CN103709117B - 异噻唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式（3）表示的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其特征在于，使通式（1）（式中，n表示0～2的整数）表示的腈化合物与通式（2）（式中，m表示1～2的整数）表示的氯化硫在非质子性极性溶剂中反应。由此提供一种不含焦油成分的纯度高的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，该方法收率高、有效、且不使用毒性强的原料，并且抑制废弃物产生，可在工业规模下简便实施。SmCl2 (2)

Description

异噻唑衍生物的制备方法
本申请是同名发明名称的中国专利申请第201080019203.5号的分案申请，原案国际申请号为PCT/JP2010/057981，国际申请日为2010年4月30日。
技术领域
本发明涉及一种异噻唑衍生物的制备方法。该异噻唑衍生物例如因为其异噻唑骨架的缘故，可用作各种有机化合物（例如，医药农药等具有生理活性的有机化合物、或者功能性色素、电子材料等）的合成中间体。
背景技术
异噻唑衍生物作为医药农药中间体、或功能性色素、电子材料等的中间体而被广泛知晓，迄今为止，对异噻唑衍生物的制备方法进行了各种研究（参照非专利文献1、非专利文献2）。在这些制备方法中，可容易变换官能团的3,4-二氯-5-氰基异噻唑如在日本特开平5-59024号公报、及日本专利第4088036号中作为农药的重要中间体使用那样，可以用作医药农药中间体。但是，上述非专利文献1中记载的制备方法的收率低，另外，采用非专利文献2记载的制备方法，不能制备出作为农药的重要中间体有用的具有特定结构的3,4-二氯-5-氰基异噻唑。
一直以来，作为制备3,4-二氯-5-氰基异噻唑的方法，已知有使用二硫化碳（CS2）、氰化钠（NaCN）及氯（Cl2）的方法（参照专利文献1）。但是，该方法具有如下缺点：所用原料既使用了特殊引火物CS2，而且也使用了毒物NaCN。另外，该方法还具有收率低、效率低，而且副产出非常多的废弃物的缺点。作为废弃物，例如可举出副产的硫。在该方法中，由于将二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂吹入氯并加热，因此还有可能引起反应的失控。进而，由于使用该方法制备的3,4-二氯-5-氰基异噻唑衍生物包含大量焦油成分，因此需要进行蒸馏等精制工序等，从上述理由考虑，其不是工业上理想的制备方法。作为其它制备方法，已知有使用三氯乙腈和硫的方法（参照专利文献2）。但是，该方法收率低、且效率低，而且需要高温的反应温度，因而不是工业上理想的制备方法。进而，已知有使用二氯反丁烯二腈和硫的方法（参照专利文献3）。但是，该方法收率低且效率低，而且需要高温的反应温度，因而依然不是工业上理想的制备方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：US3341547
专利文献2：DE2231097（DT2231097）
专利文献3：DE2231098（DT2231098）
非专利文献1：Tetrahedron Lett.42,（1970）3719-3722
非专利文献2：Chem.Commun.2002,1872-1873
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供一种可解决上述的现有技术中的1个以上的缺点的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种基本上不使用在使用中存在困难（例如，毒性强）的原料，可以抑制副产废弃物的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法。
本发明的又一目的在于提供一种可抑制焦油成分生成，并且能以高收率且有效地（例如，工业规模下简便地）提供更高纯度的生成物的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法。
用于解决课题的手段
鉴于上述情况，本发明人对3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法反复进行了精心研究，结果意外发现，通过使反丁烯二腈（fumaronitrile）、顺丁烯二腈（maleonitrile）或它们的氯取代物或者它们的混合物和氯化硫反应，可以解决上述课题，基于该见解，至此完成了本发明。
发明效果
