CN101218215A

CN101218215A - 3,4-二氯异噻唑羧酸的制备方法

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Publication number: CN101218215A
Application number: CNA2006800248250A
Authority: CN
Inventors: T·希姆勒
Original assignee: Bayer CropScience AG
Current assignee: Bayer CropScience AG
Priority date: 2005-07-05
Filing date: 2006-06-24
Publication date: 2008-07-09
Anticipated expiration: 2026-06-24
Also published as: TWI370123B; CN101218215B; KR101276667B1; DE502006005668D1; JP2009500302A; ATE452126T1; EP1902042B1; DE102005031348B4; WO2007025585A1; TW200714592A; DE102005031348A1; KR20080031044A; EP1902042A1; JP5000645B2; ES2335924T3

Abstract

用于制备式(I)的3，4－二氯异噻唑羧酸的方法，其特征在于该方法的第一步中，使一种氰化物、二硫化碳和氯气反应，生成式(II)的3，4－二氯异噻唑甲腈，然后将溶剂蒸干、加入一种醇并过滤后，将上式化合物以醇溶液的形式分离，然后在该方法的第二步中，于该醇中进行加碱水解，以生成式(I)的酸。

Description

3，4-二氯异噻唑羧酸的制备方法

本发明涉及一种制备和分离3，4-二氯异噻唑羧酸的方法。

式(I)的3，4-二氯异噻唑羧酸是一种已知的化合物。它的制备方法在例如US 3,341,547和US 3,39 3,547中有所描述。第一步将氰化钠、二硫化碳和氯气在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中反应，以得到式(II)的3，4-二氯异噻唑甲腈。然后，在第二步反应中将3，4-二氯异噻唑甲腈在氢氧化钠溶液中加热水解，产生3，4-二氯异噻唑羧酸：

原则上，式(II)的腈的水解还可在酸性条件下进行。但是，它的缺点在于腈和酸都会在这样的条件下升华，从而在工业规模的生产中引起问题。

加碱水解中，式(II)的腈中的杂质会在所得的式(I)的酸中引入副产物。根据制备路线，腈中的这类杂质主要为硫化合物和元素硫。由此形成的副产物主要是式(III)的二硫化物。

式(III)的副产物的形成可通过在高度稀释液中对腈进行加碱水解而基本抑制。但是，这会导致低的时空产率，这对于工业规模的经济上可行的方法是不利的。

另一种防止式(I)的酸中含有含硫副产物的方法为获得无含硫杂质的式(II)的腈，并将其以这种纯的形式用于水解。但是，该方法极其困难且复杂。例如，根据US 3,341,547和US 3,393,547，制备方法的第一步后，反应混合物通过助滤器(filtering assistant)过滤。然后，将滤出液与大量的水混合。由此所得的固体被抽滤出并再用水洗涤。这会产生大量被有机化合物污染的废水，因而需要困难的方法处理该废水。如此得到的粗产物需在另外的步骤中进一步纯化。为达到这个目的，根据US 3,341,547和US 3,393,547，可对腈进行蒸汽蒸馏或用环己烷重结晶。

另一种可能的情况为用溶剂例如二氯甲烷或甲苯萃取粗产物。但是，由此得到的式(I)的腈通常还含有大量的硫和/或硫化合物。

原则上，还可以通过蒸馏纯化腈。但是，这会带来较高的产率损失。此外，由于化合物易升华，因此还会产生技术问题。

US 5,240,951已公开了在制备方法的第一步后，向反应混合物中加入水，并将由此所得的固体过滤。然后，用乙酸乙酯溶解分离出的固体。再将不溶的部分抽滤掉，滤出液干燥并浓缩。所有这些步骤都费时，费力且能耗较高。

其它公开的用于合成式(II)的腈的方法是将四氯丁二腈或三氯乙腈与元素硫在高温下反应(DE 2 231 097和DE 2 231 098)。但是，这些方法也产生了严重被硫和硫化合物污染的式(I)的腈，因此同样需要复杂的纯化操作。

