CN105439824B - 白皮杉醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种白皮杉醇的合成方法，包括以下步骤：将3，5‑二甲氧基苯甲醇与三氯氧磷反应，得3，5‑二甲氧基氯苄；将所得的3，5‑二甲氧基氯苄和亚磷酸三甲酯加入到溶剂N，N‑二甲基甲酰胺中，待反应结束后再加入3，4‑二甲氧基苯甲醛和催化剂甲醇钠溶液，得四甲氧基白皮杉醇；将所得的四甲氧基白皮杉醇溶解于氯苯，再加入三乙胺和无水三氯化铝，得白皮杉醇。本发明采用Wittig‑Homer反应，原料易得，成本低；整个工艺流程操作简便，产品收率高，适用于工业化生产。

Description

白皮杉醇的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及天然产物白皮杉醇的化学合成方法。
背景技术
白皮杉醇(3，3，，4，5，-四羟基反式二苯乙烯，英文名为piceatannol)，白藜芦醇3位羟基化类似物，在葡萄、大黄藓、大黄、蓝莓、百香果、甘蔗等植物中均发现白皮杉醇。药理学研究显示白皮杉醇有许多的药理活性，有抗癌、抗细胞增殖、抗炎、免疫调节、抗脂质氧化、抗菌和抑制胃中H+、K+、ATP酶等多种药理活性。研究表明，白皮杉醇对自由基的清除能力、对超氧阴离子的清除能力均强于白藜芦醇，白皮杉醇还是良好的抗氧化剂和心血管保护剂。随着开发的不断深入，白皮杉醇在保健品、化妆品以及药品等领域得到广泛的应用和认可。白皮杉醇的结构式如下：
植物中白皮杉醇的含量很少，据报道，从植物中提取白皮杉醇，如1kg干的大黄中能提取0.3g纯的白皮杉醇。采用提取方法获得白皮杉醇成本高，因此合成方法制备白皮杉醇具有重要意义。
白皮杉醇是二苯乙烯结构类化合物，含有双键和四个酚羟基，特别容易被氧化。合成二苯乙烯结构类化合物的方法主要有Heck反应、Wittig反应和Wittig-Homer反应。目前，合成白皮杉醇的报道比较少，济南大学李晓霞等以3，4-二羟基苯甲醇和3，5-二羟基苯甲醛为主要原料，经过Wittig-Homer反应来制备白皮杉醇，其总收率约为20％，主要原料3，5-二甲氧基苯甲醛目前市面上没有大货供应，且价格极高，用此方法成本较高，不适合工业化生产。肖春芬等以3，5-二羟基苯乙酸为原料，经过Perkin缩合和脱酸异构化制备白皮杉醇，报道总收率为55％，铜粉和喹啉近200℃高温脱羧，本发明人重复此工艺，发现此步骤后处理比较困难，收率也远远低于报道水平，主要原料3，5-二甲氧基苯乙酸也不容易大量买到，故此方法也不适合与工业化生产。专利CN102351658A仅以3，5-二甲氧基苄基磷酸二乙酯与3，4二甲氧基苯甲醛两个中间体为起始原料，经过两步反应制备白皮杉醇，此发明中只是提到原料3，5-二甲氧基苄基磷酸二乙酯的制备，没有具体的数据支持，脱甲基步骤中使用了三溴化硼，价格昂贵，且反应温度过低等都不适应工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种收率高、原料易得且适用于工业化生产的白皮衫醇的合成新方法。
解决上述问题的技术方案：所提供的白皮杉醇的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：将3，5-二甲氧基苯甲醇与三氯氧磷反应，得3，5-二甲氧基氯苄；
步骤2：将所得的3，5-二甲氧基氯苄和亚磷酸三甲酯加入到溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，待反应结束后再加入3，4-二甲氧基苯甲醛和催化剂甲醇钠溶液，得四甲氧基白皮杉醇；
