CN102584765B - 羟基黄酮化合物的液相组合合成方法 - Google Patents
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Abstract
羟基黄酮化合物（Ⅰ）的液相组合合成方法，属有机化学领域。在碱性条件下，聚乙二醇负载的苄醇（Ⅱ）与对甲苯磺酰氯发生酯化反应制得聚乙二醇负载的苄基-4-甲基苯磺酸酯(Ⅲ)；化合物(Ⅲ)在碱性条件下与羟基苯乙酮发生亲核取代反应，制得聚乙二醇负载的苄氧基-2-羟基-苯乙酮（Ⅳ）；化合物（Ⅳ）在碱存在下与取代的苯甲醛缩合，制得聚乙二醇负载的2-羟基-查尔酮（Ⅴ）；化合物（Ⅴ）在催化量的碘促进下发生分子内环合反应，形成聚乙二醇负载的黄酮（Ⅵ）；化合物（Ⅵ）在三氟醋酸存在下发生聚乙二醇与黄酮分子之间醚键的断裂，得到羟基黄酮化合物（Ⅰ）。原料易得，产物产率好，纯度高，操作简便，后处理简单，具有很好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属有机化学领域，是羟基黄酮化合物(I)的液相组合合成方法。
式中R1＝H、羟基；R2＝H、羟基、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基。
背景技术
羟基黄酮化合物(I)是自然界中广泛存在且具有多种生物活性的天然产物。近年来，人们发现羟基黄酮化合物还具有很好的抗HIV活性。因此羟基黄酮化合物成为新药开发研究中的一个非常重要的资源，具有广阔的开发应用前景。在新药的研发过程中，组合化学技术作为一种简单快捷的工具被应用于大量合成具有相同母体结构的衍生物及高通量活性筛选中。组合化学技术包括固相合成和液相组合合成。在液相组合合成中，可溶性树脂聚乙二醇是应用最广泛的聚合物载体。聚乙二醇可以溶解在二甲酰胺、二氯甲烷等多种溶剂中，从而使反应在均相进行，而且每一步反应勿需解脱就可以检测。由于聚乙二醇不溶于正己烷、乙醚、异丙醇、冷乙醇中，可以通过沉淀或冷的乙醇、甲醇得到晶体。所以，只要聚合物的骨架在液相合成中没有破坏，每一步反应都可以利用结晶纯化中间体。虽然已经报道的羟基黄酮化合物的合成方法有很多，但应用组合化学技术进行羟基黄酮化合物合成的方法却很少。Chan等(J.Med.Chem.2006，49，6742)描述了低分子量的聚乙二醇(分子量小于400)连接的双黄酮化合物的合成。由于聚乙二醇是通过醚键与黄酮化合物分子中酚羟基直接相连，但并未将构建好的黄酮化合物从聚乙二醇上“切割”下来。我们(J.Comb.Chem.2005，7，802)曾报道了在氯化锌催化下，1％交联聚苯乙烯负载的硒溴诱导邻羟基查尔酮发生分子内环合反应，生成聚苯乙烯负载硒基黄烷酮中间体，再用30％过氧化氢氧化中间体树脂，继而发生硒氧化物的顺式消除反应制得黄酮化合物的方法。该方法虽然产率高，纯度好，但仍具有一定的局限性。在邻羟基查尔酮分子中，当羟基所在苯环的3，4，5，6位有羟基或烷氧基取代时，该环合反应不发生。因而无法用该固相合成方法实现5，6，7，8位有羟基或烷氧基取代的羟基黄酮化合物的合成。
发明内容
本发明目的在于解决现有羟基黄酮化合物的固相合成方法中羟基和烷氧基取代位置的局限性，以及能在短时间内简单高效地获得大量具有羟基黄酮母体结构的化合物的问题，提供一种操作简单、产率好、纯度高的羟基黄酮化合物(I)的液相组合合成新方法。
羟基黄酮化合物(I)通式如下：
式中R1＝H、羟基；R2＝H、羟基、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基。
本发明合成方法的特征在于：在碱性条件下，聚乙二醇(分子量4000-6000)负载的苄醇(II)与对甲苯磺酰氯发生酯化反应制得聚乙二醇负载的苄基-4-甲基苯磺酸酯(III)。化合物(III)在碱性条件下与羟基苯乙酮发生亲核取代反应，制得聚乙二醇负载的苄氧基-2-羟基-苯乙酮(IV)。化合物(IV)在碱存在下与取代的苯甲醛缩合，制得聚乙二醇负载的2-羟基-查尔酮(V)。化合物(V)在催化量的碘促进下发生分子内环合反应，形成聚乙二醇负载的黄酮(VI)。以上各步反应的后处理仅需加入某些有机溶剂使聚乙二醇树脂从反应体系中析出，再经沉降、过滤、洗涤就可以实现树脂的纯化。最后，化合物(VI)在三氟醋酸存在下发生聚乙二醇与黄酮分子之间醚键的断裂，加入有机溶剂使聚乙二醇负载的苄醇(II)析出，经沉降、过滤、洗涤后，合并滤液和洗液，干燥，浓缩后直接得到纯度较好的羟基黄酮化合物(I)。在各步反应中，为了结构鉴定的需要，有时需要通过重结晶进一步纯化树脂。反应物II、III、IV、V、VI的结构式如下：
