CN102617302A - 一种合成三甲氧基二苯乙烯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种合成三甲氧基二苯乙烯的方法，将3，5-二甲氧基苯甲醇用三光气进行氯代，可以高选择性得到3，5-二甲氧基苄氯，然后和亚磷酸三甲酯反应得到膦酸酯，再与大茴香醛在甲醇钠作用下缩合得到3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯，粗品收率可以达到95％左右，综合纯品收率90％以上。本发明方法所有物料得到充分运用，三废排放比较少，是一个较好的环境友好生产工艺，且具有高转化率、高选择性、原料易得、辅助原料易回收套用、三废污染较少和适合工业生产的特点。本发明3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯可作为合成反式白藜芦醇的关键中间体。

Description

一种合成三甲氧基二苯乙烯的方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种白藜芦醇的关键中间体3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯的环境友好的合成方法。

背景技术

3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯是合成白藜芦醇的关键中间体，例如美国专利US7253324和公开号为CN101033172A的中国专利申请中就描述了以该中间体合成白藜芦醇的方法。

白藜芦醇，结构式如式I，别名虎杖甙元，英文名称：Resveratrol，化学名称：(E)-5-[2-(4-羟苯基)-乙烯基]-1，3-苯二酚，3，5，4″-三羟基芪，芪三酚，反式-3，5，4′-三羟基二苯乙烯(Trans-3，5，4′-trihydroxystilbene)，分子式：C₁₄H₁₂O₃，分子量：228.25，CAS号：501-36-0，是蒽醌萜类化合物，主要来源于蓼科植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的根茎提取物，存在于许多植物如葡萄、桑椹、花生、苜蓿之中，其中葡萄，尤是葡萄皮中含量较高。红葡萄酒中白藜芦醇含量可达1.5～3mg/L。

结构式I

自藜芦醇为具有良好应用前景的高附加值天然产物，它具有防癌抗癌、降血脂、抗血小板聚集、激活Sirtuins抗衰老酶、抗氧化、抗自由基、抗过敏、抗菌消炎、抗骨质疏松、护肤增白等多种生理活性。近年来，包括《科学》和《自然》在内的国际顶尖科技期刊均刊登了关于白藜芦醇生物活性的系列研究报道和评述文章，指出白藜芦醇可以通过激活Sirtuins酶，稳定rDNA重复系列，从而可提高细胞存活率，延长生物体寿命。此外，白藜芦醇还能有效对抗中枢神经缺血损伤，保护缺血区神经元，减少梗死范围，改善脑缺血引发的肢体运动功能障碍等。

现在，白藜芦醇的获取主要是从植物虎杖的根部中提取，但由于其含量极低，限制了其大规模的产业化发展。因此，白藜芦醇的化学合成引起世界各国研究人员的关注。目前，国内外报道的白藜芦醇化学合成方法有许多条路线，但这些方法均存在着诸如反应路线长、原子经济性差、操作复杂、反应选择性不高、需要进行顺反异构化以及脱甲基试剂成本过高等等弊端。因此，寻找高效、简捷、绿色环保的白藜芦醇合成方法具有十分重要的意义。

虽然目前生物科学界部分人认为，自藜芦醇的生物合成比化学合成更有前景，历史上同一个产品也不乏生物法战胜化学法的例子。不过，在生物发酵法有革命性突破之前，我们还是认真研究化学合成法也许更切实际。

白藜芦醇的合成主要有以下几种：

1.Perkin缩合法

这是最为传统且目前仍有人继续研究的方法，Guy Solladie等用3，5-二异丙氧基苯甲醛和对异丙氧基苯乙酸钠在三乙胺和乙酸作用下缩合成烯得单一顺式产物，在喹啉和催化剂作用下脱羧，再把顺式产物转化成反式，最后脱去异丙氧基得到白藜芦醇(Tetrahedron，2003，59：3315-3321；)。

中国科学院广州化学研究所的都建立等科研人员经深入研究提出了一条白藜芦醇合成的新方法：以3，5-二甲氧基苯甲醛为起始原料，在无水三氯化铝的作用下经脱甲基反应得到3，5-二羟基苯甲醛，然后再与对羟基苯乙酸在乙酸酐和三乙胺的作用下发生Perkin缩合反应得到(E)-2-(4-羟基苯基)-3-(3，5-二羟基苯基)丙烯酸，最后经同步的脱羧-异构化反应得到目标化合物白藜芦醇(如公开号为CN101440023A的中国专利、公开号为CN101481300A的中国专利申请)。三步反应的收率分别为：75.4％、91.5％、60.8％，总收率为41.9％。

