CN104211582A - 一种合成白藜芦醇的方法 - Google Patents

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Abstract

一种合成白藜芦醇的方法，属于一种功能性食品配料的合成方法。依次包括以下步骤：使用浓盐酸为氯代试剂进行3,5-二甲氧基苄醇的氯代，得到3,5-二甲氧基卞氯；3,5-二甲氧基卞氯与亚磷酸三甲酯反应，得到3,5-二甲氧基苄基磷酸二甲酯；3,5-二甲氧基苄基磷酸二甲酯与大茴香醛在碱性条件下反应，得到（E）-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯；（E）-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯经过三氯化铝脱甲基，得到产品白藜芦醇。本发明原料易得廉价，反应条件温和，操作简便，反应时间短，收率高，适宜大规模的工业生产。

Description

一种合成白藜芦醇的方法
技术领域
本发明属于一种功能性食品配料的合成方法，具体涉及一种白藜芦醇的合成方法。
背景技术
白藜芦醇（Resveratrol），化学名为（E）-3,4’,5-三羟基二苯乙烯，是一种广泛存在于葡萄、虎杖、决明和花生等植物中的多酚类化合物，具有较强的抗氧化、抗血小板凝集、抑制心血管疾病的发生和保护肝脏的作用，作为保健品、化妆品及食品添加剂有着广泛的应用。
白藜芦醇可以从天然提取和化学合成两个途径得到。由于含量很低，提取成本高，纯度较低，天然提取的方法较难进行大规模的工艺生成。
白藜芦醇化学合成的关键步骤为反式双键的构建，主要方法为Witting反应、Perkins反应和Heck反应，其中后两个方法存在着反应成本高和双键存在顺反异构问题而无法得到大规模的应用。目前白藜芦醇的化学合成主要为Witting反应。
Witting反应的关键中间体为3,5-二甲氧基卞氯或3,5-二甲氧基卞溴，其合成直接控制了最终白藜芦醇的成本和质量。目前合成3,5-二甲氧基卞氯或3,5-二甲氧基卞溴有如下几种方法。
侯建等人（中国医药工业杂志，2008，vol 39，No.1，P.1）报道了使用氯化亚砜来制备3,5-二甲氧基卞氯的方法。
Christian S. Jungong等人（Synthetic Communication,2012, vol.42, #24,p.3589）报道了使用盐酸为溶剂制备3,5-二甲氧基卞氯的方法，但反应时间长，反应收率低。
刘鹏等人（中国药物化学杂志，2008，vol 18，No.6，p.424）报道了使用三溴化磷制备3,5-二甲氧基卞溴的方法。
晏日安等人（CN 1907931A）报道了使用溴化氢气体制备对甲氧基卞溴的方法。
上述几种方法有着各自的缺陷：使用氯化亚砜时生成大量的酸性气体，并且使用乙醚为溶剂在工业生产上有很大的限制性；使用三溴化磷涉及成本高，及反应后大量的酸水处理等问题；使用溴化氢气体则存在着操作复杂和安全隐患等问题。
发明内容
本发明的目的是针对上面所述缺陷，提供一种简单、廉价的合成白藜芦醇的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案予以实现的。
本发明的合成路线如下所示。
一种合成白藜芦醇的方法，依次包括以下步骤：
a. 将浓盐酸加入到3,5-二甲氧基苄醇的有机溶剂中，加入相转移催化剂，加入含氯无机盐，25-80℃反应3-12小时，之后水洗，干燥，除去溶剂，得到3,5-二甲氧基卞氯；所述3,5-二甲氧基苄醇与浓盐酸的比例为1g∶2mL；
b. 3,5-二甲氧基卞氯与亚磷酸三甲酯混合，在回流状态下反应5-24小时，除去剩余的亚磷酸三甲酯，得到3,5-二甲氧基苄基磷酸二甲酯；
c. 3,5-二甲氧基苄基磷酸二甲酯与碱和大茴香醛反应10-14小时，水淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，除去乙酸乙酯，剩余物用乙醇-水结晶，得到片状晶体（E）-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯；
d. （E）-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯在三氯化铝作用下，于40-80℃反应5-9小时，脱除甲基，得到产品白藜芦醇。
所述步骤a中有机溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环中的一种；所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵或十二烷基三甲基氯化铵中的一种；所述无机盐为氯化钠、氯化钾或氯化锂中的一种。
所述步骤a中相转移催化剂与3,5-二甲氧基苄醇的摩尔比为1-5%；所述步骤a中3,5-二甲氧基苄醇与有机溶剂的比例为1g∶3mL；所述步骤a中3,5-二甲氧基苄醇与无机盐的质量比为4∶1。
所述步骤b中3,5-二甲氧基卞氯与亚磷酸三甲酯的比例为1g∶2-3.5mL。
所述步骤c中碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾或钠氢中的一种。
所述步骤c中3,5-二甲氧基苄基磷酸二甲酯与碱和大茴香醛的摩尔比例为1∶1.1-2∶1.1。
