CN101838173A - 利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，该方法以取代苄氯为原料，采用DMSO即二甲基亚砜经Kornblum氧化制备相应的取代苯甲醛类化合物，再经Wittig-Horner缩合制备目标产物茋类化合物。该方法简单易行，合成过程中所涉及的反应物安全，反应条件温和，收率高，适合工业化生产各种茋类化合物如苯烯莫德、紫檀茋、白藜芦醇、氧化白藜芦醇、白皮杉醇等，进一步应用于制药领域。

Description

利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法

技术领域

本发明涉及茋类化合物即具有二苯乙烯骨架的化合物的合成方法，具体地说是一种利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法。

背景技术

具有1，2-二苯乙烯骨架的化合物及其聚合物总称为茋类化合物，具有较高的化学和药物活性。含有不同取代基的茋类化合物因其化学性质不同而具有不同的用途，取代基的位置主要集中在二苯乙烯分子的3，5，4，4′位，当3，5，4′位分别含有甲氧基、羟基或氨基时具有明显的药物生理活性，如经研究显示：3，5位羟基取代、4位异丙基取代的二苯乙烯(苯烯莫德)；3，5位甲氧基取代、4′位羟基取代的二苯乙烯(紫檀茋)；3，5，4′位全部被羟基取代的二苯乙烯(白藜芦醇)，3，5，2′、4′位全部被羟基取代的二苯乙烯(氧化白藜芦醇)；3，5，3′、4′位全部被羟基取代的二苯乙烯(白皮杉醇)等，都具有明显的化学和药物生理活性，主要表现为抗癌、抗细菌和真菌、抗血脂、抗血小板凝聚、抑制心血管病、抗糖尿病、防治组织癌变和肿瘤发生等，用于制药领域。

近年来国内外文献报道的合成茋类化合物的骨架一般通过Wittig-Horner缩合实现，缩合反应在取代苄基磷酸二乙酯和取代苯甲醛之间进行，一些复杂的取代苯甲醛一般由取代的苯甲醇氧化合成，为防止取代苯甲酸的生成，保证氧化停留在醛的阶段，通常采用特殊的氧化试剂，如高毒和致癌性的PCC(氯铬酸吡啶)和PDC(氯重铬酸吡啶)等，虽然氧化收率较高，但过量的PCC和PDC以及反应后产生的大量含铬废液会对环境造成严重破坏，难以实现工业化生产。也曾有报道以六次甲基四胺氧化合成茋类化合物的方法，但该方法收率较低。如何采用毒性小的反应试剂且反应条件温和、收率高而又不造成环境污染，成为茋类化合物合成方法的关键。

发明内容

本发明要解决的技术问题，是提供一种利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，由取代苄氯为原料，采用DMSO即二甲基亚砜经Kornblum氧化反应制备相应的取代苯甲醛类化合物，再经Wittig-Horner缩合制备目标产物茋类衍生物。该方法简单易行，反应条件温和，合成过程中所涉及的反应物安全，反应收率高，适合工业化生产各种茋类化合物。

本发明要解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案来实现的：

一种利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，以取代苄氯为原料，采用DMSO经Kornblum氧化反应制备相应的取代苯甲醛类化合物；然后经Wittig-Horner缩合，生成目标产物即茋类化合物。

上述方法的合成路线如式(I)：

式(I)

式(I)中R¹、R²、R⁴、R′¹、R′²、R′⁴为氢或甲氧基；R³为甲氧基、氢或取代的异丙基；R′³为乙酰氧基或烷基硅氧基、氢、甲氧基。

作为本发明的一种限定，当式(I)中R¹、R′¹、R′²、R′³、R′⁴分别为氢；R²、R⁴分别为甲氧基；R³为取代的异丙基时，所述方法为利用Kornblum氧化反应合成3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯即苯烯莫德的方法，其合成路线如式(II)：

式(II)

上述利用Kornblum氧化反应合成苯烯莫德的方法按照以下的步骤顺序进行：

a₁.3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛的制备

取3，5-二甲氧基-4-异丙基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₁即3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛；

b₁.3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯的制备

另取苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₁的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₁即3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯；

c₁.3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备

上步所得化合物B₁与吡啶盐酸盐混合，加热回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸，得产品C₁即3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯。

作为本发明的另一种限定，当式(I)中R¹、R³、R′¹、R′²、R′⁴分别为氢；R²、R⁴分别为甲氧基；R′⁴为4-叔丁基二甲基硅氧基时，所述方法为利用Kornblum氧化反应合成3，5-二甲氧基-4′-叔丁基二甲基硅氧基二苯乙烯即紫檀茋的方法，其合成路线见式(III)

