CN104610012B - 一种稳定同位素标记卤代苯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定同位素标记卤代苯的合成方法，更具体的涉及一种稳定同位素D标记卤苯‑D5或稳定同位素13C标记卤苯‑13C6的合成方法，本发明利用有机合成的方法，以稳定同位素标记苯‑D6或苯‑13C6与卤代试剂反应后得到稳定同位素标记的卤苯‑D5或卤苯‑13C6。与现有技术相比，本发明制备得到稳定同位素标记卤苯‑D5或卤苯‑13C6的方法简单、安全可靠，产品经分离提纯后，化学纯度达99.0％以上，同位素丰度在99.0％atom以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定同位素标记方法，尤其是涉及一种稳定同位素标记卤代苯的合成方法。
背景技术
卤代苯是最重要的基本有机化工原料之一，可以进行苯酚、硝基卤代苯、苯胺、硝基酚等多种有机中间体的合成。在同位素有机合成中，卤代苯也是一种极为重要的关键化合物，是许多芳环化合物的结构单元，以同位素标记卤代苯出发，可以得到一系列苯环类标记化合物，如：孔雀石绿-D5，隐色孔雀石绿-D5，ITX-D3等。其合成方法公开报道较少，
制备技术长期被国外垄断严重制约了我国稳定同位素标记试剂制备工业的发展。Lau,W.等人(Lau,W.；Kochi,J.K.Journal of the American ChemicalSociety,1986,108(21),6720–6732)使用五氯化锑为卤代试剂，常温下反应1h得到氯苯-D5，但是五氯化锑价格高，实验成本大。Kozhushkov,Sergei I.等人(Kozhushkov,Sergei I.,Yufit,Dmitry S.,Ackermann,Lutz.Organic Letters,2008,10(16),3409–3412)利用苯-D6与溴酸钠在硫酸催化下反应生成溴苯-D5，而Ackermann,Lutz等人(Ackermann,Lutz,Kozhushkov,Sergei I.,Yufit,Dmitry S.Chemistry-A European Journal,2012,18(38),12068–12077)使用相同方法得到了目标产物。但是，这种方法合成所用硫酸为强酸，腐蚀性强，且反应过程生成了溴，危险性大。Zhang,Lu等人(Zhang,Lu,Li,Lian-Hua,Wang,Yu-Qi,Yang,Yan-Fang,Liu,Xue-Yuan,Liang,Yong-Min.Organometallics,2014,33(8),1905–1908)以氯化金为催化剂，80℃下反应24h得到目标产物，该方法所使用的催化剂价格昂贵。Wang,Qian等人(Wang,Qian，Deredas,Dariusz，Huynh,Cyril，Schlosser,Manfred.Chemistry-A European Journal,2003,9(2),570–574)和Nappi,Manuel(Nappi,Manuel,Bergonzini,Giulia,Melchiorre,Paolo.Angewandte Chemie-International Edition,2014,53(19),4921–4925.Angew.Chem.,2014,126(19)5021–5025.)均以碘为卤代试剂进行反应，但由于反应的产率较低，限制了反应的应用。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种过程简单、分离提纯容易的同位素标记卤苯的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种稳定同位素标记卤代苯的合成方法，以稳定同位素标记的苯为同位素标记前体，利用有机合成方法，在催化剂作用下，与卤代试剂反应制备得到稳定同位素D标记卤代苯或稳定同位素13C标记卤代苯，其中，稳定同位素D标记卤代苯与稳定同位素13C标记卤代苯结构式如下所示：
卤代苯-D5的合成具体包括以下步骤：将稳定同位素标记的苯-D6与卤代试剂按一定摩尔比例混合，置于液相环境中，在催化剂作用下，在一定压力下，控制反应温度反应一定时间，反应液经分离提纯后得到稳定同位素标记的卤代苯-D5。反应过程如下：