步骤3：将所得的四甲氧基白皮杉醇溶解于氯苯，再加入三乙胺和无水三氯化铝，得白皮杉醇。
上述步骤1具体是：将3，5-二甲氧基苯甲醇和2-5倍量的三氯氧磷反应，升温回流，待反应完全后加压回收三氯氧磷，水洗至中性，减压干燥，即得到中间体3，5-二甲氧基氯苄。
上述步骤2具体是：将步骤1所得的3，5-二甲氧基氯苄和亚磷酸三甲酯加入到溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，升温回流，待反应结束后再加入3，4-二甲氧基苯甲醛和质量浓度为28％的催化剂甲醇甲醇钠溶液，待反应完全后，浓缩回收溶剂，水洗至中性后得粗品，用甲醇为溶剂进行精制，即得四甲氧基白皮杉醇；
所述3，5-二甲氧基氯苄、亚磷酸三甲酯摩尔比为1:1-1.2；所述溶剂N，N-二甲基甲酰胺用量为3，5-二甲氧基氯苄的2-5倍；所述3，4-二甲氧基苯甲醛和3，5-二甲氧基氯苄的摩尔比为1:1-1.2；所述甲醇钠溶液和3，5-二甲氧基氯苄的质量比为1：0.5-1.5。
上述步骤3具体是：将步骤2所得的四甲氧基白皮杉醇与氯苯搅拌溶解，然后加入三乙胺和无水三氯化铝，升温反应，待反应结束后，将料液倒入质量浓度为5％的盐酸中，搅拌、过滤、水洗，得到棕色白皮杉醇粗品，用体积浓度为15％的甲醇水溶液精制得到白皮杉醇精品；
上述四甲氧基白皮杉醇、氯苯、三乙胺和无水三氯化铝质量比为1:3-6:3-5:4-6。
步骤1至步骤3中的反应时间采用TLC进行检测。
上述步骤3的升温反应温度为85-100℃。
本发明的优点：
本发明采用Wittig-Homer反应，原料易得，成本低；整个工艺流程操作简便，产品收率高，适用于工业化生产。
具体实施方式
本发明的合成方法结构式具体如下：
实施例1
1、3,5-二甲氧基氯苄的制备
干燥的500ml四口反应烧瓶里，投入3，5二甲氧基苯甲醇42g，三氯氧磷126ml，升温回流，约2h，TLC检测，原料基本反应完，加压回收溶剂至1/3降温至0-5℃，慢慢滴加水150ml，加完，室温搅拌2h，过滤，水洗中性，减压干燥得到白色固体45g，收率96.7％。
2、四甲氧基白皮杉醇的制备
干燥的500ml四口反应烧瓶里，投入3，5-二甲氧基氯苄37.2g，亚磷酸三甲酯27g，N，N-二甲基甲酰胺80ml，升温回流反应4.5h，TLC检测，原料3，5-二甲氧基氯苄消失。降温至5-10℃，滴加28％的甲醇甲醇钠溶液29.8g，滴完保持此温度搅拌2h，滴加3,4-二甲氧基苯甲醛36.5g+20mlN，N-二甲基甲酰胺配成的溶液，滴完室温反应3h，浓缩回收二分之一的溶剂，加水200ml搅拌2h，过滤，水洗中性后粗品85.5g，100ml甲醇精制，干燥后得到白色固体51.4g。收率90.3％。
3、室温下，干燥的500ml四口反应中，投入四甲氧基白皮杉醇14.3g，氯苯55ml，搅拌溶解后，加入三乙胺50g，慢慢加入无水三氯化铝57g，加完，升温95℃反应3h，TLC检测，原料反应完全，将料液慢慢倒入5％的盐酸水溶液中，搅拌2h，过滤，水洗，得到棕色白皮杉醇粗品15.3g，15％的甲醇水溶液精制得到精品8.6g，收率60.2％。
实施例2
1、3,5-二甲氧基氯苄的制备
干燥的500ml四口反应烧瓶里，投入3,5二甲氧基苯甲醇42g，三氯氧磷170ml，升温回流，约2h，TLC检测，原料基本反应完，加压回收溶剂至1/3降温至0-5℃，慢慢滴加水180ml，加完，室温搅拌2h，过滤，水洗中性，减压干燥得到白色固体43.5g，收率93.5％。
2、四甲氧基白皮杉醇的制备