式(III)

上述利用Kornblum氧化反应合成紫檀茋的方法按照以下的步骤顺序进行：

a₂.3，5-二甲氧基苯甲醛的制备

取3，5-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₂即3，5-二甲氧基苯甲醛；

b₂.3，5-二甲氧基-4′-叔丁基二甲基硅氧基二苯乙烯的制备

另取4′-叔丁基二甲基硅氧基苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₂的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₂即3，5-二甲氧基-4′-叔丁基二甲基硅氧基二苯乙烯；

c₂.3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的制备

取B₂与四氢呋喃混合搅拌，滴加四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，室温反应12～18min，减压蒸除溶剂，柱层析分离，得产品C₂即3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯。

作为本发明的第三种限定，当式(I)中R¹、R³、R′¹、R′²、R′⁴分别为氢；R²、R⁴、R′⁴分别为甲氧基时，所述方法为利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物3，5，4′-三羟基二苯乙烯即白藜芦醇的方法。其具体合成方法有两种，其中：

①白藜芦醇的合成方法一的合成路线见式(IV)

式(IV)

所述利用Kornblum氧化反应合成白藜芦醇的方法一按照以下步骤顺序进行：

a₃.3，5-二甲氧基苯甲醛的制备

取3，5-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₃即3，5-二甲氧基苯甲醛；

b₃.3，5，4′-三甲氧基二苯乙烯的制备

另取4′-甲氧苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₃的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₃即3，5，4′-三甲氧基二苯乙烯；

c₃.3，5，4′-三羟基二苯乙烯的制备

化合物B₃与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品C₃即3，5，4′-三羟基二苯乙烯。

②白藜芦醇的合成方法二的合成路线见式(V)

式(V)

所述利用Kornblum氧化反应合成白藜芦醇的方法二按照以下步骤顺序进行：

a₄.4-甲氧基苯甲醛的制备

取4-甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₄即4-甲氧基苯甲醛；

b₄.4，3′，5′--三甲氧基二苯乙烯的制备

另取4-甲氧苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₄的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₄即4，3′，5′-三甲氧基二苯乙烯的制备；

c₄.4，3′，5′--三羟基二苯乙烯的制备

化合物B₄与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品C₄即4，3′，5′--三羟基二苯乙烯。

作为本发明的第四种限定，当式(I)中R¹、R³、R′²、R′⁴为氢；R²、R⁴、R′¹、R′³为甲氧基时，所述方法为利用Kornblum氧化反应合成3，5，2′，4′-四羟基二苯乙烯即氧化白藜芦醇的方法，其合成方法有两种。其中：

①合成方法一的合成路线见式(VI)：

式(VI)

所述利用Kornblum氧化反应合成氧化白藜芦醇的方法一按照以下的步骤顺序进行：

a₅.3，5-二甲氧基苯甲醛的制备

取3，5-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₅即3，5-二甲氧基苯甲醛；

b₅.3，5，2′，4′-四甲氧基二苯乙烯的制备

另取2′，4′-二甲氧基苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₅的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₅即3，5，2′，4′-四甲氧基二苯乙烯的制备；

c₅.3，5，2′，4′-四羟基二苯乙烯的制备

化合物B₅与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品C5即3，5，2′，4′-四羟基二苯乙烯。

②合成方法二的合成路线见式(VII)：

式(VII)

所述利用Kornblum氧化反应合成氧化白藜芦醇的方法二按照以下的步骤顺序进行：

a₆.2，4-二甲氧基苯甲醛的制备

取2，4-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₆即2，4-二甲氧基苯甲醛；

b₆.2，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯的制备

另取3′，5′-二甲氧基苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₆的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₆即2，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯；

c₆.2，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯的制备

化合物B₆与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品C₆即2，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯。

作为本发明的第五种限定，当式(I)中R¹、R³、R′¹、R′²为氢；R²、R⁴、R′³、R′⁴为甲氧基时，所述方法为利用Kornblum氧化反应合成3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯即白皮杉醇的方法，其合成方法有两种。其中

①白皮杉醇的合成方法一的合成路线见式(VIII)：

式(VIII)

该方法按照以下步骤顺序进行：

a₇.3，5-二甲氧基苯甲醛的制备

取3，5-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₇即3，5-二甲氧基苯甲醛；

b₇.3，5，3′，4′-四甲氧基二苯乙烯的制备

另取3′，4′-二甲氧基苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₇的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₇即3，5，3′，4′-四甲氧基二苯乙烯的制备；

c₇.3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯的制备

化合物B₇与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品C₇即3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯。