稳定同位素标记的苯-D6与卤代试剂的摩尔比为1:0.9～1:2.0，优选1:1、1:1.1、1:1.5或1:2.0中的一种；所述卤代试剂为三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、三溴化磷、五溴化磷、氢溴酸、碘化钾、三碘化磷或五碘化磷的一种或几种混合；所述液相环境为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈或二氧六环中的一种或几种，优选二氯甲烷、丙酮或乙腈中的一种或几种；所述催化剂为CuI、Fe(NO3)3、CuCl、Fe(NO3)2或AlCl3中的一种或几种，优选CuI、Fe(NO3)3或CuCl中的一种；所述催化剂与稳定同位素D标记的苯的摩尔比为2:1～0.05︰1，优选1.5:1～0.1:1；所述反应压力为0～5MPa，优选0～4MPa；所述反应温度为50～200℃，优选60～110℃；所述反应时间为2～36h，优选4～24h。
卤代苯-13C6的合成具体包括以下步骤：将稳定同位素标记的苯-13C6与卤代试剂按一定摩尔比例混合，置于液相环境中，在催化剂作用下，在一定压力下，控制反应温度反应一定时间，反应液经分离提纯后得到稳定同位素标记的卤代苯-13C6。反应过程如下：
稳定同位素标记的苯-13C6与卤代试剂的摩尔比为1:0.9～1:2.0，优选1:1、1:1.1、1:1.5或1:2.0中的一种；所述卤代试剂为三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、三溴化磷、五溴化磷、氢溴酸、碘化钾、三碘化磷或五碘化磷的一种或几种混合；所述液相环境为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈或二氧六环中的一种或几种，优选二氯甲烷、丙酮或乙腈中的一种或几种；所述催化剂为CuI、Fe(NO3)3、CuCl、Fe(NO3)2或AlCl3中的一种或几种，优选CuI、Fe(NO3)3或CuCl中的一种；所述催化剂与稳定同位素13C标记的苯的摩尔比为2:1～0.05︰1，优选1.5:1～0.1:1；所述反应压力为0～5MPa，优选0～4MPa；所述反应温度为50～200℃，优选60～110℃；所述反应时间为2～36h，优选4～24h。
与现有技术相比，本发明采用廉价易得的同位素标记苯为起始原料，同时选用的卤代试剂与催化剂同样价格低廉易得，制得的产品同位素丰度达到99％以上，具有以下优点及有益效果：
(1)本发明采用方法过程简单，稳定同位素原子利用率高；
(2)本发明产品易分离提纯，产品化学纯度在99％以上，同位素丰度在99％ atom以上，可充分满足合成中间体的需求；
(3)本发明具有良好经济性和使用价值，且选定的实验条件，如催化剂和卤代试剂，能有效促进反应的进行，提高反应的原子利用率，并且，不会对产物的同位素丰度造成稀释。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种同位素D标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素D标记苯与三氯化磷按摩尔比为1︰1.1、CuCl与D标记的苯的摩尔比为1︰1混合后置于丙酮中，控制反应温度为90℃，压力1Mpa，搅拌反应12h，得到D标记氯代苯，所得产品化学纯度达99.4％，同位素丰度为99.0％atom D。
实施例2
一种同位素D标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素D标记苯与五氯化磷按摩尔比为1︰1.0、CuI与D标记的苯的摩尔比为1.5︰1混合后置于二氯甲烷中，控制反应温度为60℃，压力2Mpa，搅拌反应4h，得到D标记氯代苯，所得产品化学纯度达99.2％，同位素丰度为99.2％ atom D。
实施例3
一种同位素D标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素D标记苯与二氯亚砜按摩尔比为1︰1.5、Fe(NO3)3与D标记的苯的摩尔比为0.1︰1混合后置于乙腈中，控制反应温度为110℃，压力4Mpa，搅拌反应24h，得到D标记氯代苯，所得产品化学纯度达99.2％，同位素丰度为99.3％ atom D。
实施例4
一种同位素13C标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素13C标记苯与五氯化磷按摩尔比为1︰2.0、CuCl与D标记的苯的摩尔比为0.7︰1混合后置于丙酮中，控制反应温度为100℃，压力3Mpa，搅拌反应16h，得到13C标记氯代苯，所得产品化学纯度达99.1％，同位素丰度为99.2％ atom 13C。