上述Perkin缩合法都需要价格比较贵的3，5-二取代苯甲醛作为基础原料，在白藜芦醇价格不断下降的今天没有使用价值。近期US2010/0004483公开了用3，5-二甲氧基苯甲醛和对甲氧基苯乙酸钠Claisen缩合的方法也许更有应用价值，其合成路线为：

其中decarboxylation为脱羧，deprotection为脱保护。

2.Heck反应以及相关合成路线

基于Heck反应的合成路线有4种。一般是芳卤或芳酰卤在钯盐催化下，芳烯取代卤原子成芪，脱保护得白藜芦醇。以3，5-二乙酰氧基苯乙烯和对乙酰氧基碘苯为原料，或者3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯和对乙酰氧基苯乙烯在钯等催化剂作用下，经Heck反应得反式-3，4′，5-三乙酰氧基芪，再用氢氧化钠脱乙酰基得白藜芦醇，其合成路线为：

此反应路线短，产物构型单一，但关键原料3，5-二乙酰氧基苯乙烯须经多步反应制备，用3，5-二羟基苯甲醛经三甲基氯硅烷保护羟基，经Wittig反应成烯，脱保护得3，5-二羟基苯乙烯，再用醋酐乙酰化，得3，5-二乙酰氧基苯乙烯。两种方法虽然看起来很简便，即所谓“原子经济性”，但是取代苯乙烯很难大规模制备、纯化和储存。

3、Wittig反应以及相关合成路线

Wittig反应是通过Wittig试剂(磷叶立德等)与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃。Reimann首次以3，5-二(三甲基硅氧基)苯甲酸甲酯为原料，经Wittig反应制得白藜芦醇。晏日安等用对甲氧基苄醇、3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，经溴代、成盐、Wittig反应、异构化、脱甲基5步合成了白藜芦醇。此方法虽简便，但产率较低。

Wittig-Horner反应是对Wittig反应的一种改进，它是用亚磷酸酯代替三苯基膦所制得的磷叶立德与醛酮反应形成双键。该法操作简便，条件温和，产率高，而且产品为所需的反式结构，无需异构化。侯建等以3，5-二羟基苯甲酸为原料，经保护羟基、还原、氯代后，与亚磷酸三乙酯反应生成3，5-二甲氧基苯甲基膦酸二乙酯，再与茴香醛进行Wittig-Horner反应后于吡啶盐酸盐中脱保护得到白藜芦醇，总收率约43％(中国医药工业杂志2008，39(1))。白冬花等以大茴香醇为原料，经溴代、Arbuzov重排反应，得到中间体对甲氧基苄基磷酸酯，再与3，5-二甲氧基苯甲醛经过Wittig-Horner缩合反应及脱甲基化反应合成反式白藜芦醇(天津师范大学学报2006，26(1))。其中以3，5-二羟基苯甲酸为原料，具有成本低廉易得的优势，适合工业化大生产。

发明内容

本发明提供了一种收率高、三废低、成本低的合成三甲氧基二苯乙烯的方法。

醇的氯代有较多的方法，可采用氯化氢(浓盐酸)、Lucas试剂、硫酸和氯化钠两种、氯化亚砜、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、N-氯丁二酰亚胺(NCS)、三苯基磷/四氯化碳、五氯化磷/N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氯氧磷/DMF、氯化亚砜/三乙胺、NCS/三苯基磷等等中的一种进行氯代。氯化氢、氯化亚砜、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷和三氯氧磷都具有强烈的腐蚀性，在实际生产中都有很多问题；三苯基磷由于价格贵，分子量大，生产中单耗较高，不适于工业应用；四氯化碳属于破坏臭氧层物质一类禁用品；NCS价格比较贵，回收套用成本较高。对于苄醇的氯代，上述试剂大多还存在氯代产品进一步产生副反应的问题。本发明发现用盐酸或者氯化亚砜氯代的时候，对产物的气相色谱质谱联用(GCMS)分析发现有偶联的Friedel-Crafts烷基化产物，主要原因在于苄醇在强酸作用下形成碳正离子和烷氧基活化的底物反应所致。五氯化磷(或三氯氧磷)/DMF(Vilsmeir-Hack试剂)和氯化亚砜/三乙胺可以解决这个问题，但是五氯化磷(或三氯氧磷)和氯化亚砜在生产操作中有毒有害，而且反应完以后会排放大量的含磷废水或二氧化硫废气。