②白皮杉醇的合成方法二的合成路线见式(IX)：

式(IX)

该方法按照以下步骤顺序进行：

a₈.3，4-二甲氧基苯甲醛的制备

取3，4-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₈即3，4-二甲氧基苯甲醛；

b₈.3，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯的制备

另取3′，5′-二甲氧基苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₈的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₈即3，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯的制备；

c₈.3，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯的制备

化合物B₈与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品C₈即3，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯。

本发明的上述技术方案与现有技术相比，所取得的技术进步是：以取代苄氯为原料，采用Kornblum氧化反应制备相应的取代苯甲醛类化合物、然后经Wittig-Horner缩合制备目标化合物，该方法所采用的反应物安全易得，操作简单易行，反应条件温和，收率高，适合用于工业化生产各种茋类化合物，如具有抗菌作用的苯烯莫德、紫檀茋、白藜芦醇、氧化白藜芦醇、白皮杉醇等，进一步地应用于制药领域。

本发明下面将结合具体实施例作进一步详细说明。

具体实施方式

一种利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，以取代苄氯为原料，采用DMSO经Kornblum氧化反应制备相应的取代苯甲醛类化合物；然后经Wittig-Horner缩合，生成目标产物即茋类化合物。其合成路线如式(I′)：

式(I′)

式(I′)中R¹、R²、R⁴、R′¹、R′²、R′⁴为氢或甲氧基；R³为甲氧基、氢或取代的异丙基；R′³为乙酰氧基或烷基硅氧基、氢、甲氧基。

以下实施例只用于说明本发明，并不是本发明的限定。

实施例一一种利用Kornblum氧化反应合成3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯即苯烯莫德的方法

本实施例的反应路线如式(II)：

式(II)

其反应过程为a₁→b₁→c₁，分步反应式如下：

利用Kornblum氧化反应合成苯烯莫德的方法按照以下步骤顺序进行：

a₁.化合物A₁即3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛的制备：

取3，5-二甲氧基-4-异丙基苄氯10.0g(43.8mmol)、62.1mLDMSO，11.0g NaHCO₃加入到四口烧瓶中，搅拌，室温反应，TLC监测。反应完毕后处理，加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸除去溶剂得产物A₁7.83g(37.6mmol)。收率86％。

b₁.化合物B₁即3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯的制备：

取苄基磷酸酯14.75g(75.3mmol)、无水四氢呋喃150mL加入到四口烧瓶中，搅拌，N₂保护，降温，0℃时加入NaH，然后滴加上步所得A₁的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸得产物B₁9.24g(32.8mmol)。收率87％。

c₁.化合物C₁即3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(苯烯莫德)的制备：

上步所得B₁与吡啶盐酸盐18.9g(164mmol)加入到100mL单口瓶中，加热回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸得产品C₁6.24g(24.6mmol)。收率75％。

说明：本发明所提供的利用Kornblum氧化反应合成苯烯莫德的方法中，

①3，5-二甲氧基-4异丙基苄氯与DMSO、NaHCO₃的摩尔比为1∶1-50∶1-10；

②3，5-二甲氧基-4异丙基苯甲醛与苄基膦酸二乙酯、THF、NaH的摩尔比为1∶1-10∶20-100∶0.5-10；

③过程中所滴加3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛的四氢呋喃溶液是按照3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛与四氢呋喃之比为1g∶2-50mL的比例配制而成；

④3，5-二甲氧基-4异丙基二苯乙烯与吡啶盐酸盐的摩尔比为1∶2-30。

实施例二利用Kornblum氧化方法合成3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯即紫檀茋的方法

本实施例的反应路线如式(III)：

式(III)

