CN101633606B - 盐酸非均相氯代合成茋类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸非均相氯代合成茋类化合物苯烯莫德、紫檀茋、白皮杉醇、氧化白藜芦醇的方法。该方法由取代苄醇为原料，非均相条件下采用盐酸制备氯代烃，再经Wittig-Horner缩合制备上述二苯乙烯类化合物。该方法简单易行，合成过程中所涉及的反应物安全，生成物不会对环境造成污染，成本低，收率高，适合工业化生产苯烯莫德、紫檀茋、白皮杉醇、氧化白藜芦醇。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体地说是一种盐酸非均相氯代合成茋类化合物的方法。
背景技术
(E)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯、(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯、(E)-3，4，3′，5′-四羟基苯乙烯、(E)-2，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯为具有1，2-二苯乙烯骨架的化合物，商品名称分别为苯烯莫德、紫檀茋、白皮杉醇、氧化白藜芦醇，归属为茋类化合物，它们的结构式分别如下：
研究显示，这几种化合物具有较高的化学和药物活性，其生理活性主要表现为抗癌、抗细菌和真菌、抗血脂、抗血小板凝聚、抑制心血管病、抗糖尿病、防治组织癌变和肿瘤发生等。
在文献报道中，上述化合物的合成方法多采用氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷合成取代苄卤制备Wittig试剂的方法。由于这类合成方法中所涉及的卤代试剂活性过高、必会造成产物中杂质含量较高，分离困难；另外所用的卤代试剂在工业生产中都存在严重的污染问题，如二氧化硫和含磷废水的排放等，会对环境造成严重破坏。
发明内容
本发明要解决的技术问题，是提供一种合成具有多种生理活性的化合物苯烯莫德、紫檀茋、白皮杉醇及氧化白藜芦醇的方法，本方法由取代苄醇为原料，通过盐酸非均相氯代制备氯代烃，然后经Wittig-Horner缩合制备目标化合物。该方法简单易行，合成过程中所涉及的反应物安全，生成物不会对环境造成污染，成本低、收率高，适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种盐酸非均相氯代合成茋类化合物的方法，其特征在于：该方法由取代苄醇为原料，采用非均相条件下盐酸制备氯代烃，再经Wittig-Horner缩合制备目标化合物，方法一，反应路线如式(I)；
方法二，反应路线如式(II)：
所述盐酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法一按照以下步骤顺序进行：
(31)制备A3：3，5-二甲氧基苄氯
取3，5-二甲氧基苄醇、加入溶剂，缓慢滴入5-36.5％的盐酸；反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，蒸除有机溶剂得A3；
其中，所述有机溶剂为乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或环己烷中的一种；3，5-二甲氧基苄醇与盐酸、有机溶剂的摩尔比为1∶1-20∶10-100；
(32)制备B3：3，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯
A3与亚磷酸三乙酯混合，加热至100-190℃，回流，TLC监测，反应完毕后处理，得B3；其中A3与亚磷酸三乙酯的摩尔比为1∶1-10；
(33)制备C3：3，5，3′，4′-四甲氧基二苯乙烯
B3中加入THF，冰浴下加入NaH，缓慢滴加3，4-二甲氧基苯甲醛，反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，脱有机溶剂得产物C3；其中B3、THF、NaH、3，4-二甲氧基苯甲醛的摩尔比为1∶20-100∶1-10∶0.5-10；
(34)制备白皮杉醇
C3与吡啶盐酸盐混合，加热至100-220℃；反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，脱有机溶剂得目标产物白皮杉醇；C3与吡啶盐酸盐的摩尔比为1∶2-30；
所述盐酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法二按照以下的步骤顺序进行：
(41)制备A4：3，4-二甲氧基苄氯
取3，4-二甲氧基苄醇，加入溶剂，缓慢滴入5-36.5％的盐酸；反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，蒸除有机溶剂得产物A4；
其中，所述有机溶剂为乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或环己烷中的一种；3，4-二甲氧基苄醇与盐酸、有机溶剂的的摩尔比为1∶1-20∶10-100；
(42)制备B4：3，4-二甲氧基苄基膦酸二乙酯
A4与亚磷酸三乙酯混合，加热至100-190℃，回流，TLC监测，反应完毕后处理，得B4；A4与亚磷酸三乙酯的用量比为1∶1-10；
(43)制备C4：3，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯
B4中加入THF，冰浴下加入NaH，缓慢滴加3，5-二甲氧基苯甲醛，反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，脱有机溶剂得产物C4；B4、THF、NaH、3，5-二甲氧基苯甲醛的摩尔比为1∶20-100∶1-10∶0.5-10；
(44)制备白皮杉醇
C4与吡啶盐酸盐混合，加热至100-220℃；反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，脱有机溶剂得目标产物白皮杉醇；C4与吡啶盐酸盐的摩尔比为1∶2-30。
本发明的上述技术方案，由取代苄醇为原料，采用非均相条件下盐酸制备氯代烃，再经Wittig-Horner缩合制备上述二苯乙烯类化合物。取代的苄醇可以是3，5-二甲氧基苄醇或2，4-二甲氧基苄醇或3，4-二甲氧基苄醇；非均相由盐酸的水相和有机溶剂构成。该方法简单易行，合成过程中所涉及的反应物安全，生成的产物杂质少，氯代试剂不会对环境造成污染，成本低，收率高，适合工业化生产，用于合成具有多种生理活性的苯烯莫德、紫檀茋，白皮杉醇、氧化白藜芦醇等。