三光气(Triphosgene)，又名固体光气，化学名为双(三氯甲基)碳酸酯(Bis-(trichloromethy1)carbonate，简称BTC)，分子式为C₃Cl₆O₃，是一种稳定的固体化合物。BTC室温下稳定，表面蒸气压极低，热稳定性高，即使在蒸馏温度(206℃)，亦仅有少量分解.因此在储存、运输及使用过程中极为安全。BTC与作用物的反应通常是在活化亲核剂(Nu)-三乙胺、吡啶或二甲基甲酰胺等存在下进行。1molBTC起着3mol光气的作用。正是基于这一机理.近十几年来其应用领域及应用市场迅速上升。在国外，BTC广泛用于医药、农药、染料、颜料及选种高分子材料的合成生产。三光气有着“实验室和工业金矿”的美誉，几乎可在光气所有的反应中实现替代。BTC作为光气的替代品，不但毒性低，使用安全方便.而且反应条件温和.计量准确，选择性好，收率高。

一种合成三甲氧基二苯乙烯的方法，包括步骤：

(1)将3，5-二甲氧基苄醇(又名：3，5-二甲氧基苯甲醇)溶解于甲苯，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在15℃以下滴加三光气的甲苯溶液，滴加完后继续反应完全，反应液静置后分出甲苯相，经洗涤和减压回收甲苯，得到粗产品；

(2)将步骤(1)制得的粗产品加入亚磷酸三甲酯中进行回流反应，得到3，5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯；

(3)将步骤(2)制得的3，5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯加入甲醇钠的甲醇溶液中，15℃-35℃搅拌0.5小时-5小时，加入大茴香醛，继续搅拌至反应完成，回收甲醇后冷却，加入硫酸或硫酸水溶液中和，过滤后用乙醇或甲醇重结晶得到3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯。

本发明反应过程如下：

其中，Triphosgene为三光气。

本发明各步反应中对各原料之间的用量并没有严格的限制，一般按化学反应方程计量比即摩尔比1∶1或者部分原料过量即可。从节约原料等工业角度考虑，步骤(1)中，3，5-二甲氧基苄醇、N，N-二甲基甲酰胺和三光气的摩尔比优选为1∶0.1-3∶0.34-3，进一步优选为1∶0.5-2∶0.35-0.5；步骤(2)中，亚磷酸三甲酯与3，5-二甲氧基苄醇的摩尔比优选为1-3∶1，进一步优选为1.05-1.5∶1；步骤(3)中，甲醇钠、大茴香醛与3，5-二甲氧基苄醇的摩尔优选比为1-2∶1-1.05∶1，进一步优选为1.1-1.5∶1-1.05∶1。

步骤(1)中，洗涤包括采用冰水和饱和碳酸氢钠依次洗涤，可以达到更好的洗涤效果。

步骤(1)中，反应液静置后分出甲苯相后剩余的下层加入固体碳酸钠中和，过滤，分子筛干燥后可直接套用至步骤(1)。

本发明步骤(1)～(3)中的反应，其反应时间并没有严格的限制，通过定时取样，采用现有技术如薄层色谱法(TLC)进行跟踪分析，当其中一种原料或多种原料都反应完毕，视为反应的终点即可。

经过试验，为了使反应进行完全，步骤(1)中，滴加完后一般继续反应1～2小时；步骤(2)中，回流反应的时间一般为6～12小时；步骤(3)中，15℃-35℃优选搅拌1-3小时，加入大茴香醛，一般继续搅拌3～12小时(优选5-10小时)至反应完成。