其反应过程为a₂→b₂→c₂，分步反应式如下：

本方法按照以下的步骤顺序进行：

a₂.化合物A₂即3，5-二甲氧基苯甲醛的制备：

取3，5-二甲氧基苄氯10.0g(53.6mmol)、114.1mLDMSO、27.0g NaHCO₃加入到四口烧瓶中，搅拌，室温反应，TLC监测。反应完毕后处理，加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸除去溶剂得产物A₂7.97(48.0mmol)。收率88.5％。

b₂.化合物B₂即3，5-二甲氧基-4′-叔丁基二甲基硅氧基二苯乙烯的制备：

取4′-叔丁基二甲基硅氧基苄基三苯基氯化磷74.68g(144mmol)和80mL四氢呋喃加入到500mL四口瓶中，冰浴-20℃时滴加叔丁基锂9.10mL(96.0mmol)，滴加完毕后升至室温，搅拌约30min，滴加上步所得A₂的THF溶液，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，旋蒸，得产物B₂8.88g(24.0mmol)。收率50％。

c₂.化合物C₂即3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯(紫檀茋)的制备：

上步所得B₂与THF55mL加入到250mL四口瓶中，搅拌，滴加(n-Bu)₄NF的THF溶液(11.10mL/1M)，室温反应约15min。减压蒸除溶剂，柱层析分离，得产品C₂3.13g(12.2mmol)。收率51％。

说明：本发明所提供的利用Kornblum氧化方法合成3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯即紫檀茋的方法中，

①3，5-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃的摩尔比为1∶1-50∶1-10；

②3，5-二甲氧基苯甲醛与4′-叔丁基二甲基硅氧基苄基三苯基氯化磷、THF、叔丁基锂摩尔比为1∶1-10∶20-100∶0.5-10；

③过程中所滴加3，5-二甲氧基苯甲醛的四氢呋喃溶液是按照3，5-二甲氧基苯甲醛与四氢呋喃之比为1g∶2-50mL的比例配制而成；

④最后一步紫檀茋制备过程中，3，5-二甲氧基-4′-叔丁基二甲基硅氧基二苯乙烯即B₂与THF的摩尔比为1∶20-100。

实施例三利用Kornblum氧化反应合成3，5，4′-三羟基二苯乙烯即白藜芦醇的方法之合成方法一

本实施例的反应路线如式(IV)：

式(IV)

其反应过程为a₃→b₃→c₃，分步反应式如下：

本方法按照以下的步骤顺序进行：

a₃.化合物A₃即3，5-二甲氧基苯甲醛的制备

取3，5-二甲氧基苄氯10.0g(53.6mmol)、38.0mLDMSO，4.5gNaHCO₃加入到四口烧瓶中，搅拌，室温反应，TLC监测。反应完毕后处理，加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸除去溶剂得产物A₃7.80g(47.0mmol)。收率87.6％。

b₃.化合物B₃即3，5，4′-三甲氧基二苯乙烯的制备

取4′-甲氧基苄基磷酸酯15.93g(70.5mmol)、无水四氢呋喃120mL加入到四口烧瓶中，搅拌，N₂保护，降温，0℃时加入NaH，然后滴加上步所得A₃的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸得产物B₃10.66g(39.5mmol)。收率84.0％。

c₃.化合物C₃即3，5，4′-三甲氧基二苯乙烯(白藜芦醇)的制备：

上步所得B₃与吡啶盐酸盐48.8(423mmol)加入到100mL单口瓶中，170℃油浴加热回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸得产品C₃3.53g(15.5mmol)，收率33％。

说明：本发明所提供的利用Kornblum氧化反应合成3，5，4′-三羟基二苯乙烯即白藜芦醇的方法之合成方法一中，

①3，5-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃的摩尔比为1∶1-50∶1-10；

②3，5-二甲氧苯甲醛与4′-甲氧基苄基磷酸二乙酯、THF、NaH的摩尔比为1∶1-10∶20-100∶0.5-10；

③其中所滴加3，5-二甲氧基苯甲醛的四氢呋喃溶液是按照3，5-二甲氧基苯甲醛与四氢呋喃之比为1g∶2-50mL的比例配制而成；

④3，5，4′-三甲氧基二苯乙烯与吡啶盐酸盐摩尔比为1∶2-30。

实施例四利用Kornblum氧化反应合成4，3′，5′-三羟基二苯乙烯即白藜芦醇的方法之合成方法二

本实施例的反应路线如式(V)：

式(V)

其反应过程为a₄→b₄→c₄，分步反应式如下：

本方法按照以下的步骤顺序进行：

a₄.化合物A₄即4-甲氧基苯甲醛的制备

取4-甲氧基苄氯10.0g(68.2mmol)、24.2mLDMSO，45.8gNaHCO₃加入到四口烧瓶中，搅拌，室温反应，TLC监测。反应完毕后处理，加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸除去溶剂得产物A₄7.13g(56.6mmol)。收率83.0％。

b₄.化合物B₄即4，3′，5′-三甲氧基二苯乙烯的制备

取3′，5′-二甲氧基苄基磷酸酯58.0g(226.4mmol)、无水四氢呋喃130mL加入到四口烧瓶中，搅拌，N₂保护，降温，0℃时加入NaH，然后滴加上步所得A₄的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸得产物B₄13.45g(49.8mmol)。收率88.0％。

c₄.化合物C₄即4，3′，5′-三甲氧基二苯乙烯(白藜芦醇)的制备：

上步所得B₄与吡啶盐酸盐69.0g(597.6mmol)加入到100mL单口瓶中，170℃油浴加热回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸得产品C₄3.97g(17.43mmol)，收率33％。