式(I)的3，4-二氯异噻唑羧酸的用途首先在于被用作植物生长调节剂(例如，见US 3,341,547和US 3,393,547)。其次，它是制备活性杀真菌成分的一种重要中间体(例如，见WO 99/24413和WO2004/002968)。

因此，仍需要一种可通过工业上有利的方式实施的制备式(II)的3，4-二氯异噻唑甲腈并将这种腈水解成式(I)的酸的简单方法。

现已发现式(I)的3，4-二氯异噻唑羧酸可通过简单得出乎意料的方式制备，并且纯度良好，该方式即是在制备方法的第一步之后将溶剂蒸干，用醇溶解残余物，通过过滤分离并除去氯化钠和硫，并在制备方法的第二步中在碱性条件下于醇溶液中进行水解。

因此，本发明提供了一种式(I)的3，4-二氯异噻唑羧酸的制备方法，其特征在于方法的第一步中，使氰化物、二硫化碳和氯气反应生成式(II)的3，4-二氯异噻唑甲腈，将其溶剂蒸干、与醇混合并过滤后，其以醇溶液的形式被分离出来，之后在该方法的第二步中在碱性条件下于所述醇中水解。

本发明的方法避免了对腈进行水相后处理，并且由此避免产生大量被有机物高度污染的废水。本发明方法的第一步中只需一步过滤步骤。可省去针对腈的复杂纯化操作。

这一点是非常出人意料的，即式(I)的酸通过这种简单方法分离具有足够的纯度。

同样令人惊奇的是，通过与醇混合后过滤这样简单的方法除去硫也是非常易行的。

第一步可优选如下进行，即首先将氰化物加入溶剂中，与CS₂混合，优选以逐滴的方式加入，并在反应完成时，优选地通入氯气。

合适的氰化物优选无机氰化物，例如氰化钠和氰化钾。极优选氰化钠。

该方法的第一步中，使氰化物与二硫化碳以已知的方式反应，反应温度优选30℃至80℃。

该方法的第一步中氰化物与二硫化碳反应的反应时间一般为0.5至6小时，优选2至4小时。

本发明方法第一步中的氯化通常在10℃至80℃之间的温度下进行。优选温度为20℃至60℃。

本发明方法的第一步中氯化的反应时间通常为1至6小时，且取决于氯化的温度。优选氯气通入在30℃下2小时内完成，然后使反应在20℃下1至5小时内完成，或20℃下1至2小时和60℃下1至2小时内完成。

氰化物与二硫化碳的摩尔比通常为1.5∶1至1∶1.5，优选1.3∶1至1∶1.3，具体而言，约为1∶1。

本发明方法的第一步中氯气的量通常为相对于每摩尔氰化钠0.5至1.5摩尔氯气。优选相对于每摩尔氰化钠1至1.3摩尔氯气。

未完全反应的过量氯气优选通过在20℃至60℃下通入惰性气体、例如氮气或氩气除去。

该方法的第一步中使用的溶剂优选酰胺，例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。极优选N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。

该方法的第一步中的溶剂可在标准压力下或减压下蒸馏除去。为避免偏高的温度，蒸馏通常在减压下进行。在该蒸馏过程中也将氯化硫同时蒸馏除去。根据所用溶剂的沸点，将获得完全不含或基本不含这种氯化硫的产物。为更好地除去氯化硫，可任选使用蒸馏柱蒸馏。蒸馏可直接对反应混合物进行，或者在第二步下游分馏中进行。优选蒸馏进行到仍有可搅拌的剩余物存在。

为将腈以醇溶液形式分离出来而添加的醇通常在溶剂蒸干后进行。可使用链长优选1至6个碳原子的一元醇或多元醇；还任选以混合物的形式添加。

优选C₁至C₆的一元醇；极优选甲醇和乙醇。

该方法的第一步中以溶液形式分离腈通常在20至100℃进行；优选40至80℃。

醇的量通常为在分离温度下足够溶解预计量的腈的量。

对于该方法第二步中的加碱水解，通常将所使用的腈的醇溶液与碱混合并加热，所述的碱例如氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。之后，将醇蒸馏除去，水相的剩余物用酸例如盐酸或硫酸酸化，并将沉淀的式(I)的3，4-二氯异噻唑羧酸抽滤出并干燥。