所述步骤d中（E）-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯与三氯化铝的质量比为1∶3-6。
本发明步骤a中使用了浓盐酸作为氯化试剂，使用了常见的有机溶剂为反应溶剂，为了促进反应的进行，向反应体系中加入了相转移催化剂和含有氯离子的无机盐。反应在25-80℃进行，反应时间为3-12小时，反应完成后，通过分层，洗涤，干燥和蒸除溶剂的操作可以得到3,5-二甲氧基卞氯，无需纯化，可直接进行下步反应。
本发明步骤b中采用了无溶剂体系，3,5-二甲氧基卞氯直接与亚磷酸三甲酯混合，升温至回流，反应5-24小时，蒸除反应生成的氯甲烷，反应完全后，减压蒸除多余的亚磷酸三甲酯，得到3,5-二甲氧基苄基磷酸二甲酯，无需纯化，直接用于下步反应。
本发明步骤c中使用了常规的有机碱，使3,5-二甲氧基苄基磷酸二甲酯和大茴香醛反应，生成反式双键，反应时间为10-14小时，反应完成后，用水淬灭，乙酸乙酯提取，干燥脱溶后用乙醇-水重结晶，得到（E）-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯。
本发明步骤d中，使用三氯化铝在40-80℃反应脱除甲基，即可得到白藜芦醇。
本发明的有益效果是：本发明原料易得廉价，反应条件温和，操作简便，适宜大规模的工业生产。在3,5-二甲氧基苄醇的有机溶液中加入浓盐酸、催化剂和无机盐即可，无需繁琐的溶液除水过程；反应使用浓盐酸为氯代试剂，反应过程中无大量的酸性气体溢出，减少了废气吸收的压力；反应原料廉价易得，反应的主要原料为浓盐酸，为最常规的化学试剂，使反应成本大大降低；大部分操作无需后处理，在整个工艺中只有（E）-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯需要结晶纯化，其它步骤的粗品都可直接用于下步反应，大大降低了工业成本，且本发明反应时间短，收率高，步骤a中氯化反应的条件和收率详见下表。
编号 溶剂 添加物 时间 收率
1 浓盐酸 无 24小时 23%
2 浓盐酸/甲苯 无 10小时 81%
3 浓盐酸/甲苯 四丁基氯化铵/氯化钠 6小时 96%
4 浓盐酸/二氯甲烷 四丁基氯化铵/氯化钠 5小时 94%
5 浓盐酸/四氢呋喃 四丁基氯化铵/氯化钠 5小时 96%
具体实施方式
实施例1。
步骤a. 20g 3,5-二甲氧基苄醇溶于60mL甲苯中，加入40mL浓盐酸，0.5g四丁基氯化铵，5g氯化钠，于45℃反应6小时，冷至室温，分层，上层有机相加入30mL水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到21.1g 3,5-二甲氧基卞氯，收率96%，直接用于下步反应。
步骤b. 21g 3,5-二甲氧基卞氯与60mL亚磷酸三甲酯混合，升温至回流，反应20小时，减压蒸除剩余亚磷酸三甲酯，得到26.9g 3,5-二甲氧基苄基磷酸二甲酯，收率92%。
步骤c. 26g 3,5-二甲氧基苄基磷酸二甲酯溶于60mL干燥的DMF中，冰浴下加入6.5g甲醇钠，搅拌30min，慢慢加入含有13.9g大茴香醛的DMF溶液50mL，加完后，缓慢升温至室温，反应10小时，反应液倒入到500mL冰水中，稀盐酸调节pH至中性，大量固体析出，过滤后，乙醇-水结晶，得（E）-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯24.3g，收率90%。
步骤d. 24g（E）-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯在溶于50mL乙腈中，加入到含有80g三氯化铝的乙腈溶液150mL中，升温至50-60℃反应6小时，蒸除乙腈，慢慢加入冰水100mL液灭反应，乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂，乙醇-水结晶，得白藜芦醇19.4g，收率85%。
实施例2。
步骤a. 20g 3,5-二甲氧基苄醇溶于60mL二氯甲烷中，加入40mL浓盐酸，0.5g四丁基氯化铵，5g氯化钠，于45℃反应5小时，冷至室温，分层，上层有机相加入30mL水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到20.6g 3,5-二甲氧基卞氯，收率94%，直接用于下步反应。
其它步骤与实施例1相同。
实施例3。
步骤a. 20g 3,5-二甲氧基苄醇溶于60mL甲苯中，加入40mL浓盐酸，0.5g苄基三乙基氯化铵，5g氯化钠，于45℃反应6小时，冷至室温，分层，上层有机相加入30mL水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到20.2g 3,5-二甲氧基卞氯，收率92%，直接用于下步反应。
其它步骤与实施例1相同。
实施例4
步骤a. 20g 3,5-二甲氧基苄醇溶于60mL二氯甲烷中，加入40mL浓盐酸，0.5g四丁基氯化铵，5g氯化钾，于45℃反应5.5小时，冷至室温，分层，上层有机相加入30mL水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到20.9g 3,5-二甲氧基卞氯，收率95%，直接用于下步反应。
其它步骤与实施例1相同。