实施例5
一种同位素13C标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素13C标记苯与三氯化磷按摩尔比为1︰1.5、CuI与D标记的苯的摩尔比为1.0︰1.0混合后置于二氯甲烷中，控制反应温度为80℃，常压下搅拌反应18h，得到13C标记氯代苯，所得产品化学纯度达99.2％，同位素丰度为99.2％ atom 13C。
实施例6
一种同位素13C标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素13C标记苯与二氯亚砜按摩尔比为1︰1.0、Fe(NO3)3与D标记的苯的摩尔比为1.1︰1混合后置于乙腈中，控制反应温度为170℃，压力1Mpa，搅拌反应20h，得到13C标记氯代苯，所得产品化学纯度达99.2％，同位素丰度为99.3％ atom 13C。
实施例7
一种同位素D标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素D标记苯与三溴化磷按摩尔比为1︰2.0、CuCl与D标记的苯的摩尔比为1.3︰1混合后置于丙酮中，控制反应温度为80℃，压力4Mpa，搅拌反应12h，得到D标记溴代苯，所得产品化学纯度达99.4％，同位素丰度为99.0％atom D。
实施例8
一种同位素D标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素D标记苯与氢溴酸按摩尔比为1︰1.5、CuI与D标记的苯的摩尔比为1.4︰1混合后置于二氯甲烷中，控制反应温度为110℃，常压下搅拌反应8h，得到D标记溴代苯，所得产品化学纯度达99.1％，同位素丰度为99.2％ atomD。
实施例9
一种同位素D标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素D标记苯与五溴化磷按摩尔比为1︰1.1、Fe(NO3)3与D标记的苯的摩尔比为0.2︰1混合后置于乙腈中，控制反应温度为70℃，压力2Mpa，搅拌反应24h，得到D标记溴代苯，所得产品化学纯度达99.2％，同位素丰度为99.3％ atom D。
实施例10
一种同位素13C标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素13C标记苯与氢溴酸按摩尔比为1︰2.0、CuCl与D标记的苯的摩尔比为0.9︰1混合后置于丙酮中，控制反应温度为80℃，压力4Mpa，搅拌反应12h，得到13C标记溴代苯，所得产品化学纯度达99.4％，同位素丰度为99.2％atom 13C。
实施例11
一种同位素13C标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素13C标记苯与三溴化磷按摩尔比为1︰1.5、CuI与D标记的苯的摩尔比为1.2︰1.0混合后置于二氯甲烷中，控制反应温度为90℃，压力3Mpa，搅拌反应16h，得到13C标记溴代苯，所得产品化学纯度达99.3％，同位素丰度为99.2％ atom 13C。
实施例12
一种同位素13C标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素13C标记苯与五溴化磷按摩尔比为1︰1.1、Fe(NO3)3与D标记的苯的摩尔比为0.6︰1混合后置于乙腈中，控制反应温度为100℃，常压下搅拌反应18h，得到13C标记溴代苯，所得产品化学纯度达99.2％，同位素丰度为99.3％ atom 13C。
实施例13
一种同位素D标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素D标记苯与三碘化磷按摩尔比为1︰1.1、CuCl与D标记的苯的摩尔比为0.4︰1混合后置于丙酮中，控制反应温度为90℃，压力1Mpa，搅拌反应12h，得到D标记碘代苯，所得产品化学纯度达99.3％，同位素丰度为99.1％atom D。
实施例14
一种同位素D标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素D标记苯与三碘化磷按摩尔比为1︰1.5、CuI与D标记的苯的摩尔比为0.3︰1混合后置于二氯甲烷中，控制反应温度为70℃，压力2Mpa，搅拌反应18h，得到D标记碘代苯，所得产品化学纯度达99.2％，同位素丰度为99.2％ atom D。