本发明各步骤的温度除特别限定的之外均没有严格的限定，在日常环境温度下进行即可。

所述的3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯可作为制备白藜芦醇的中间体用于制备白藜芦醇。

本发明3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯收率的计算方法如下：3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯收率＝{(3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯的质量)÷(3，5-二甲氧基苯甲醇的量×1.6)}×100％，纯度计算方法为HPLC面积归一法。

HPLC条件为：

仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器；

色谱柱：C18色谱柱；

流动相：乙腈∶水＝80∶20，体积比；

流速：1.0mL/min；

柱温：室温；

进样量：20μl；

检测波长：303nm。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

本发明方法中将3，5-二甲氧基苯甲醇用三光气进行氯代，可以高选择性得到3，5-二甲氧基苄氯，然后和亚磷酸三甲酯反应得到膦酸酯，再与大茴香醛在甲醇钠作用下缩合得到3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯，粗品收率可以达到95％左右，综合纯品收率90％以上。同时，Arbuzov重排运用亚磷酸三甲酯，比传统的亚磷酸三乙酯单耗低，价格更便宜；甲醇钠/甲醇体系催化Wittig-Horner缩合反应，比氢化钠更安全，甲醇比DMF更易回收，能耗低；DMF溶剂可全部回收套用；所有物料得到充分运用，三废排放比较少，是一个较好的环境友好生产工艺，且具有高转化率、高选择性、原料易得、辅助原料易回收套用、三废污染较少和适合工业生产的特点。

本发明3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯可作为合成反式白藜芦醇的关键中间体。

具体实施方式

实施例1

在500毫升三口瓶中加入84克3，5-二甲氧基苄醇(0.5mol)、150毫升甲苯和73克DMF(1mol)，冷却到10℃；59.4克(0.2mol)三光气溶解于150毫升甲苯后滴加，滴加过程控制温度低于15℃，滴加完后撤去冰水浴，继续反应1小时；静置，分出下层颜色较深的油相，上层甲苯相用少量冰水和饱和碳酸氢钠(各30毫升)依次洗涤，再浓缩回收甲苯得到92.5克粗产品。

该粗产品经与3，5-二甲氧基苄氯对照品对照，HPLC出峰位置，TLC斑点位置均一致，表明该粗产品为3，5-二甲氧基苄氯的粗产品。

TLC条件：石油谜∶氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1∶0.1，体积比；

HPLC条件为：

仪器：高效液相色谱仪；紫外检测器；

色谱柱：C18色谱柱；

流动相：乙腈∶水＝80∶20，体积比；

流速：1.0mL/min；

柱温：室温；

进样量：20μl；

检测波长：303nm。

实施例2

将实施例1中的粗产品92.5克加入93克(0.75mol)亚磷酸三甲酯中回流10小时，直到油浴温度160℃±5℃，内温150℃，TLC检测反应结束，得到产物a。

该产物a经与3，5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯对照品对照，TLC斑点位置一致，表明该产物a为3，5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯。

TLC条件：石油谜∶氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1∶0.1，体积比。

实施例3

在室温下将实施例2中的产物a加入144.64克甲醇钠的甲醇溶液(其中，甲醇钠的质量百分浓度为28％，为0.75mol)，搅拌2小时，滴加大茴香醛68克(0.5mol)，室温搅拌8小时，加热到80℃回收大部分甲醇，然后减压蒸除残余甲醇。冷却到15℃以下，滴加150毫升体积百分浓度为25％的硫酸水溶液，析出产品128克，用125毫升体积百分浓度为95％的乙醇水溶液重结晶得116.7克白色粉末，收率91％(以3，5-二甲氧基苄醇计算)，纯度为99.2％。

该白色粉末表征数据如下：m.p.54℃-56℃，IR(cm^-1)：3060，1595，1512，1458，1252，1153，961；m/z：270，255，239，147，135，90；

经与3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯对照品对照，质谱，红外图谱，熔点均一致，表明该白色粉末为3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯。

实施例4

将实施例1中的分出下层颜色较深的油相110克，置于250毫升三口烧瓶中，冷却到15℃以下，分批加入无水碳酸钠中和到pH值7-8，过滤，滤液用

分子筛45克干燥，过滤出DMF65克，经分析DMF中水含量0.05％(质量百分数)，GC含量98％以上，可以直接套用。

实施例5

往反应瓶中加入250g三氯化铝，再加入200ml甲苯，滴加N，N-二甲基苯胺300g，滴加完毕，控温60度以下，滴加实施例3中的85克白色粉末的甲苯溶液，加完后85℃±5℃保温5小时，保温毕，降温至30℃以下，缓慢加入到冰水中，加完后，过滤，得白藜芦醇粗品，再用乙醇精制得50g白藜芦醇。