Claims (7)

1.一种合成白藜芦醇的方法，其特征在于：依次包括以下步骤：
a. 将浓盐酸加入到3,5-二甲氧基苄醇的有机溶剂中，加入相转移催化剂，加入含氯无机盐，25-80℃反应3-12小时，之后水洗，干燥，除去溶剂，得到3,5-二甲氧基卞氯；所述3,5-二甲氧基苄醇与浓盐酸的比例为1g∶2mL；
b. 3,5-二甲氧基卞氯与亚磷酸三甲酯混合，在回流状态下反应5-24小时，除去剩余的亚磷酸三甲酯，得到3,5-二甲氧基苄基磷酸二甲酯；
c. 3,5-二甲氧基苄基磷酸二甲酯与碱和大茴香醛反应10-14小时，水淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，除去乙酸乙酯，剩余物用乙醇-水结晶，得到片状晶体（E）-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯；
d. （E）-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯在三氯化铝作用下，于40-80℃反应5-9小时，脱除甲基，得到产品白藜芦醇。
2.根据权利要求1所述的一种合成白藜芦醇的方法，其特征在于：所述步骤a中有机溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环中的一种；所述相转移催化剂为四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵或十二烷基三甲基氯化铵中的一种；所述无机盐为氯化钠、氯化钾或氯化锂中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种合成白藜芦醇的方法，其特征在于：所述步骤a中相转移催化剂与3,5-二甲氧基苄醇的摩尔比为1-5%；所述步骤a中3,5-二甲氧基苄醇与有机溶剂的比例为1g∶3mL；所述步骤a中3,5-二甲氧基苄醇与无机盐的质量比为4∶1。
4.根据权利要求1所述的一种合成白藜芦醇的方法，其特征在于：所述步骤b中3,5-二甲氧基卞氯与亚磷酸三甲酯的比例为1g∶2-3.5mL。
5.根据权利要求1所述的一种合成白藜芦醇的方法，其特征在于：所述步骤c中碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾或钠氢中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种合成白藜芦醇的方法，其特征在于：所述步骤c中3,5-二甲氧基苄基磷酸二甲酯与碱和大茴香醛的摩尔比例为1∶1.1-2∶1.1。
7.根据权利要求1所述的一种合成白藜芦醇的方法，其特征在于：所述步骤d中（E）-3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯与三氯化铝的质量比为1∶3-6。
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