说明：本发明所提供的利用Kornblum氧化反应合成4，3′，5′-三羟基二苯乙烯即白藜芦醇的方法之合成方法二中，

①4-甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃的摩尔比为1∶1-50∶1-10；

②4-甲氧苯甲醛与3′，5′-二甲氧基苄基磷酸二乙酯、THF、NaH的摩尔比为1∶1-10∶20-100∶0.5-10；

③所滴加3′，5′-二甲氧基苯甲醛的四氢呋喃溶液是按照4-甲氧基苯甲醛与四氢呋喃之比为1g∶2-50mL的比例配制而成；

④4，3′，5′-三甲氧基二苯乙烯与吡啶盐酸盐的摩尔比为1∶2-30。

实施例五一种利用Kornblum氧化反应合成3，5，2′，4′-四羟基二苯乙烯即氧化白藜芦醇的方法之合成方法一

本实施例的反应路线如式(VI)：

式(VI)

其反应过程为a₅→b₅→c₅，分步反应式如下：

本方法按照以下的步骤顺序进行：

a₅.化合物A₅即3，5-二甲氧基苯甲醛的制备

取3，5-二甲氧基苄氯10.0g(53.6mmol)、190.0mLDMSO，22.5gNaHCO₃加入到四口烧瓶中，搅拌，室温反应，TLC监测。反应完毕后处理，加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸除去溶剂得产物A₅7.12g(42.9mmol)。收率80％。

b₅.化合物B₅即3，5，2′，4′-四甲氧基二苯乙烯的制备

取2′，4′-二甲氧基苄基磷酸二乙酯32.9g(128.7mmol)、无水四氢呋喃100mL加入到四口烧瓶中，搅拌，N₂保护，降温，0℃时加入NaH，然后滴加上步所得A₅的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸得产物B₅9.27g(30.9mmol)。收率72.0％。

c₅.化合物C5即3，5，2′，4′-四甲氧基二苯乙烯(氧化白藜芦醇)的制备：

上步所得B₅与吡啶盐酸盐27.0g(234.0mmol)加入到100mL单口瓶中，170℃油浴加热回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸得产品C₅ 1.58g(6.5mmol)，收率21％。

说明：本发明所提供的利用Kornblum氧化反应合成3，5，2′，4′-四羟基二苯乙烯即氧化白藜芦醇的方法之合成方法一中，

①3，5-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃的摩尔比为1∶1-50∶1-10；

②3，5-二甲氧苯甲醛与2′，4′-二甲氧基苄基磷酸二乙酯、THF、NaH的摩尔比为1∶1-10∶20-100∶0.5-10；

③所滴加3，5-二甲氧基苯甲醛的四氢呋喃溶液是按照3，5-二甲氧基苯甲醛与四氢呋喃之比为1g∶2-50mL的比例配制而成；

④3，5，2′，4′-四甲氧基二苯乙烯与吡啶盐酸盐的摩尔比为1∶2-30。

实施例六一种利用Kornblum氧化反应合成2，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯即氧化白藜芦醇的方法之合成方法二

本实施例的反应路线如式(VII)：

式(VII)

其反应过程为a₆→b₆→c₆，分步反应式如下：

本方法按照以下的步骤顺序进行：

a₆.化合物A₆即2，4-二甲氧基苯甲醛的制备

取2，4-二甲氧基苄氯10.0g(53.6mmol)、152mLDMSO，9.0gNaHCO₃加入到四口烧瓶中，搅拌，室温反应，TLC监测。反应完毕后处理，加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸除去溶剂得产物A₆7.5g(45.0mmol)。收率84％。

b₆.化合物B₆即2，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯的制备

取3′，5′-二甲氧基苄基磷酸二乙酯11.5g(45.0mmol)、无水四氢呋喃160mL加入到四口烧瓶中，搅拌，N₂保护，降温，0℃时加入NaH，然后滴加上步所得A₆的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸得产物B₆ 9.99g(33.3mmol)。收率74.0％。

c₆.化合物C₆即2，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯(氧化白藜芦醇)的制备：

上步所得B₆与吡啶盐酸盐30.8g(266.4mmol)加入到100mL单口瓶中，170℃油浴加热回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸得产品C₆1.87g(7.7mmol)，收率23％。