根据本发明方法，可以提供一种3,4-二氯-5-氰基异噻唑的新的工业制备方法。根据本发明方法，可以使用可获得的反丁烯二腈或顺丁烯二腈或它们的氯取代物、或者上述物质等的混合物作为原料，以简便的操作制备出3,4-二氯-5-氰基异噻唑。
对于作为上述原料的反丁烯二腈、或顺丁烯二腈、或它们的氯取代物中，也可以使用在丁二腈的氯化下制备的反丁烯二腈或顺丁烯二腈、或它们的氯取代物、或者上述物质等的混合物，从而可以以简便的操作制备出3,4-二氯-5-氰基异噻唑。
进而，在本发明方法中，可以在不使用毒性强的原料的条件下，在抑制废弃物产生的同时，以高收率且有效地在工业规模下简便地制备出不含焦油成分的、更高纯度的3,4-二氯-5-氰基异噻唑，因此，本发明的方法不但对环境优良，而且工业利用价值高。
具体实施方式
下面，对本发明进行详细说明。
本发明通过提供下述[1]～[19]项中记载的发明来解决上述课题。
[1]一种通式（3）表示的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其特征在于，使通式（1）表示的腈化合物与通式（2）表示的氯化硫或其混合物在非质子性极性溶剂中反应。
[化1]
（式中，n表示0～2的整数。）
[化2]
SmCl2    (2)
（式中，m表示1～2的整数。）
[化3]
[2]如[1]所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，腈化合物为通式（1）的n由0表示的腈化合物。
[3]如[1]所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，腈化合物为通式（1）的n由1表示的腈化合物。
[4]如[1]所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，腈化合物为通式（1）的n由2表示的腈化合物。
[5]如[1]所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，腈化合物为通式（1）的n由0～2表示的腈化合物的混合物。
[6]如[1]～[5]任一项所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，非质子性极性溶剂为酰胺类非质子性极性溶剂或碳酸酯类非质子性极性溶剂。
[7]如[1]～[6]任一项所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，非质子性极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、六甲基磷酸三酰胺、碳酸亚乙酯(ethylenecarbonate)、或碳酸亚丙酯(propylene carbonate)、或者它们的混合溶剂。
[8]如[1]～[6]任一项所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，非质子性极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、或它们的混合溶剂。
[9]如[1]～[8]任一项所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，通式（2）的m由1或2表示的氯化硫或其混合物在反应体系内制备。
[10]如[1]～[9]任一项所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，通式（2）表示的氯化硫为m由2表示的一氯化硫。
[11]如[1]或[3]～[10]任一项所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，通式（1）的n由1或2表示的腈化合物通过将式（4）表示的丁二腈进行氯化来制备。
[化4]
[化5]
[12]一种式（3）表示的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其特征在于，使式（4）表示的丁二腈和式（5）表示的氯反应之后，再与通式（2）表示的氯化硫或其混合物在非质子性极性溶剂中进行反应。
[化6]
[化7]
Cl2    (5)
[化8]
SmCl2    (2)
（式中，m表示1～2的整数。）
[化9]
[13]如[12]所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，非质子性极性溶剂为酰胺类非质子性极性溶剂或碳酸酯类非质子性极性溶剂。