该方法第二步中碱的量一般为相对于每摩尔腈1.5至5摩尔。优选相对于每摩尔腈2至3.5摩尔。

水解的温度通常为20至60℃，优选30至45℃。

本发明方法第二步中水解时间一般为2至8小时。

根据本发明制备的酸(I)可用作例如上文中指出的植物生长调节剂和制备活性农用化学成分、尤其是杀真菌剂的中间体。

本发明将通过以下实施例详细地描述，但不应受限于这些实施例。

实施例1

a)3，4-二氯异噻唑甲腈的制备

30℃-50℃(稍放热)下，1小时内将76.5g[1mol]CS₂(99.5％)逐滴加入51.6g[1mol]NaCN(95％)的428g DMF溶液中。60℃下搅拌该混合物2小时，然后冷却至约30℃。冰浴冷却条件下、30℃时，在2小时内通入79.4g[1.12mol]氯气。之后将该混合物于60℃下再搅拌3小时。

室温下，1小时内用氮气赶出过量的氯气。然后，将所有在浴温100℃以下挥发的组分在约32mbar下蒸馏除去(406.5g馏出物)。将剩余物与250mL甲醇迅速煮沸，并在所得悬浮液还温热时过滤。用150mL温MeOH洗涤滤渣并干燥(得到含有NaCl和硫的107.4g固体)。在旋转蒸发器中稍浓缩滤液。由此得到含有18.1％(w/w)腈的250.3g深褐色溶液。由此得到为理论产量50.6％的产率。

b)3，4-二氯异噻唑羧酸的制备

用220mL水稀释起始53.33g 45％的氢氧化钠溶液。然后在冷却条件下将250g由步骤a)所得的悬浮液或溶液计量加入。由于40℃下6小时后腈仍存在，因此再加入0.1mol NaOH并将混合物于40℃下再搅拌2小时。然后，使用旋转蒸发器基本除去MeOH。剩余溶液在冰浴冷却条件下，通过少量硅藻土过滤并使用浓盐酸酸化。将沉淀固体抽滤，用水洗涤并干燥。由此得到60.8g米黄色固体。

根据标准品分析：74.2％(w/w)。由此得到为理论产量90.1％的产率。通过GC分析可知式(III)的二硫化物的存在量仅为0.3％。

实施例2

a)3，4-二氯异噻唑甲腈的制备

30℃-50℃(稍放热)下，1小时内将76.5g[1mol]CS₂(99.5％)逐滴加入51.6g[1mol]NaCN(95％)的428g DMF溶液中。60℃下搅拌该混合物2小时，然后冷却至约30℃。冰浴冷却条件下、30℃时，在2小时内通入79.4g[1.12mol]氯气。之后将该混合物于室温下再搅拌1小时。

室温下，1小时内用氮气赶出过量的氯气。然后，将所有在浴温100℃以下挥发的组分在约20mbar下蒸馏除去(421.7g淡黄色馏出物)。将仍温热的蒸馏剩余物与250mL甲醇迅速煮沸，并在所得悬浮液仍温热时过滤。用100mL温热的MeOH洗涤滤渣并干燥(得到含有NaCl和硫的108.3g固体)。在旋转蒸发器中稍浓缩滤液。由此得到含有21％(w/w)腈的205g深褐色溶液。由此得到为理论产量48.1％的产率。

b)3，4-二氯异噻唑羧酸的制备

用220mL水稀释起始44.45g 45％氢氧化钠溶液。然后在冷却条件下将205g由步骤a)所得的悬浮液或溶液计量加入。由于40℃下6小时后腈仍存在，因此再加入8.9g 45％的氢氧化钠溶液，将混合物于40℃下再搅拌2小时。然后，使用旋转蒸发器基本除去MeOH。剩余溶液在冰浴冷却条件下，通过少量硅藻土过滤并使用浓盐酸酸化。将沉淀固体抽滤，用水洗涤并干燥。由此得到52.4g米黄色固体。

