로부터의 용매는 표준압 또는 감압하에 증류될 수 있다. 비교적 고온을 피하기 위해, 증류는 일반적으로 감압에서 수행될 것이다. 이러한 증류에서, 염화황이 또한 동시에 증류되기도 한다. 사용한 용매의 비점에 따라, 상기 염화황을 전부 또는 실질적으로 제거할 수 있다. 염화황을 보다 잘 제거하기 위해, 임의로 칼럼을 통한 증류가 가능하다. 이는 반응 혼합물로부터 직접 행해지거나, 제 2의 다운스트림 분별증류로 행해질 수 있다. 잔사가 교반가능한 상태로 유지되는 정도도 증류시키는 것이 바람직하다.
알콜을 첨가하여 니트릴을 알콜 용액으로 분리하는 것은 일반적으로 용매 증류후 수행된다. 쇄 길이가 바람직하게는 1 내지 6 탄소원자인 일가 또는 다가 알콜을 임의로 또한 혼합물중에 사용하는 것이 가능하다.
일가 C1-C6 알콜이 바람직하고; 메탄올 및 에탄올이 특히 바람직하다.
방법의 제 1 단계에서 니트릴은 일반적으로 20 내지 100 ℃; 바람직하게는 40 내지 80 ℃의 온도에서 용액으로 분리된다.
알콜의 양은 일반적으로 분리 온도에서 니트릴의 예정량을 용해시키기에 충분한 정도이다.
방법의 제 2 단계에서 알칼리 가수분해를 위해, 사용한 알콜중의 니트릴 용액을 일반적으로 알칼리, 예컨대 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액과 혼합하고, 가열한다. 이어서, 알콜을 증류시키고, 수성 잔사를 산, 예를 들어 염산 또는 황산으로 산성화시킨 후, 침전된 화학식 (I)의 3,4-디클로로이소티아졸카복실산을 흡인여과하여 건조시킨다.
방법의 제 2 단계에서 알칼리의 양은 니트릴 1 몰당 전형적으로 1.5 내지 5 몰이다. 니트릴 1 몰당 전형적으로 2 내지 3.5 몰이 바람직하다.
가수분해 온도는 일반적으로 20 내지 60 ℃, 바람직하게는 30 내지 45 ℃이다.
본 발명에 따른 방법의 제 2 단계에서 가수분해 시간은 전형적으로 2 내지 8 시간이다.
본 발명에 따라 제조된 산 (I)은 예를 들어 상술한 바와 같이 작물 성장 조절제 및 농약 활성 성분, 특히 살진균제를 제조하기 위한 중간체로 사용된다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 기술하고자 하나, 이들 실시예를 제한적인 의미로 해석하여서는 안된다.
실시예 1
a) 3,4-디클로로이소티아졸카보니트릴의 제조
30-50 ℃ (다소 발열)에서, 428 g DMF 중의 51.6 g [1 몰]의 NaCN (95%)에 76.5 g [1 몰]의 CS2 (99.5%)를 1 시간내에 적가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 약 30 ℃로 냉각하였다. 빙냉하면서, 79.4 g [1.12 몰]의 염소를 30 ℃에서 2 시간내에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 더 교반하였다. 과량의 염소를 실온에서 1 시간에 걸쳐 질소로 방출시켰다. 그후, 조 온도 100 ℃ 이하에서 모든 휘발 분획을 약 32 mbar에서 증류시켰다 (증류액 406.5 g). 잔사를 250 ml의 메탄올과 잠시 비등시키고, 얻은 현탁액을 가온 상태로 여과하였다. 필터 잔사를 150 ml의 뜨거운 MeOH로 세척하고, 건조시켰다 (NaCl 및 황으로 이루어진 107.4 g의 고체 제공). 여액을 회전증발기상에서 조금 농축시켰다. 18.1% (w/w) 니트릴을 함유한 250.3 g의 암갈색 용액을 수득하였다. 수율은 이론치의 50.6%이다.
b) 3,4-디클로로이소티아졸카복실산의 제조
53.33 g의 45% 수산화나트륨 용액 초기 충전물을 220 ml의 물로 희석하였다. 단계 a)로부터 얻은 250 g의 현탁액 또는 용액을 냉각하면서 계량 첨가하였다. 40 ℃에서 6 시간후에도 니트릴이 존재하여 0.1 몰의 NaOH를 추가하고, 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 이어서, MeOH를 회전증발기상에서 실질적으로 제거하였다. 잔류 용액을 리틀 키젤구어를 통해 여과하고, 진한 염산으로 빙냉하에 산 성화하였다. 침전 고체를 흡인여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 60.8 g의 베이지색 고체를 수득하였다.