[14]如[12]所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，非质子性极性溶剂为酰胺类非质子性极性溶剂。
[15]如[12]所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，非质子性极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、六甲基磷酸三酰胺、碳酸亚乙酯、或碳酸亚丙酯、或者它们的混合溶剂。
[16]如[12]所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，非质子性极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、或它们的混合溶剂。
[17]如[12]～[16]任一项所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，式（4）表示的丁二腈和式（5）表示的氯的反应在无溶剂下进行。
[18]如[12]～[17]任一项所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，式（2）的m由1或2表示的氯化硫或其混合物在反应体系内制备。
[19]如[12]～[18]任一项所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，式（2）表示的氯化硫为m由2表示的一氯化硫。
下面，对本发明进行详细说明。
（异噻唑衍生物的制备方法）
本发明方法为一种通式（3）表示的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其特征在于，使用通式（1）表示的腈化合物与通式（2）表示的氯化硫在非质子性极性溶剂中进行反应。
（原料化合物）
首先，对用作本发明方法的原料的上述通式（1）等表示的原料化合物进行说明。
（腈化合物）
通式（1）中的n表示0～2的整数。
作为可在该反应中使用的通式（1）表示的腈化合物，具体例如可举出：反丁烯二腈、顺丁烯二腈、一氯反丁烯二腈、二氯反丁烯二腈、一氯顺丁烯二腈、二氯顺丁烯二腈、或它们的混合物。
这些通式（1）表示的腈化合物全部为已知的化合物。
这些通式（1）表示的化合物中n为1或2的腈化合物可以通过将式（4）表示的丁二腈进行氯化来制备。式（4）表示的丁二腈目前可以在工业上比较廉价地获得，进而，从操作性及毒性方面考虑，是作为工业原材料优选的已知化合物。式（4）表示的丁二腈的氯化既可以为热氯化，也可以为光氯化，还可以通过依照美国专利第2443494号（US2443494）的光氯化来实施。
（丁二腈的氯化）
在该丁二腈的氯化反应中，例如作为氯化剂，可以通过向反应体系内吹入式（5）
Cl2     (5)
表示的氯而导入到反应体系内，制成反应试剂来实施。作为式（5）表示的氯的使用量，优选为原料化合物的0.1当量以上。进一步优选相对于通式（4）表示的丁二腈通常为0.1～10.0当量，进而为0.1～3.0当量的范围。
（氯化剂）
作为氯化剂，不限定于上述的氯，也可以使用其它公知的氯化剂进行氯化。作为这样的“其它公知的氯化剂”，例如可例示出N-氯代琥珀酰亚胺、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧化磷、磺酰氯、亚硫酰氯、氯化氢等。
（溶剂）
本反应优选在无溶剂条件下实施，但不排除在不阻碍本反应及后续工序反应的适当溶剂下实施。作为可在本反应中使用的溶剂，只要是在反应温度下为液态状且发挥溶剂作用并且不阻碍本反应及后续工序反应的溶剂即可，例如可例示碳数6～40的烃类溶剂，具体可例示己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、十三烷、十四烷、十五烷、十七烷、十八烷、十九烷、二十烷、二十五烷、三十烷、四十烷以及以液体石蜡为代表的它们的混合物。溶剂的使用量相对于式（4）表示的原料化合物1摩尔，通常为10.0L（升）以下，更优选为0.01～2.0L的范围。
（反应温度）
作为本反应的反应温度，通常可例示60℃～200℃的范围，优选为90℃～160℃的范围。
（反应时间）
本反应的反应时间没有特别限制，从抑制副产物生成的观点考虑，通常为0.5小时～48小时，优选为8小时～36小时。
（腈化合物的使用方法）
在本发明方法中，也可以单独将通式（1）的n由0～2表示的腈化合物中的任一种单独产品作为原料，在无溶剂的条件下实施上述工序的情况下，不用特别精制所得反应溶液原样的粗产物（通常，为通式（1）的n由0～2表示的多个腈化合物的混合物），通过使其与通式（2）表示的氯化硫在非质子性极性溶剂中反应，可制备目标3,4-二氯-5-氰基异噻唑。