说明：本发明所提供的利用Kornblum氧化反应合成2，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯即氧化白藜芦醇的方法之合成方法二中，

①2，4-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃的摩尔比为1∶1-50∶1-10；

②2，4-二甲氧苯甲醛与3′，5′-二甲氧基苄基磷酸二乙酯、THF、NaH的摩尔比为1∶1-10∶20-100∶0.5-10；

③所滴加2，4-二甲氧基苯甲醛的四氢呋喃溶液是按照2，4-二甲氧基苯甲醛与四氢呋喃之比为1g∶2-50mL的比例配制而成；

④2，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯与吡啶盐酸盐的摩尔比为1∶2-30。

实施例七一种利用Kornblum氧化反应合成3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯即白皮杉醇的方法之合成方法一

本实施例的反应路线如式(VIII)：

式(VIII)

其反应过程为a₇→b₇→c₇，分步反应式如下：

本方法按照以下的步骤顺序进行：

a₇.化合物A₇即3，5-二甲氧基苯甲醛的制备

取3，5-二甲氧基苄氯10.0g(53.6mmol)、19mLDMSO，45.0gNaHCO₃加入到四口烧瓶中，搅拌，室温反应，TLC监测。反应完毕后处理，加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸除去溶剂得产物A₇ 7.2g(43.4mmol)。收率81％。

b₇.化合物B7即3，5，3′，4′-四甲氧基二苯乙烯的制备

取3′，4′-二甲氧基苄基磷酸二乙酯16.7g(65.1mmol)、无水四氢呋喃100mL加入到四口烧瓶中，搅拌，N₂保护，降温，0℃时加入NaH，然后滴加上步所得A₇的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸得产物B₇ 9.2g(30.8mmol)。收率71.0％。

c₇.化合物C₇即3，5，3′，4′-四甲氧基二苯乙烯(白皮杉醇)的制备：

上步所得B₇与吡啶盐酸盐64.0g(554.4mmol)加入到100mL单口瓶中，170℃油浴加热回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸得产品C₇1.43g(5.8mmol)，收率19％。

说明：本发明所提供的利用Kornblum氧化反应合成3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯即白皮杉醇的方法之合成方法一中，

①3，5-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃的摩尔比为1∶1-50∶1-10；

②3，5-二甲氧苯甲醛与3′，4′-二甲氧基苄基磷酸二乙酯、THF、NaH的摩尔比为1∶1-10∶20-100∶0.5-10；

③所滴加3，5-二甲氧基苯甲醛的四氢呋喃溶液按照3，5-二甲氧基苯甲醛与四氢呋喃之比为1g∶2-50mL的比例配制而成；

④3，5，3′，4′-四甲氧基二苯乙烯与吡啶盐酸盐的摩尔比为1∶2-30。

实施例八一种利用Kornblum氧化反应合成3，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯即白皮杉醇的方法之合成方法二

本实施例的反应路线如式(IX)：

式(IX)

其反应过程为a₈→b₈→c₈，分步反应式如下：

本方法按照以下的步骤顺序进行：

a₈.化合物A₈即3，4-二甲氧基苯甲醛的制备

取3，4-二甲氧基苄氯10.0g(53.6mmol)、19mLDMSO，9.0gNaHCO₃加入到四口烧瓶中，搅拌，室温反应，TLC监测。反应完毕后处理，加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸除去溶剂得产物A₈7.56g(45.6mmol)。收率85％。

b₈.化合物B₈即3，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯的制备

取3′，5′-二甲氧基苄基磷酸二乙酯70.0g(273.6mmol)、无水四氢呋喃100mL加入到四口烧瓶中，搅拌，N₂保护，降温，0℃时加入NaH，然后滴加上步所得A₈的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸得产物B₈10.5g(35.0mmol)。收率77.0％。

c₈.化合物C₈即3，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯(白皮杉醇)的制备：

上步所得B₈与吡啶盐酸盐8.09g(70mmol)加入到100mL单口瓶中，170℃油浴加热回流，TLC监测。反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸得产品C₈1.71g(7.0mmol)，收率20％。

说明：本发明所提供的利用Kornblum氧化反应合成3，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯即白皮杉醇的方法之合成方法二中，