표준 분석: 74.2% (w/w). 수율은 이온치의 90.1%이다. 화학식 (III)의 디설파이드는 GC에 의해 0.3% 정도만이 존재하는 것으로 확인되었다.
실시예 2
a) 3,4-디클로로이소티아졸카보니트릴의 제조
30-50 ℃ (다소 발열)에서, 428 g DMF 중의 51.6 g [1 몰]의 NaCN (95%)에 76.5 g [1 몰]의 CS2 (99.5%)를 1 시간내에 적가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 약 30 ℃로 냉각하였다. 빙냉하면서, 79.4 g [1.12 몰]의 염소를 30 ℃에서 2 시간내에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 더 교반하였다. 과량의 염소를 실온에서 1 시간에 걸쳐 질소로 방출시켰다. 그후, 조 온도 100 ℃ 이하에서 모든 휘발 분획을 약 20 mbar에서 증류시켰다 (증류액 421.7 g). 여전히 따뜻한 상태의 증류 저부를 250 ml의 메탄올과 잠시 비등시키고, 얻은 현탁액을 가온 상태로 여과하였다. 필터 잔사를 100 ml의 뜨거운 MeOH로 세척하고, 건조시켰다 (NaCl 및 황으로 이루어진 108.3 g의 고체 제공). 여액을 회전증발기상에서 조금 농축시켰다. 21% (w/w) 니트릴을 함유한 205 g의 암갈색 용액을 수득하였다. 수율은 이론치의 48.1%이다.
b) 3,4-디클로로이소티아졸카복실산의 제조
44.45 g의 45% 수산화나트륨 용액 초기 충전물을 220 ml의 물로 희석하였다. 단계 a)로부터 얻은 205 g의 현탁액 또는 용액을 냉각하면서 계량 첨가하였다. 40 ℃에서 6 시간후에도 니트릴이 존재하여 8.9 g의 45% 수산화나트륨을 추가하고, 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 이어서, MeOH를 회전증발기상에서 실질적으로 제거하였다. 잔류 용액을 리틀 키젤구어를 통해 여과하고, 진한 염산으로 빙냉하에 산성화하였다. 침전 고체를 흡인여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 52.4 g의 베이지색 고체를 수득하였다.
HPLC: 79.1 면적%. 표준 분석: 75.5% (w/w). 수율은 이론치의 83.1%이다.
화학식 (III)의 디설파이드는 관찰되지 않았다.
실시예 3
a) 3,4-디클로로이소티아졸카보니트릴의 제조
30-50 ℃ (다소 발열)에서, 428 g DMF 중의 51.6 g [1 몰]의 NaCN (95%)에 76.5 g [1 몰]의 CS2 (99.5%)를 1 시간내에 적가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 약 30 ℃로 냉각하였다. 빙냉하면서, 79.4 g [1.12 몰]의 염소를 30 ℃에서 2 시간내에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3 시간 더 교반하였다. 과량의 염소를 실온에서 1 시간 및 60 ℃에서 1 시간에 걸쳐 아르곤으로 방출시켰다. 그후, 조 온도 100 ℃ 이하에서 모든 휘발 분획을 약 20 mbar에서 증 류시켰다 (노르스름한 증류액 426.7 g). 여전히 따뜻한 상태의 증류 저부를 250 ml의 메탄올과 잠시 비등시키고, 얻은 현탁액을 가온 상태로 여과하였다. 필터 잔사를 100 ml의 뜨거운 MeOH로 세척하고, 건조시켰다 (NaCl 및 황으로 이루어진 105.5 g의 고체 제공). 여액을 회전증발기상에서 조금 농축시켰다. 24.9% (w/w) 니트릴을 함유한 210.3 g의 암갈색 용액을 수득하였다. 수율은 이론치의 58.5%이다.
b) 3,4-디클로로이소티아졸카복실산의 제조
62.2 g의 45% 수산화나트륨 용액 초기 충전물을 220 ml의 물로 희석하였다. 단계 a)로부터 얻은 210 g의 현탁액 또는 용액을 냉각하면서 계량 첨가하였다. 40 ℃에서 6 시간후에, NaOH를 회전증발기상에서 실질적으로 제거하였다. 잔류 용액을 리틀 키젤구어를 통해 여과하고, 진한 염산으로 빙냉하에 산성화하였다. 침전 고체를 흡인여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 51.2 g의 베이지색 고체를 수득하였다.