（氯化硫）
接着，对通式（2）表示的氯化硫进行说明。
上述通式（2）中的m表示1～2的整数。
因此，作为可在本反应中使用的通式（2）表示的氯化硫，具体可举出m为1的二氯化硫、m为2的一氯化硫，它们可以由硫和氯在反应体系内或体系外合成。从获得性及操作的简便性、反应性等的观点考虑，优选使用一氯化硫。
这些通式（2）表示的氯化硫为已知化合物。
（氯化硫的使用量）
在本反应中，通式（2）表示的氯化硫的使用摩尔比相对于通式（1）表示的原料化合物为任意的摩尔比均可进行反应，可例示相对于通式（1）表示的腈化合物（原料化合物）1摩尔，通式（2）表示的氯化硫通常为1.0～10.0摩尔、优选1.0～4.0摩尔的范围。
作为一氯化硫的使用量，优选为原料化合物的当量以上。而且，相对于通式（1）表示的原料化合物1摩尔，通常优选为1.0～10.0当量，更优选为1.0～4.0当量的范围。
（溶剂）
作为可在本反应中使用的溶剂，例如可以使用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、六甲基磷酸三酰胺、碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯等非质子性极性溶剂来进行。从反应性、后处理的简便性的观点考虑，优选使用N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。溶剂可以单独使用或作为任意混合比例的混合溶剂使用。
（非质子性溶剂）
作为非质子性溶剂，例如可举出乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、六甲基磷酸三酰胺、吡啶、苯甲腈、乙腈、碳酸亚丙酯、二甲基亚砜、硝基甲烷、氯仿，但并不限定于它们。
（受主数）
在此所谓的非质子性溶剂为受主数24.0以下的溶剂。
本反应中使用的溶剂优选受主数（AN）为24.0以下的非质子性溶剂，更优选受主数为20.0以下的非质子性溶剂，进一步优选受主数为17.0以下的非质子性溶剂。
关于该受主数（AN），记载于在V.古特曼（大泷、冈田译）“donorand acceptor”、学会出版中心（株）、1983年或ChristianReichardt[Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry，第2版、VCH（RFA）、1990年、23-24页]等中。
所谓受主数（AN）是指例如由Mayer-Gutmann提出的受主性的尺度。在将溶解于正己烷中的(C2F5)3PO的31P-NMR化学位移值设为0、将1,2-二氯乙烷中的(C2F5)3PO·SbCl5络合物的31P-NMR化学位移值设定为100时，将溶解在某一纯溶剂中的(C2F5)3PO的31P-NMR化学位移值设为AN。AN=100δ(溶剂)/[δ(1,2-二氯乙烷中的(C2F5)3PO·SbCl5)-δ（溶解于正己烷中的(C2F5)3PO）]。
（相对介电常数）
在此所谓的极性溶剂是指相对介电常数为5以上的溶剂。在此，相对介电常数是指日本化学会编“化学便览”（基础编），修订5版，I-770～777页，丸善，2004年中记载的值。
（溶剂量）
作为溶剂的量，优选为可以充分搅拌反应体系的量。例如可例示出：相对于通式（1）表示的原料化合物1摩尔，为0.01～10L的范围，优选为0.1～1.0L的范围，更优选为0.1～0.5L的范围。
（反应温度）
本反应的反应温度可例示出70℃～溶剂的回流温度的范围，优选90℃～120℃的范围。
（反应时间）
本反应的反应时间没有特殊限制，从抑制副产物的观点考虑，优选为1小时～20小时。
根据本反应，可以不使用特殊的反应装置，在稳定的条件下以高收率生成通式（3）表示的3,4-二氯-5-氰基异噻唑。所得通式（3）表示的3,4-二氯-5-氰基异噻唑是作为医药农药等的中间原料有用的化合物。
（收率）
在本发明中，目标产物的收率优选为70%以上，更优选为75～95%，进一步优选为80～95%（特别优选为83～95%）。
该收率可以由相对于作为原料的通式（1）表示的腈化合物的摩尔数的所得目标产物3,4-二氯-5-氰基异噻唑的摩尔数来计算。即，本发明中的收率由下式表示。
收率（%）=100×{（获得的目标产物的摩尔数）/（原料的通式（1）的摩尔数）}
在后述的实施例1～8中，可以由作为原料的通式（1）的腈化合物1摩尔理论上制备出目标的3,4-二氯-5-氰基异噻唑1摩尔。因此，可以由该理论值计算出实际的收率。