本发明下面将结合具体实施例作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1-5为盐酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法，该方法由取代苄醇为原料，采用非均相条件下盐酸制备氯代烃，再经Wittig-Horncr缩合制备目标化合物，方法一，反应路线如式(I)：
实施例1-5盐酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法一
上述盐酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法一，按照以下步骤顺序进行：
(31)制备A3：3，5-二甲氧基苄氯
取3，5-二甲氧基苄醇，加入溶剂，缓慢滴入盐酸；反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，蒸除有机溶剂得A3；
(32)制备B3：3，5-二甲氧基苄基磷酸二乙酯
A3与亚磷酸三乙酯混合，加热，回流，TLC监测，反应完毕后处理，得B3；
(33)制备C3：3，5，3′，4′-四甲氧基二苯乙烯
B3中加入THF，冰浴下加入NaH，缓慢滴加3，4-二甲氧基苯甲醛，反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，脱有机溶剂得产物C3；
(34)制备白皮杉醇
C3与吡啶盐酸盐混合，加热；反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，脱有机溶剂得目标产物白皮杉醇。
实施例11-15盐酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法二
上述盐酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法二，反应路线如式(II)：
上述盐酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法二，按照以下的步骤顺序进行：
(41)制备A4：3，4-二甲氧基苄氯
取3，4-二甲氧基苄醇，加入溶剂，缓慢滴入盐酸；反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，蒸除有机溶剂得产物A4；
(42)制备B4：3，4-二甲氧基苄基膦酸二乙酯
A4与亚磷酸三乙酯混合，加热，回流，TLC监测，反应完毕后处理，得B4；
(43)制备C4：3，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯
B4中加入THF，冰浴下加入NaH，缓慢滴加3，5-二甲氧基苯甲醛，反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，脱有机溶剂得产物C4；
(44)制备白皮杉醇
C4与吡啶盐酸盐混合，加热；反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，脱有机溶剂得目标产物白皮杉醇。
Claims (2)
1.—种盐酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法，其特征在于：该方法按照以下步骤顺序进行：
(31)制备A3：3，5-二甲氧基苄氯
取3，5-二甲氧基苄醇，加入溶剂，缓慢滴入5-36.5％的盐酸；反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，蒸除有机溶剂得A3；
其中，所述有机溶剂为乙醚、乙酸乙酯、石油醚、甲苯、正己烷、苯、二甲苯或环己烷中的一种；3，5-二甲氧基苄醇与盐酸、有机溶剂的摩尔比为1∶1-20∶10-100；
(32)制备B3：3，5-二甲氧基苄基膦酸二乙酯
A3与亚磷酸三乙酯混合，加热至100-190℃，回流，TLC监测，反应完毕后处理，得B3；其中A3与亚磷酸三乙酯的摩尔比为1∶1-10；
(33)制备C3：3，5，3′，4′-四甲氧基二苯乙烯
B3中加入THF，冰浴下加入NaH，缓慢滴加3，4-二甲氧基苯甲醛，反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，脱有机溶剂得产物C3；其中B3、THF、NaH、3，4-二甲氧基苯甲醛的摩尔比为1∶20-100∶1-10∶0.5-10；
(34)制备白皮杉醇
C3与吡啶盐酸盐混合，加热至100-220℃；反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，脱有机溶剂得目标产物白皮杉醇；C3与吡啶盐酸盐的摩尔比为1∶2-30。
2.一种盐酸非均相氯代合成白皮杉醇的方法，其特征在于：该方法按照以下步骤顺序进行：
(41)制备A4：3，4-二甲氧基苄氯
取3，4-二甲氧基苄醇，加入溶剂，缓慢滴入5-36.5％的盐酸；反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，蒸除有机溶剂得产物A4；
其中，所述有机溶剂为乙醚、乙酸乙酯，石油醚，甲苯，正己烷、苯、二甲苯或环己烷中的一种；3，4-二甲氧基苄醇与盐酸、有机溶剂的的摩尔比为1∶1-20∶10-100；
(42)制备B4：3，4-二甲氧基苄基膦酸二乙酯
A4与亚磷酸三乙酯混合，加热至100-190℃，回流，TLC监测，反应完毕后处理，得B4；A4与亚磷酸三乙酯的用量比为1∶1-10；
(43)制备C4：3，4，3′，5′-四甲氧激二苯乙烯
B4中加入THF，冰浴下加入NaH，缓慢滴加3，5-二甲氧基苯甲醛，反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，脱有机溶剂得产物C4；B4、THF、NaH、3，5-二甲氧基苯甲醛的摩尔比为1∶20-100∶1-10∶0.5-10；
(44)制备白皮杉醇
C4与吡啶盐酸盐混合，加热至100-220℃；反应结束，静置分层，洗涤有机相，干燥，脱有机溶剂得目标产物白皮杉醇；C4与吡啶盐酸盐的摩尔比为1∶2-30。
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