式中R1＝H、羟基；R2＝H、羟基、烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基； 
( 
分子量4000-6000)。
对本发明方法进一步优化的技术方案是：
由化合物(II)制备化合物(III)时，化合物(II)与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶2～10；所用的碱为吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺；化合物(II)与碱的摩尔比为1∶2～10；所用的有机溶剂为四氢呋喃、C1-2氯代烷烃、乙酸乙酯；化合物(II)与有机溶剂的质量体积比为1∶20～100；反应温度为0～60℃，反应时间为4～72小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃。
由化合物(III)制备化合物(IV)时，化合物(III)与二羟基苯乙酮的摩尔比为1∶2～6；所用的碱为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸铈、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；化合物(III)与碱的摩尔比为1∶2～10；所用的碘化物为碘化钠、碘化钾；化合物(III)与碘化物的摩尔比1∶2～10；所用的有机溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、苯；化合物(III)与有机溶剂的质量体积 比为1∶20～100；反应温度为10～80℃，反应时间为6～72小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃；树脂进行重结晶所用溶剂为异丙醇、冷的乙醇；
由化合物(IV)制备化合物(V)时，化合物(IV)与取代苯甲醛的摩尔比为1∶2～6；所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡；化合物(IV)与碱的摩尔比为1∶2～10；所用的有机溶剂为乙醇、甲醇、水；化合物(IV)与有机溶剂的质量体积比为1∶30～100；反应温度为15～40℃，反应时间为6～48小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃；进行重结晶所用溶剂为异丙醇、冷的乙醇；
将化合物(V)转化化合物(VI)时，所用的催化剂为碘；化合物(V)与氧化剂的摩尔比为1∶0.05～0.25；所用的有机溶剂为吡啶、二甲亚砜；化合物(V)与有机溶剂的质量体积比为1∶20～80；反应温度为50～130℃，反应时间为2～24小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃；进行重结晶所用溶剂为异丙醇、冷的乙醇；
将化合物(VI)转化化合物(I)时，化合物(VI)与三氟醋酸的摩尔比为1∶10～40；所用的有机溶剂为C1-2脂肪族卤代烃类；化合物(VI)与有机溶剂的质量体积比为1∶20～80；反应温度为10～50℃，反应时间为8～48小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃。
以下对本发明方法做实质相同的另一种文字形式表述。
本发明合成方法的路线如下：
本发明以分子量为4000-6000聚乙二醇负载的苄醇(II)和二羟基苯乙酮为原料，合成的具体步骤如下：
1、在碱性条件下，聚乙二醇(分子量4000-6000)负载的苄醇(II)与对甲苯磺酰氯发生酯化反应制得聚乙二醇负载的苄基-4-甲基苯磺酸酯(III)；
2、化合物(III)在碱性条件下与羟基苯乙酮发生亲核取代反应，制得聚乙二醇负载的苄氧基-2-羟基-苯乙酮(IV)；
3、化合物(IV)在碱存在下与取代的苯甲醛缩合，制得聚乙二醇负载的2-羟基-查尔酮(V)；
4、化合物(V)在催化量的碘促进下发生分子内环合反应，形成聚乙二醇负 载的黄酮(VI)；
5、化合物(VIII)在三氟醋酸存在下发生聚乙二醇与黄酮分子之间醚键的断裂，得到纯度较好的羟基黄酮化合物(I)。
对上述步骤优化如下：