另一方面，在后述的比较例1中，可以由作为原料的二硫化碳2摩尔理论上制备出目标的3,4-二氯-5-氰基异噻唑1摩尔。因此，比较例1等中的收率可以用这样的（相对于二硫化碳2摩尔）“理论收量”的百分比来表示。
实施例
以下，举出实施例具体说明本发明化合物的制备方法，但本发明并不受它们实施例的任何限定。
实施例1
（3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备）
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的300ml四颈瓶中加入反丁烯二腈7.80g（0.100mol）、N-甲基吡咯烷酮50ml（0.520mol），一边搅拌一边在20～25℃下滴入一氯化硫32ml（0.400mol）。然后升温至100℃并搅拌6小时。将反应液冷却至25℃，一边注意温度一边滴加水，过滤除去析出的硫。
然后，用甲苯萃取反应产物，得到焦油含量少的淡褐色的甲苯溶液。用HPLC绝对校准曲线法分析该甲苯溶液，结果，3,4-二氯-5-氰基异噻唑的收率为92%。另外，甲苯溶液中得到的3,4-二氯-5-氰基异噻唑通过光谱测定进行结构确认。
13C-NMR75MHz（CHCl3-d1,δ）:108.2，130.9，131.0，149.8。
GC-MS（m/z）:178[M-1]+，180[M+1]+。
实施例2
（3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备）
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的300ml四颈瓶中加入反丁烯二腈8.98g（0.115mol）、N,N-二甲基甲酰胺76.5ml（0.990mol），一边搅拌一边在20～25℃下滴入一氯化硫36.8ml（0.460mol）。然后升温至100℃并搅拌6小时。将反应液冷却至25℃，一边注意温度一边滴加水，过滤除去析出的硫。然后，用甲苯萃取反应产物，得到焦油含量少的淡褐色的甲苯溶液。
用HPLC绝对校准曲线法分析该甲苯溶液，结果，3,4-二氯-5-氰基异噻唑的收率为71%。
实施例3
（3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备）
在25ml的茄型瓶中加入二氯反丁烯二腈1.47g（10mmol）、N,N-二甲基甲酰胺2.5ml，一边搅拌一边在20～25℃下滴入一氯化硫2.0g（15mmol）。然后升温至100℃并搅拌6小时。通过GC分析得到的反应率为100%。将反应液冷却至25℃，一边注意温度一边滴加水，过滤除去析出的硫。然后，用甲苯萃取反应产物，得到焦油含量少的淡褐色的甲苯溶液。
用HPLC绝对校准曲线法分析该甲苯溶液，结果，3,4-二氯-5-氰基异噻唑的收率为79%。
实施例4
（3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备）
在25ml的茄型瓶中加入一氯反丁烯二腈1.12g（10mmol）、N,N-二甲基甲酰胺2.5ml，一边搅拌一边在20～25℃下滴入一氯化硫2.0g（15mmol）。然后升温至100℃并搅拌3小时。通过GC分析得到的反应率为97.5%。将反应液冷却至25℃，一边注意温度一边滴加水，过滤除去析出的硫。然后，用甲苯萃取反应产物，得到焦油含量少的淡褐色的甲苯溶液。
用HPLC绝对校准曲线法分析该甲苯溶液，结果，3,4-二氯-5-氰基异噻唑的收率为76%。
实施例5
（3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备）
在25ml的茄型瓶中加入一氯顺丁烯二腈1.12g（10mmol）、N,N-二甲基甲酰胺2.5ml，一边搅拌一边在20～25℃下滴入一氯化硫2.0g（15mmol）。然后升温至100℃并搅拌3小时。通过GC分析得到的反应率为95.5%。将反应液冷却至25℃，一边注意温度一边滴加水，过滤除去析出的硫。然后，用甲苯萃取反应产物，得到焦油含量少的淡褐色的甲苯溶液。
用HPLC绝对校准曲线法分析该甲苯溶液，结果，3,4-二氯-5-氰基异噻唑的收率为80%。
实施例6
（3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备）
在25ml的茄型瓶中加入二氯顺丁烯二腈57mg（0.39mmol）、N,N-二甲基甲酰胺120mg，一边搅拌一边在20～25℃下滴入一氯化硫159mg（1.18mmol）。然后升温至100℃并搅拌6小时。将反应液冷却至25℃，一边注意温度一边滴加水，过滤除去析出的硫。然后，用甲苯萃取反应产物，得到焦油含量少的淡褐色的甲苯溶液。