产物表征数据如下：

IR(KBr)：v(cm^-1)＝3230.76(宽峰)，1585.86(s)，1508.33(s)，1381.03(s)，1325.27(s)，1263.37(d)，1148.64(s)，962.54(s)，829.39(s)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(Hz)9.55(s，1H，4-OH)，9.21(s，2H，3，5-OH)，7.38(dd，2H，J＝8.4，2，6-H)，6.95(d，1H，Jtrans＝16.2，H-β)，6.80(d，1H，Jtrans＝16.2，H-α)，6.74(dd，2H，J＝8.1，H-3 and H-5)，6.39(d，2H，H-2，6)，6.12(t，1-H，J＝2.1，4-H)。

MS，m/z：228(M⁺)，211(M⁺-OH)，181，152，115

从上述数据可看出，所得产物为白藜芦醇。

实施例6-10

(1)将3，5-二甲氧基苄醇溶解于甲苯，加入N，N-二甲基甲酰胺，通过冰水浴控制在15℃以下滴加三光气的甲苯溶液，滴加完后继续反应完全，反应液静置后分出甲苯相，经洗涤和减压回收甲苯，得到粗产品；

(2)将步骤(1)制得的粗产品加入亚磷酸三甲酯中进行回流反应，得到3，5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯；

(3)将步骤(2)制得的3，5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯加入甲醇钠的甲醇溶液中，15℃-35℃搅拌0.5小时-5小时，加入大茴香醛，继续搅拌至反应完成，回收甲醇后冷却，加入硫酸或硫酸水溶液中和，过滤后用乙醇或甲醇重结晶得到3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯。

具体的参数见表1：

表1

Claims (9)

1.一种合成三甲氧基二苯乙烯的方法，包括步骤：

(1)将3，5-二甲氧基苄醇溶解于甲苯，加入N，N-二甲基甲酰胺，在15℃以下滴加三光气的甲苯溶液，滴加完后继续反应完全，反应液静置后分出甲苯相，经洗涤和减压回收甲苯，得到粗产品；

(2)将步骤(1)制得的粗产品加入亚磷酸三甲酯中进行回流反应，得到3，5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯；

(3)将步骤(2)制得的3，5-二甲氧基苯甲基膦酸二甲酯加入甲醇钠的甲醇溶液中，15℃-35℃搅拌0.5小时-5小时，加入大茴香醛，继续搅拌至反应完成，回收甲醇后冷却，加入硫酸或硫酸水溶液中和，过滤后用乙醇或甲醇重结晶得到3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯。

2.根据权利要求1所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(1)中，3，5-二甲氧基苄醇、N，N-二甲基甲酰胺和三光气的摩尔比为1∶0.1-3∶0.34-3。

3.根据权利要求2所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(1)中，3，5-二甲氧基苄醇、N，N-二甲基甲酰胺和三光气的摩尔比为1∶0.5-2∶0.35-0.5。

4.根据权利要求1所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(1)中，洗涤包括采用冰水和饱和碳酸氢钠依次洗涤。

5.根据权利要求1所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应液静置后分出甲苯相后剩余的下层加入固体碳酸钠中和，过滤，分子筛干燥后直接套用至步骤(1)。

6.根据权利要求1所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(2)中，亚磷酸三甲酯与3，5-二甲氧基苄醇的摩尔比为1-3∶1。

7.根据权利要求6所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(2)中，亚磷酸三甲酯与3，5-二甲氧基苄醇的摩尔比为1.05-1.5∶1。

8.根据权利要求1所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(3)中，甲醇钠、大茴香醛与3，5-二甲氧基苄醇的摩尔比为1-2∶1-1.05∶1。

9.根据权利要求8所述的合成三甲氧基二苯乙烯的方法，其特征在于，步骤(3)中，甲醇钠、大茴香醛与3，5-二甲氧基苄醇的摩尔比为1.1-1.5∶1-1.05∶1。