干燥的500ml四口反应烧瓶里，投入3,5-二甲氧基氯苄37.2g，亚磷酸三甲酯24.8g，N,N-二甲基甲酰胺120ml，升温回流反应4h，TLC检测，原料3,5-二甲氧基氯苄消失。降温至5-10℃，滴加28％的甲醇甲醇钠溶液29.8g，滴完保持此温度搅拌2h，滴加3,4-二甲氧基苯甲醛33.3g+20mlN,N-二甲基甲酰胺配成的溶液，滴完室温反应3h，浓缩回收二分之一的溶剂，加水200ml搅拌2h，过滤，水洗中性后粗品82.5g，100ml甲醇精制，干燥后得到白色固体50.8g。收率89.2％。
3、室温下，干燥的500ml四口反应中，投入四甲氧基白皮杉醇14.3g，氯苯60ml，搅拌溶解后，加入三乙胺70g，慢慢加入无水三氯化铝72g，加完，升温98℃反应3h，TLC检测，原料反应完全，将料液慢慢倒入5％的盐酸水溶液中，搅拌3h，过滤，水洗，得到棕色白皮杉醇粗品16.2g，15％的甲醇水溶液精制得到精品8.8g，收率61.3％。
实施例3
1、3,5-二甲氧基氯苄的制备
干燥的500ml四口反应烧瓶里，投入3,5二甲氧基苯甲醇42g,三氯氧磷200ml，升温回流，约3h，TLC检测，原料基本反应完，加压回收溶剂至1/3降温至0-5℃，慢慢滴加水200ml，加完，室温搅拌2h，过滤，水洗中性，减压干燥得到白色固体43.4g，收率94.5％。
2、四甲氧基白皮杉醇的制备
干燥的500ml四口反应烧瓶里，投入3,5-二甲氧基氯苄37.2g，亚磷酸三甲酯29.7g，N,N-二甲基甲酰胺80ml，升温回流反应3.5h，TLC检测，原料3,5-二甲氧基氯苄消失。降温至5-10℃，滴加28％的甲醇甲醇钠溶液44g，滴完保持此温度搅拌2h，滴加3,4-二甲氧基苯甲醛39.2g+20mlN,N-二甲基甲酰胺配成的溶液，滴完室温反应4h，浓缩回收二分之一的溶剂，加水250ml搅拌2h，过滤，水洗中性后粗品89.6g，120ml甲醇精制，干燥后得到白色固体49.7g。收率87.4％。
3、室温下，干燥的500ml四口反应中，投入氯苯60ml，三乙胺60g，慢慢加入无水三氯化铝84g，加完，升温50℃，分批投入四甲氧基白皮杉醇14.3g，加完升温85℃反应4h，TLC检测，原料反应完全，将料液慢慢倒入5％的盐酸水溶液中，搅拌2h，过滤，水洗，得到棕色白皮杉醇粗品15.6g，15％的甲醇水溶液精制得到精品9.2g，收率64.3％。
实施例4
1、3,5-二甲氧基氯苄的制备
干燥的500ml四口反应烧瓶里，投入3,5二甲氧基苯甲醇42g,三氯氧磷90ml，升温回流，约3h，TLC检测，原料基本反应完，加压回收溶剂至1/3降温至0-5℃，慢慢滴加水120ml，加完，室温搅拌2h，过滤，水洗中性，减压干燥得到白色固体40.2g，收率87.5％。
2、四甲氧基白皮杉醇的制备
干燥的500ml四口反应烧瓶里，投入3,5-二甲氧基氯苄37.2g，亚磷酸三甲酯32g，N,N-二甲基甲酰胺80ml，升温回流反应3.5h，TLC检测，原料3,5-二甲氧基氯苄消失。降温至5-10℃，滴加28％的甲醇甲醇钠溶液40g，滴完保持此温度搅拌2h，滴加3,4-二甲氧基苯甲醛39.2g+20mlN,N-二甲基甲酰胺配成的溶液，滴完室温反应4h，浓缩回收二分之一的溶剂，加水250ml搅拌2h，过滤，水洗中性后粗品89.6g，120ml甲醇精制，干燥后得到白色固体49.7g。收率81.9％。
3、室温下，干燥的500ml四口反应中，投入氯苯60ml，三乙胺60g，慢慢加入无水三氯化铝80g，加完，升温50℃，分批投入四甲氧基白皮杉醇14.3g，加完升温85℃反应4h，TLC检测，原料反应完全，将料液慢慢倒入5％的盐酸水溶液中，搅拌2h，过滤，水洗，得到棕色白皮杉醇粗品14.9g，15％的甲醇水溶液精制得到精品8.7g，收率61.0％。
实施例5
1、3,5-二甲氧基氯苄的制备