①3，4-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃的摩尔比为1∶1-50∶1-10；

②3，4-二甲氧苯甲醛与3′，5′-二甲氧基苄基磷酸二乙酯、THF、NaH的摩尔比为1∶1-10∶20-100∶0.5-10；

③所滴加3，4-二甲氧基苯甲醛的四氢呋喃溶液是按照3，4-二甲氧基苯甲醛与四氢呋喃之比为1g∶2-50mL的比例配制而成；

④3，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯与吡啶盐酸盐的摩尔比为1∶2-30。

本发明所提供的利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，不限于上述的几个具体实施例，即不限于只用来合成苯烯莫德、紫檀茋、白藜芦醇、氧化白藜芦醇、白皮杉醇几种化合物，该合成方法适用于合成具有1，2-二苯乙烯骨架的所有化合物及其聚合物，即本发明所提供的合成方法可用于合成所有的茋类化合物，这些茋类化合物进一步应用于制药领域。

Claims (10)

1.一种利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，其特征在于：所述方法以取代苄氯为原料，采用DMSO经Kornblum氧化反应制备相应的取代苯甲醛类化合物；然后经Wittig-Horner缩合，生成目标产物即茋类化合物。

2.根据权利要求1所述的利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，其特征在于：所述方法的合成路线如式(I)：

式(I)

式(I)中R¹、R²、R⁴、R′¹、R′²、R′⁴为氢或甲氧基；R³为甲氧基、氢或取代的异丙基；R′³为乙酰氧基或烷基硅氧基、氢、甲氧基。

3.根据权利要求2所述的利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，其特征在于：式(I)中R¹、R′¹、R′²、R′³、R′⁴分别为氢；R²、R⁴分别为甲氧基；R³为取代的异丙基时，所述方法为利用Pfitzner-moffatt氧化反应合成3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯即苯烯莫德的方法，其合成路线如式(II)：

式(II)

所述利用Kornblum氧化反应合成苯烯莫德的方法按照以下的步骤顺序进行：

a1.3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛的制备

取3，5-二甲氧基-4-异丙基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₁即3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛；

b1.3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯的制备

另取苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₁的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₁即3，5-二甲氧基-4-异丙基二苯乙烯；

c1.3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备

上步所得化合物B₁与吡啶盐酸盐混合，加热回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸，得产品C₁即3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯。

4.根据权利要求2所述的利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，其特征在于：式(I)中R¹、R³、R′¹、R′²、R′⁴分别为氢；R²、R⁴分别为甲氧基；R′⁴为4-叔丁基二甲基硅氧基时，所述方法为利用Kornblum氧化反应合成3，5-二甲氧基-4′-叔丁基二甲基硅氧基二苯乙烯即紫檀茋的方法，其合成路线见式(III)：

式(III)

所述利用Kornblum氧化反应合成紫檀茋的方法按照以下的步骤顺序进行：

a2.3，5-二甲氧基苯甲醛的制备

取3，5-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₂即3，5-二甲氧基苯甲醛；

b2.3，5-二甲氧基-4′-叔丁基二甲基硅氧基二苯乙烯的制备

另取4′-叔丁基二甲基硅氧基苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₂的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₂即3，5-二甲氧基-4′-叔丁基二甲基硅氧基二苯乙烯；

c2.3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯的制备

取B₂与四氢呋喃混合搅拌，滴加四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，室温反应12～18min，减压蒸除溶剂，柱层析分离，得产品C₂即3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯。

5.根据权利要2所述利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，其特征在于：式(I)中R¹、R³、R′¹、R′²、R′⁴分别为氢；R²、R⁴、R′⁴分别为甲氧基时，所述方法为利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物合成3，5，4′-三羟基二苯乙烯即白藜芦醇的方法，白藜芦醇的合成方法一的合成路线见式(IV)

式(IV)

所述利用Kornblum氧化反应合成白藜芦醇的方法一按照以下步骤顺序进行：

a3.3，5-二甲氧基苯甲醛的制备

取3，5-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₃即3，5-二甲氧基苯甲醛；

b3.3，5，4′-三甲氧基二苯乙烯的制备

另取4′-甲氧苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₃的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₃即3，5，4′-三甲氧基二苯乙烯；

c3.3，5，4′-三羟基二苯乙烯的制备

化合物B₃与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品C₃即3，5，4′-三羟基二苯乙烯。

6.根据权利要2所述利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，其特征在于：式(I)中R¹、R³、R′¹、R′²、R′⁴分别为氢；R³、R′²、R′⁴分别为甲氧基时，所述方法为利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物合成4，3′，5′-三羟基二苯乙烯即白藜芦醇的方法，白藜芦醇的合成方法二的合成路线见式(V)