표준 분석: 83.1% (w/w). 수율은 이온치의 78.1%이다.
화학식 (III)의 디설파이드는 관찰되지 않았다.
실시예 4
a) 3,4-디클로로이소티아졸카보니트릴의 제조
30-50 ℃ (다소 발열)에서, 428 g DMF 중의 51.6 g [1 몰]의 NaCN (95%)에 76.5 g [1 몰]의 CS2 (99.5%)를 1 시간내에 적가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 약 30 ℃로 냉각하였다. 빙냉하면서, 79.4 g [1.12 몰]의 염소를 30 ℃에서 2 시간내에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 더 교반하였다. 그후, 조 온도 100 ℃ 이하에서 모든 휘발 분획을 약 20 mbar에서 증류시켰다 (노르스름한 증류액 425 g). 여전히 따뜻한 상태의 증류 저부를 250 ml의 에탄올과 잠시 비등시키고, 얻은 현탁액을 가온 상태로 여과하였다. 필터 잔사를 100 ml의 뜨거운 EtOH로 세척하고, 건조시켰다 (NaCl 및 황으로 이루어진 109.35 g의 고체 제공). 여액을 회전증발기상에서 조금 농축시켰다. 27.1% (w/w) 니트릴을 함유한 159.5 g의 암갈색 용액을 수득하였다. 수율은 이론치의 48.3%이다.
b) 3,4-디클로로이소티아졸카복실산의 제조
53.3 g의 45% 수산화나트륨 용액 초기 충전물을 220 ml의 물로 희석하였다. 단계 a)로부터 얻은 159.5 g의 현탁액 또는 용액을 냉각하면서 계량 첨가하였다. 40 ℃에서 6 시간후에도 니트릴이 존재하여 13.3 g의 45% 수산화나트륨을 추가하고, 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 이어서, 에탄올을 회전증발기상에서 실질적으로 제거하였다. 잔류 용액을 리틀 키젤구어를 통해 여과하고, 진한 염산으로 빙냉하에 산성화하였다. 침전 고체를 흡인여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 65.6 g의 베이지색 고체를 수득하였다.
표준 분석: 81.2% (w/w). 수율은 이론치의 86.3%이다.
화학식 (III)의 디설파이드는 1.9% 정도가 검출되었다.
실시예 5
a) 3,4-디클로로이소티아졸카보니트릴의 제조
30-50 ℃ (다소 발열)에서, 428 g DMF 중의 51.6 g [1 몰]의 NaCN (95%)에 76.5 g [1 몰]의 CS2 (99.5%)를 1 시간내에 적가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간동안 교반한 후, 약 30 ℃로 냉각하였다. 빙냉하면서, 79.4 g [1.12 몰]의 염소를 30 ℃에서 2 시간내에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 더 교반하였다. 그후, 50-55 ℃/20 mbar 비점 범위의 휘발 분획을 증류시켰다 (노르스름한 증류액 433 g). 여전히 따뜻한 상태의 증류 저부를 205 g의 이소프로판올과 잠시 비등시키고, 얻은 현탁액을 가온 상태로 여과하였다. 필터 잔사를 150 ml의 뜨거운 이소프로판올로 세척하고, 건조시켰다 (NaCl 및 황으로 이루어진 104.5 g의 고체 제공). 여액을 회전증발기상에서 조금 농축시켰다. 14.85% (w/w) 니트릴을 함유한 267.6 g의 암갈색 용액을 수득하였다. 수율은 이론치의 44.2%이다.
b) 3,4-디클로로이소티아졸카복실산의 제조
66.6 g의 45% 수산화나트륨 용액 초기 충전물을 220 ml의 물로 희석하였다. 단계 a)로부터 얻은 267 g의 현탁액 또는 용액을 냉각하면서 계량 첨가하였다. 40 ℃에서 8 시간후에, 이소프로판올을 회전증발기상에서 부분적으로 제거하였다. 잔 류 용액을 리틀 키젤구어를 통해 여과하고, 진한 염산으로 빙냉하에 산성화하였다. 수율은 90% 이었다.
화학식 (III)의 디설파이드는 4% 정도가 검출되었다.