实施例15
一种同位素D标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素D标记苯与碘化钾按摩尔比为1︰2.0、Fe(NO3)3与D标记的苯的摩尔比为0.2︰1混合后置于乙腈中，控制反应温度为100℃，压力4Mpa，搅拌反应20h，得到D标记碘代苯，所得产品化学纯度达99.1％，同位素丰度为99.4％ atom D。
实施例16
一种同位素13C标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素13C标记苯与三碘化磷按摩尔比为1︰1.5、CuCl与D标记的苯的摩尔比为0.9︰1混合后置于丙酮中，控制反应温度为80℃，压力3Mpa，搅拌反应16h，得到13C标记碘代苯，所得产品化学纯度达99.3％，同位素丰度为99.2％ atom 13C。
实施例17
一种同位素13C标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素13C标记苯与五碘化磷按摩尔比为1︰1.1、CuI与D标记的苯的摩尔比为1.4︰1.0混合后置于二氯甲烷中，控制反应温度为100℃，常压下搅拌反应18h，得到13C标记碘代苯，所得产品化学纯度达99.2％，同位素丰度为99.2％ atom 13C。
实施例18
一种同位素13C标记卤代苯的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
将同位素13C标记苯与碘化钾按摩尔比为1︰1.0、Fe(NO3)3与D标记的苯的摩尔比为1.2︰1混合后置于乙腈中，控制反应温度为110℃，压力1Mpa，搅拌反应24h，得到13C标记碘代苯，所得产品化学纯度达99.2％，同位素丰度为99.3％ atom 13C。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种稳定同位素标记卤代苯的合成方法，其特征在于，以稳定同位素标记的苯为同位素标记前体，利用有机合成方法，在催化剂作用下，与卤代试剂反应制备得到稳定同位素D标记卤代苯或稳定同位素13C标记卤代苯，其中，稳定同位素D标记卤代苯与稳定同位素13C标记卤代苯结构式如下所示：
所述稳定同位素标记的苯为稳定同位素D标记苯-D6或稳定同位素13C标记苯-13C6；
所述卤代试剂为三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、三溴化磷、五溴化磷、氢溴酸、碘化钾、三碘化磷或五碘化磷的一种或几种混合；
所述催化剂为CuI、Fe(NO3)3、CuCl、Fe(NO3)2或AlCl3中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记卤代苯的合成方法，其特征在于，卤代苯的合成具体包括以下步骤：将稳定同位素标记的苯与卤代试剂按一定摩尔比例混合，置于液相环境中，在催化剂作用下，控制一定压力、反应温度，反应一定时间，反应液经分离提纯后得到稳定同位素标记的卤代苯。
3.根据权利要求2所述的一种稳定同位素标记卤代苯的合成方法，其特征在于，所述液相环境为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙腈或二氧六环中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的一种稳定同位素标记卤代苯的合成方法，其特征在于，所述液相环境为二氯甲烷、丙酮或乙腈中的一种或几种；所述催化剂为CuI、Fe(NO3)3或CuCl中的一种。
5.根据权利要求2所述的一种稳定同位素标记卤代苯的合成方法，其特征在于，所述稳定同位素标记的苯与卤代试剂的摩尔比为1:0.9～1:2.0；所述催化剂与稳定同位素标记的苯的摩尔比为2:1～0.05︰1；所述反应压力为0～5MPa；所述反应温度为50～200℃；所述反应时间为2～36h。
6.根据权利要求5所述的一种稳定同位素标记卤代苯的合成方法，其特征在于，所述稳定同位素标记的苯与卤代试剂的摩尔比为1:1、1:1.1、1:1.5或1:2.0中的一种；所述催化剂与稳定同位素标记的苯的摩尔比为1.5:1～0.1:1；所述反应压力为0～4MPa；所述反应温度为60～110℃；所述反应时间为4～24h。
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