HPLC：79.1面积％。根据标准品分析：75.5％(w/w)。由此得到为理论产量83.1％的产率。

未发现式(III)的二硫化物。

实施例3

a)3，4-二氯异噻唑甲腈的制备

30℃-50℃(稍放热)下，1小时内将76.5g[1mol]CS₂(99.5％)逐滴加入51.6g[1mol]NaCN(95％)的428g DMF溶液中。60℃下搅拌该混合物2小时，然后冷却至约30℃。冰浴冷却条件下、30℃时，在2小时内通入79.4g[1.12mol]氯气。之后将该混合物于室温下再搅拌3小时。

室温下1小时及60℃下1小时内用氩气赶出过量的氯气。然后，将所有在浴温100℃以下挥发的组分在约20mbar下蒸馏除去(426.7g淡黄色馏出物)。将仍温热的蒸馏剩余物与250mL甲醇迅速煮沸，并在所得悬浮液仍温热时过滤。用100mL温热的MeOH洗涤滤渣并干燥(得到含有NaCl和硫的105.5g固体)。在旋转蒸发器中稍浓缩滤液。由此得到含有24.9％(w/w)腈的210.3g深褐色溶液。由此得到为理论产量58.5％的产率。

b)3，4-二氯异噻唑羧酸的制备

用220mL水稀释起始62.2g 45％的氢氧化钠溶液。然后在冷却条件下将210g由步骤a)所得的悬浮液或溶液计量加入。40℃下6小时后，使用旋转蒸发器基本除去MeOH。剩余溶液在冰浴冷却条件下，通过少量硅藻土过滤并使用浓盐酸酸化。将沉淀固体抽滤，用水洗涤并干燥。由此得到51.2g米黄色固体。

根据标准品分析：83.1％(w/w)。由此得到为理论产量78.1％的产率。

未发现式(III)的二硫化物。

实施例4

a)3，4-二氯异噻唑甲腈的制备

然后，将所有在浴温100℃以下挥发的组分在约20mbar下蒸馏除去(425g淡黄色馏出物)。将仍温热的蒸馏剩余物与250mL乙醇迅速煮沸，并在所得悬浮液仍温热时过滤。用100mL温热的EtOH洗涤滤渣并干燥(得到含有NaCl和硫的109.35g固体)。在旋转蒸发器中稍浓缩滤液。由此得到含有27.1％(w/w)腈的159.5g深褐色溶液。由此得到为理论产量48.3％的产率。

b)3，4-二氯异噻唑羧酸的制备

用220mL水稀释起始53.3g 45％氢氧化钠溶液。然后在冷却条件下将159.5g由步骤a)所得的悬浮液或溶液计量加入。由于40℃下6小时后仍有腈存在，因此再加入13.3g 45％的氢氧化钠溶液，并将混合物在40℃下再搅拌2小时。然后，使用旋转蒸发器基本除去乙醇。剩余溶液在冰浴冷却条件下，通过少量硅藻土过滤并使用浓盐酸酸化。将沉淀固体抽滤，用水洗涤并干燥。由此得到65.6g米黄色固体。

根据标准品分析：81.2％(w/w)。由此得到为理论产量86.3％的产率。

检测到式(III)的二硫化物的量为1.9％。

实施例5

a)3，4-二氯异噻唑甲腈的制备

然后，将所有在50-55℃/20mbar的沸程内挥发的组分蒸馏除去(433g淡黄色馏出物)。将仍温热的蒸馏剩余物与250g异丙醇迅速煮沸，并在所得悬浮液仍温热时过滤。用150mL温热的异丙醇洗涤滤渣并干燥(得到含有NaCl和硫的104.5g固体)。在旋转蒸发器中稍浓缩滤液。由此得到含有14.85％(w/w)腈的267.6g深褐色溶液。由此得到为理论产量44.2％的产率。

b)3，4-二氯异噻唑羧酸的制备

用220mL水稀释起始66.6g 45％的氢氧化钠溶液。冷却条件下将267g由步骤a)所得的悬浮液或溶液计量加入。40℃下8小时后，使用旋转蒸发器除去部分异丙醇。剩余溶液在冰浴冷却条件下，通过少量硅藻土过滤并使用浓盐酸酸化。由此得到90％的产率。