式(V)

所述利用Kornblum氧化反应合成白藜芦醇的方法二按照以下步骤顺序进行：

a4.4-甲氧基苯甲醛的制备

取4-甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₄即4-甲氧基苯甲醛；

b4.4，3′，5′--三甲氧基二苯乙烯的制备

另取4-甲氧苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₄的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₄即4，3′，5′-三甲氧基二苯乙烯的制备；

c4.4，3′，5′--三羟基二苯乙烯的制备

化合物B₄与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品C₄即4，3′，5′--三羟基二苯乙烯。

7.根据权利要2所述利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，其特征在于：式(I)中R¹、R³、R′²、R′⁴为氢；R²、R⁴、R′¹、R′³为甲氧基时，所述方法为利用Kornblum氧化反应合成3，5，2′，4′-四羟基二苯乙烯即氧化白藜芦醇的方法，其合成方法一的合成路线见式(VI)：

式(VI)

利用Kornblum氧化反应合成氧化白藜芦醇的方法一按照以下步骤顺序进行：

a5.3，5-二甲氧基苯甲醛的制备

取3，5-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₅即3，5-二甲氧基苯甲醛；

b5.3，5，2′，4′-四甲氧基二苯乙烯的制备

另取2′，4′-二甲氧基苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₅的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₅即3，5，2′，4′-四甲氧基二苯乙烯的制备；

c5.3，5，2′，4′-四羟基二苯乙烯的制备

化合物B₅与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品C₅即3，5，2′，4′-四羟基二苯乙烯。

8.根据权利要2所述利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，其特征在于：式(I)中R¹、R³、R′²、R′⁴为氢；R¹、R³、R′²、R′⁴为甲氧基时，所述方法为利用Kornblum氧化反应合成2，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯即氧化白藜芦醇的方法，其合成方法二的合成路线见式(VII)：

式(VII)

所述利用Kornblum氧化反应合成氧化白藜芦醇的方法二按照以下的步骤顺序进行：

a6.2，4-二甲氧基苯甲醛的制备

取2，4-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₆即2，4-二甲氧基苯甲醛；

b6.2，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯的制备

另取3′，5′-二甲氧基苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₆的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₆即2，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯；

c6.2，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯的制备

化合物B₆与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品C₆即2，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯。

9.根据权利要2所述利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，其特征在于：式(I)中R¹、R³、R′¹、R′²为氢；R²、R⁴、R′³、R′⁴为甲氧基时，所述方法为利用Kornblum氧化反应合成3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯即白皮杉醇的方法，其合成方法一的合成路线见式(VIII)：

式(VIII)

a7.3，5-二甲氧基苯甲醛的制备

取3，5-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₇即3，5-二甲氧基苯甲醛；

b7.3，5，3′，4′-四甲氧基二苯乙烯的制备

另取3′，4′-二甲氧基苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₇的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₇即3，5，3′，4′-四甲氧基二苯乙烯的制备；

c7.3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯的制备

化合物B₇与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品C₇即3，5，3′，4′-四羟基二苯乙烯。

10.根据权利要2所述利用Kornblum氧化反应合成茋类化合物的方法，其特征在于：式(I)中R¹、R³、R′¹、R′²为氢；R³、R⁴、R′²、R′⁴为甲氧基时，所述方法为利用Kornblum氧化反应合成3，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯即白皮杉醇的方法，其合成方法二的合成路线见式(IX)：

式(IX)

a8.3，4-二甲氧基苯甲醛的制备

取3，4-二甲氧基苄氯与DMSO、NaHCO₃混合，搅拌，100～150℃油浴加热反应，TLC监测；反应完毕后，加入水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，得化合物A₈即3，4-二甲氧基苯甲醛；

b8.3，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯的制备

另取3′，5′-二甲氧基苄基磷酸酯、无水四氢呋喃混合，搅拌，N₂保护，降温至0℃时加入NaH，然后滴加上步所得化合物A₈的四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至回流，TLC监测；反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，抽滤，旋蒸，得化合物B₈即3，4，3′，5′-四甲氧基二苯乙烯的制备；

c8.3，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯的制备

化合物B₈与吡啶盐酸盐混合，165～220℃油浴加热回流，TLC监测，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，旋蒸，得产品C₈即3，4，3′，5′-四羟基二苯乙烯。