进行GC分析的结果，3,4-二氯-5-氰基异噻唑的收率按GC面积百分比计为92%。
实施例7
（3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备）
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计的100ml四颈瓶中加入丁二腈60.2g（0.75mol），升温至120℃，一边搅拌一边在16小时内吹入氯149.2g（2.10mol）。冷却至室温，将反应液进行GC分析，结果，通式（1）（式中，n表示0～2的整数）表示的腈化合物为二氯反丁烯二腈/一氯反丁烯二腈/一氯顺丁烯二腈/二氯顺丁烯二腈/顺丁烯二腈/反丁烯二腈的混合物，其组成比为9.0/5.9/5.3/5.1/1.5/1.0。
将该混合物移至具备搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的1L四颈瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺180ml，一边搅拌一边在20～25℃下加入一氯化硫90ml（1.5mol）。然后升温至100℃并搅拌9小时。将反应液冷却至25℃，一边注意温度一边滴加水，用甲苯萃取反应产物，得到焦油含量少的淡褐色的甲苯溶液。
用HPLC绝对校准曲线法分析该甲苯溶液，结果，3,4-二氯-5-氰基异噻唑的收率为由丁二腈获得的理论值的84%。
实施例8
（3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备）
在具备搅拌棒、回流冷凝器、温度计的50ml四颈瓶中加入丁二腈22.0g（0.27mol），一边升温至120℃一边用磁力搅拌器搅拌。一边充分注意温度一边经11小时吹入氯65.0g（0.92mol）。冷却至室温，将得到的作为通式（1）（式中，n表示0～2的整数）表示的腈化合物的二氯反丁烯二腈/一氯反丁烯二腈/一氯顺丁烯二腈/二氯顺丁烯二腈/顺丁烯二腈/反丁烯二腈的混合物移至具备搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的1L四颈瓶中。一边搅拌一边在20～25℃下加入N-甲基吡咯烷酮140ml（1.42mol）、一氯化硫87.8ml（1.1mol）。
然后升温至100℃并搅拌6小时。将反应液冷却至25℃后，加入冰水中，过滤除去析出的硫。然后，用甲苯萃取反应产物，得到焦油含量少的淡褐色的甲苯溶液。用HPLC绝对校准曲线法分析该甲苯溶液，结果，3,4-二氯-5-氰基异噻唑的收率为由丁二腈得到的理论值的84%。
副产的硫的量为目标产物的0.27倍重量。
比较例1
（3,4-二氯-5-氰基异噻唑的合成：专利文献1记载的方法）
在具备搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的氮置换的500ml四颈瓶中加入氰化钠56.6g（1.15mol），N,N-二甲基甲酰胺680ml（8.77mol），一边搅拌一边在20～30℃下滴入二硫化碳83.8g（1.10mol）。然后升温至60℃并搅拌3小时。将反应液冷却至25℃并吹入氯72.2g（1.02mol），然后升温至60℃并搅拌1小时。将反应液冷却至5℃，加入甲苯400ml、水1000g并用10wt%碳酸钠水溶液进行中和。过滤除去析出的硫，分液，得到焦油含量多的暗黑色的甲苯溶液。
用HPLC绝对校准曲线法分析该甲苯溶液，结果，3,4-二氯-5-氰基异噻唑的含有浓度为11.4wt%，收率为理论收量的53%。副产的硫的量为目标产物的2.4倍的重量。
比较例2
（不使用非质子性极性溶剂的方法）
在具备搅拌棒、回流冷凝器、温度计的50ml四颈瓶中加入丁二腈22.0g（0.27mol），一边升温至120℃一边用磁力搅拌器搅拌。一边充分注意温度一边经11小时吹入氯65.0g（0.92mol）。冷却至室温，将得到的反应液转移至具备搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的1L四颈瓶中。一边搅拌一边在20～25℃下加入一氯化硫87.8ml（1.1mol）。
然后升温至100℃并搅拌6小时，但不能得到3,4-二氯-5-氰基异噻唑。
（GC分析方法）
关于上述GC分析方法的详细内容，可根据需要参照以下文献。
（a）：（公司）日本化学会编“新实验化学讲座9分析化学II”、第60～86页（1977年），发行者饭泉新吾，丸善株式会社（例如，关于可在色谱柱中使用的液体固定相，可参照第66页。）