步骤1中，在碱性条件下，聚乙二醇(分子量4000-6000)负载的苄醇(II)与对甲苯磺酰氯发生酯化反应制得聚乙二醇负载的苄基-4-甲基苯磺酸酯(III)。III可根据Hanessian(Tetrahedron Lett.1998，39，733)报道的方法合成，化合物(II)与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶2～10；所用的碱为吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺；化合物(II)与碱的摩尔比为1∶2～10；所用的有机溶剂为四氢呋喃、C1-2氯代烷烃、乙酸乙酯；化合物(II)与有机溶剂的质量体积比为1∶20～100；反应温度为0～60℃，反应时间为4～72小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷，沉降树脂的温度为-10℃～25℃。
该步骤中进一步优选条件为：聚乙二醇的分子量为4000～5000；化合物(II)与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1∶2～6；所用的碱为吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺；化合物(II)与碱的摩尔比为1∶2.5～6.5；所用的有机溶剂为四氢呋喃、C1-2氯代烷烃、乙酸乙酯；化合物(II)与有机溶剂的质量体积比为1∶20～80；反应温度为0～60℃，反应时间为4～36小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃-20℃。
步骤2中，化合物(III)在碱性条件下与羟基苯乙酮发生亲核取代反应，制得聚乙二醇负载的苄氧基-2-羟基-苯乙酮(IV)。化合物(III)与二羟基苯乙酮的摩尔比为1∶2～6；所用的碱为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸铈、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；化合物(III)与碱的摩尔比为1∶2～10；所用的碘化物为碘化钠、碘化钾；化合物(III)与碘化物的摩尔比1∶2～10；所用的有机溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、苯；化合物(III)与有机溶剂的质量体积比为1∶20～100；反应温度为10～80℃，反应时间为6～72小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃；树脂进行重结晶所用溶剂为异丙醇、冷的乙醇；
该步骤中进一步优选条件为：化合物(III)与二羟基苯乙酮的摩尔比为1∶2～6；所用的碱为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸铈；化合物(III)与碱的摩尔比为1∶2.5～8；所用的碘化物为碘化钠、碘化钾；化合物(III)与碘化物的摩尔比1∶2.5～8；所用的有机溶剂为丙酮、N，N-二甲基甲酰胺；化合物(III)与有机溶剂的质量体积比为1∶20～80；反应温度为10～80℃，反应时间为6～48小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃-20℃；树脂进行重结晶所用溶剂为异丙醇、冷的乙醇。
步骤3中，化合物(IV)在碱存在下与取代的苯甲醛缩合，制得聚乙二醇负载的2-羟基-查尔酮(V)。化合物(IV)与取代苯甲醛的摩尔比为1∶2～6；所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡；化合物(IV)与碱的摩尔比为1∶2～10；所用的有机溶剂为乙醇、甲醇、水；化合物(IV)与有机溶剂的质量体积比为1∶30～100；反应温度为15～40℃，反应时间为6～48小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃；进行重结晶所用溶剂为异丙醇、冷的乙醇；
该步骤中进一步优选条件为：化合物(IV)与取代苯甲醛的摩尔比为1∶2～5；所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡；化合物(IV)与碱的摩尔比为1∶2～6；所用的有机溶剂为乙醇、甲醇、水；化合物(IV)与有机溶剂的质量体积比为1∶30～80；反应温度为20～40℃，反应时间为6～36小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10 ℃-20℃；进行重结晶所用溶剂为异丙醇、冷的乙醇。