干燥的500ml四口反应烧瓶里，投入3,5二甲氧基苯甲醇42g,三氯氧磷160ml，升温回流，约3h，TLC检测，原料基本反应完，加压回收溶剂至1/3降温至0-5℃，慢慢滴加水180ml，加完，室温搅拌2h，过滤，水洗中性，减压干燥得到白色固体43.0g，收率93.6％。
2、四甲氧基白皮杉醇的制备
干燥的500ml四口反应烧瓶里，投入3,5-二甲氧基氯苄37.2g，亚磷酸三甲酯30g，N,N-二甲基甲酰胺80ml，升温回流反应2.5h，TLC检测，原料3,5-二甲氧基氯苄消失。降温至5-10℃，滴加28％的甲醇甲醇钠溶液40g，滴完保持此温度搅拌2h，滴加3,4-二甲氧基苯甲醛39.2g+20mlN,N-二甲基甲酰胺配成的溶液，滴完室温反应4h，浓缩回收二分之一的溶剂，加水250ml搅拌2h，过滤，水洗中性后粗品88.2g，120ml甲醇精制，干燥后得到白色固体49.7g。收率83.2％。
3、室温下，干燥的500ml四口反应中，投入氯苯60ml，三乙胺60g，慢慢加入无水三氯化铝84g，加完，升温50℃，分批投入四甲氧基白皮杉醇14.3g，加完升温85℃反应5h，TLC检测，原料反应完全，将料液慢慢倒入5％的盐酸水溶液中，搅拌2h，过滤，水洗，得到棕色白皮杉醇粗品13.6g，15％的甲醇水溶液精制得到精品9.2g，收率55.2％。

Claims (5)

1.一种白皮杉醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将3，5-二甲氧基苯甲醇和2-5倍量的三氯氧磷反应，升温回流，待反应完全后加压回收三氯氧磷，水洗至中性，减压干燥，即得到中间体3，5-二甲氧基氯苄；
步骤2：将所得的3，5-二甲氧基氯苄和亚磷酸三甲酯加入到溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，待反应结束后再加入3，4-二甲氧基苯甲醛和催化剂甲醇钠溶液，得四甲氧基白皮杉醇；
步骤3：将所得的四甲氧基白皮杉醇溶解于氯苯，再加入三乙胺和无水三氯化铝，得白皮杉醇。
2.根据权利要求1所述的白皮杉醇的合成方法，其特征在于，所述步骤2具体是：将步骤1所得的3，5-二甲氧基氯苄和亚磷酸三甲酯加入到溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，升温回流，待反应结束后再加入3，4-二甲氧基苯甲醛和质量浓度为28％的催化剂甲醇甲醇钠溶液，待反应完全后，浓缩回收溶剂，水洗至中性后得粗品，用甲醇为溶剂进行精制，即得四甲氧基白皮杉醇；
所述3，5-二甲氧基氯苄、亚磷酸三甲酯摩尔比为1:1-1.2；所述溶剂N，N-二甲基甲酰胺用量为3，5-二甲氧基氯苄的2-5倍；所述3，4-二甲氧基苯甲醛和3，5-二甲氧基氯苄的摩尔比为1:1-1.2；所述甲醇钠溶液和3，5-二甲氧基氯苄的质量比为1：0.5-1.5。
3.根据权利要求1所述的白皮杉醇的合成方法，其特征在于，所述步骤3具体是：将步骤2所得的四甲氧基白皮杉醇与氯苯搅拌溶解，然后加入三乙胺和无水三氯化铝，升温反应，待反应结束后，将料液倒入质量浓度为5％的盐酸中，搅拌、过滤、水洗，得到棕色白皮杉醇粗品，用体积浓度为15％的甲醇水溶液精制得到白皮杉醇精品；
所述四甲氧基白皮杉醇、氯苯、三乙胺和无水三氯化铝质量比为1:3-6:3-5:4-6。
4.根据权利要求1至3任一所述的白皮杉醇的合成方法，其特征在于：步骤1至步骤3中的反应时间采用TLC进行检测。
5.根据权利要求4所述的白皮杉醇的合成方法，其特征在于：所述步骤3的升温反应温度为85-100℃。
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