（b）：（公司）日本化学会编“实验化学讲座20-1分析化学”第5版、第121～129页（2007年），发行者村田诚四郎，丸善株式会社（例如，关于中空毛细管分离柱的具体使用方法，可参照第124～125页。）
（HPLC分析方法）
关于上述HPLC分析方法的详细内容，可根据需要参照以下文献。
（c）：（公司）日本化学会编“新实验化学讲座9分析化学II”、第86～112页（1977年），发行者饭泉新吾，丸善株式会社（例如，关于可在色谱柱中使用的填充剂-流动相的组合，可参照第93～96页。）
（d）：（公司）日本化学会编“实验化学讲座20-1分析化学”第5版、第130～151页（2007年），发行者村田诚四郎，丸善株式会社（例如，关于反相色谱分析的具体的使用方法·条件，可参照第135～137页。）
产业实用性
根据本发明，可以提供一种3,4-二氯-5-氰基异噻唑的新型工业制备方法。根据本发明方法，可以使用通式（1）表示的腈化合物作为原料，不使用毒性强的原料及高价的催化剂或过渡金属或者特殊的反应装置，而以简便的操作、在适当的条件下，在抑制副产生废弃物的同时，在工业规模下以高收率制备出不含焦油成分的高纯度的3,4-二氯-5-氰基异噻唑。而且，也不会出现源自催化剂或过渡金属的有害废弃物，因此，废弃物处理容易，对环境优良且工业利用价值高。

Claims (12)

1.式(3)表示的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，所述方法包括：使式(4)表示的丁二腈与选自Cl2、N-氯代琥珀酰亚胺、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧化磷、磺酰氯、亚硫酰氯和氯化氢中的氯化剂反应，
再将反应产物与通式(2)表示的氯化硫或其混合物在非质子性极性溶剂中进行反应，
SmCl2    (2)
式中，m表示1～2的整数，
2.如权利要求1所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，非质子性极性溶剂为酰胺类非质子性极性溶剂或碳酸酯类非质子性极性溶剂。
3.如权利要求2所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，非质子性极性溶剂为酰胺类非质子性极性溶剂。
4.如权利要求2所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，非质子性极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、六甲基磷酸三酰胺、碳酸亚乙酯、或碳酸亚丙酯、或者它们的混合溶剂。
5.如权利要求2所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，非质子性极性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、或者它们的混合溶剂。
6.如权利要求1～5任一项所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，式(4)表示的丁二腈与氯化剂的反应在无溶剂下进行。
7.如权利要求1～5任一项所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，通式(2)的m由1或2表示的氯化硫或其混合物在反应体系内制备。
8.如权利要求6所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，通式(2)的m由1或2表示的氯化硫或其混合物在反应体系内制备。
9.如权利要求1～5任一项所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，通式(2)表示的氯化硫为m由2表示的一氯化硫。
10.如权利要求6所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，通式(2)表示的氯化硫为m由2表示的一氯化硫。
11.如权利要求7所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，通式(2)表示的氯化硫为m由2表示的一氯化硫。
12.如权利要求8所述的3,4-二氯-5-氰基异噻唑的制备方法，其中，通式(2)表示的氯化硫为m由2表示的一氯化硫。
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