检测到式(III)的二硫化物的量为4％。

实施例6

由2批类似于实施例2步骤a)的过程获得共850g粗制馏出物。然后，减压下将其用30cm乱堆填料柱分馏。由此获得在40-42mbar下沸点为60℃的392g(＝46％)DMF馏分，其中硫含量＜0.1％。

比较实施例

a)3，4-二氯异噻唑甲腈的制备

30℃-50℃(稍放热)下，1小时内将76.1g[1mol]CS₂逐滴加入49g[1mol]NaCN的500mL DMF溶液中。60℃下搅拌该混合物1小时，然后室温下静置过夜。获得细小的红褐色晶体的悬浮液。冰浴冷却条件下，室温下通入78g[1.1mol]氯气。将该混合物于室温下搅拌过夜，再于60℃下搅拌3小时。

室温下用氮气赶出仍存在的过量氯气。然后，将反应混合物加入1.5升冰水中并搅拌。将混合物于0-5℃下搅拌30分钟，然后将所得固体抽滤出。用300mL水洗涤并干燥后，剩余110g褐色固体，由HPLC可知其中含有68.9面积％的目的产物和4.7面积％的硫。但是，在该分析中，许多杂质和硫并未正确检测出，因为根据分析标准品所确定的含量显示为：

39.5％(w/w)(对应于48.6％产率)。

这种后处理中得到被DMF和其它物质严重污染的超过2000g废水，必须对其进行处理。

b)3，4-二氯异噻唑羧酸的制备

用84mL水稀释10.2g 45％的氢氧化钠溶液(对应于115mmolNaOH)。冷却的同时加入22.66g步骤a)所得的腈(50mmol)，温度最高40℃。将反应混合物于40℃下搅拌3小时。用少量硅藻土过滤混合物，并用50mL水洗涤，冰浴条件下用浓盐酸调节滤液的pH为1-2。30分钟后，将沉淀的固体抽滤出，用25mL水洗涤两次并干燥。得到8.45g米黄色固体。

HPLC：90.9面积％的目的产物(77.6％产率)；1.4面积％的二硫化物；4.4面积％的硫。

Claims

1.式(I)的3，4-二氯异噻唑羧酸的制备方法，

其特征在于在该方法的第一步中，使一种氰化物、二硫化碳和氯气反应，生成下式的3，4-二氯异噻唑甲腈

将溶剂蒸干、与一种醇混合并过滤后，以醇溶液的形式分离出上式化合物，然后在该方法的第二步中，在碱性条件下将其于该醇中水解，以生成式(I)的酸。

2.权利要求1的方法，其特征在于使用的醇是C₁-C₆的一元醇或多元醇。

3.权利要求1或2的方法，其特征在于使用的醇是甲醇或乙醇。

4.如前述权利要求的一项或多项所述的方法，其特征在于使用的醇是甲醇。

5.如前述权利要求的一项或多项所述的方法，其特征在于该方法的第一步中使用的溶剂是二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。

6.如前述权利要求的一项或多项所述的方法，其特征在于该方法第一步中的氯化反应在20至60℃的温度下进行。

7.如前述权利要求的一项或多项所述的方法，其特征在于该方法的第一步中，氯气通入过程结束后的反应时间和温度是20℃下1至5小时、或者20℃下1至2小时和60℃下1至2小时。

8.如前述权利要求的一项或多项所述的方法，其特征在于该方法的第一步中，氯化反应结束后，在20至60℃下使用惰性气体除去过量的氯气。

9.如前述权利要求的一项或多项所述的方法，其特征在于使用的氰化物为氰化钠。

10.如前述权利要求的一项或多项所述的方法，其特征在于在加碱水解中使用氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。