실시예 6
실시예 2의 단계 a)와 유사한 두 배치로부터 총 850 g의 조 증류액을 얻었다. 이어서, 이를 30 cm 칼럼상에 감압하에서 랜덤하게 패킹하면서 분획화하였다. 40-42 mbar에서 비점이 60 ℃인 392 g (= 46%)의 DMF 분획을 수득하였는데, 이는 황 함량이 0.1% 미만이었다.
비교 실시예
a) 3,4-디클로로이소티아졸카보니트릴의 제조
30-50 ℃ (다소 발열)에서, 500 ml DMF 중의 49 g [1 몰]의 NaCN에 76.1 g [1 몰]의 CS2를 1 시간내에 적가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 실온에서 밤새 정치시켰다. 미세한 적갈색 결정의 현탁액을 얻었다. 빙냉하면서, 78 g [1.1 몰]의 염소를 실온에서 도입하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 60 ℃에서 3 시간 더 교반하였다.
존재하는 과량의 염소를 실온에서 질소로 방출시켰다. 그후, 반응 혼합물을 1.5 리터 빙수에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 0-5 ℃에서 30 분 교반한 후, 얻은 고체를 흡인여과하였다. 300 ml의 물로 세척하고, 건조시킨 후, HPLC에 의해 68.9 면적%의 표적 생성물 및 4.7 면적%의 황을 함유하는 것으로 확인된 110 g의 갈색 고체가 잔류하였다. 그러나 이 분석에서는, 분석 표준에 대한 함량 결정이 다음과 같이 나타나 많은 불순물 및 황이 제대로 검출되지 않았다:
39.5% (w/w) (수율 48.6%에 해당).
이러한 타입의 후처리에서 DMF 및 다른 물질로 심하게 오염된 폐수가 2000 g을 넘게 발생하였고, 폐기하여야 했다.
b) 3,4-디클로로이소티아졸카복실산의 제조
10.2 g의 45% 수산화나트륨 용액 (115 mmol의 NaOH에 상응)을 84 ml의 물로 희석하였다. 단계 a)로부터 얻은 22.66 g의 니트릴 (50 mmol)를 최대 40 ℃로 냉각하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 리틀 셀라이트를 통해 여과하고, 50 ml의 물로 세척한 후, 진한 염산을 사용하여 여액의 pH를 빙냉하에서 1-2로 조정하였다. 30 분후, 침전 고체를 흡인 여과하고, 25 ml의 물로 2회 세척한 후, 건조시켰다. 8.45 g의 베이지색 고체를 수득하였다.
HPLC: 90.9 면적%의 표적 생성물 (77.6% 수율); 1.4 면적%의 디설파이드; 4.4 면적%의 황.

Claims (10)

  1. 제 1 단계에서, 시아나이드, 이황화탄소 및 염소를 반응시켜 화학식 (II)의 3,4-디클로로이소티아졸카보니트릴을 제공한 다음에, 용매를 증류시켜 알콜과 혼합하고 여과함으로써 알콜 용액으로 분리한 후,
    제 2 반응 단계에서, 상기 알콜중에 알칼리 조건하에서 가수분해하여 화학식 (I)의 산을 제공하는 것을 것을 특징으로 하여, 화학식 (I)의 3,4-디클로로이소티아졸카복실산을 제조하는 방법:
    Figure 112008008150219-PCT00003
    Figure 112008008150219-PCT00004
  2. 제 1 항에 있어서, 사용된 알콜이 일가 또는 다가 C1-C6 알콜임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 사용된 알콜이 메탄올 또는 에탄올임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한항에 있어서, 사용된 알콜이 메탄올임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 있어서, 제 1 단계 공정에 사용된 용매가 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한항에 있어서, 제 1 단계 공정의 염소화가 20 내지 60 ℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한항에 있어서, 제 1 단계 공정에서, 염소 도입 완료후 반응 시간 및 온도가 20 ℃에서 1 내지 5 시간 또는 20 ℃에서 1 내지 2 시간 및 60 ℃에서 1 내지 2 시간임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한항에 있어서, 제 1 단계 공정에서, 염소화 종료후 20 내지 60 ℃의 온도에서 불활성 가스로 과량의 염소를 제거함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한항에 있어서, 사용된 시아나이드가 시안화나트륨임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한항에 있어서, 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액이 알칼리 가수분해를 위해 사용됨을 특징으로 하는 방법.
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