步骤4中，化合物(V)在催化量的碘促进下发生分子内环合反应，形成聚乙二醇负载的黄酮(VI)。所用的氧化剂为碘；化合物(V)与碘的摩尔比为1∶0.05～0.25；所用的有机溶剂为吡啶、二甲亚砜；化合物(V)与有机溶剂的质量体积比为1∶20～80；反应温度为50～130℃，反应时间为2～24小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃；进行重结晶所用溶剂为异丙醇、冷的乙醇；
该步骤中进一步优选条件为：化合物(V)与碘的摩尔比为1∶0.06～0.12；所用的有机溶剂为吡啶、二甲亚砜；化合物(V)与有机溶剂的质量体积比为1∶30～80；反应温度为80～110℃，反应时间为6～24小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃-20℃；进行重结晶所用溶剂为异丙醇、冷的乙醇。
步骤5中，化合物(VIII)在三氟醋酸存在下发生聚乙二醇与黄酮分子之间醚键的断裂，得到纯度较好的羟基黄酮化合物(I)。化合物(VI)与三氟醋酸的摩尔比为1∶10～40；所用的有机溶剂为C1-2脂肪族卤代烃类；化合物(VI)与有机溶剂的质量体积比为1∶20～80；反应温度为10～50℃，反应时间为8～48小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃；进行重结晶所用溶剂为异丙醇、冷的乙醇；
该步骤中进一步优选条件为：化合物(VI)与三氟醋酸的摩尔比为1∶5～30；所用的有机溶剂为C1-2脂肪族卤代烃类；化合物(VI)与有机溶剂的质量体积比为1∶30～80；反应温度为20～50℃，反应时间为8～36小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃-20℃。
本发明的有益效果：克服了现有技术现有羟基黄酮化合物的固相合成方法中羟基和烷氧基取代位置局限性的缺点，具有原料易得，产物产率好，纯度高，操作简便，后处理简单等特点，具有一定的工业应用前景。
试验表明，本发明只要按如下步骤进行就能实现发明目的：在碱性条件下，聚乙二醇(分子量4000-6000)负载的苄醇(II)与对甲苯磺酰氯发生酯化反应制得聚乙二醇负载的苄基-4-甲基苯磺酸酯(III)。化合物(III)在碱性条件下与羟基苯乙酮发生亲核取代反应，制得聚乙二醇负载的苄氧基-2-羟基-苯乙酮(IV)。化合物(IV)在碱存在下与取代的苯甲醛缩合，制得聚乙二醇负载的2-羟基-查尔酮(V)。化合物(V)在催化量的碘促进下发生分子内环合反应，形成聚乙二醇负载的黄酮(VI)。以上各步反应的后处理仅需加入某些有机溶剂使聚乙二醇树脂从反应体系中析出，再经沉降、过滤、洗涤就可以实现树脂的纯化。最后，化合物(VI)在三氟醋酸存在下发生聚乙二醇与黄酮分子之间醚键的断裂，加入有机溶剂使聚乙二醇负载的苄醇(II)析出，经沉降、过滤、洗涤后，合并滤液和洗液，干燥，浓缩后直接得到纯度较好的羟基黄酮化合物(I)。在各步反应中，为了结构鉴定的需要，有时需要通过重结晶进一步纯化树脂。而在将羟基黄酮化合物从聚乙二醇上“切割”下来后，为了结构鉴定的需要，有时需要用柱层析(硅胶H60，淋洗剂为乙酸乙酯∶石油醚(V∶V)＝1∶8-3∶2)进行分离。因此，以下实施例只是试验举例，而本发明的范围不受所举实施例的局限。
具体实施方式
实施例1 于250mL圆底烧瓶中加入聚乙二醇(分子量为4000)负载的苄醇(II)(12.6g，3mmol)，加入二氯甲烷(150mL)使其完全溶解，再加入(0.57mL，7mmol)吡啶，充分搅拌，缓慢滴加将(2.3g，12mmol)对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷(6mL)的溶液，室温搅拌36h。反应毕，减压回收大部分吡啶和二 氯甲烷。剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有乳白色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥得白色固体即聚乙二醇负载的对甲苯磺酸苄酯(III)13.3g，产率98％。
1H NMR(500MHz，CD3OD/CDCl3)：δ7.74(4H，d，J＝8.5Hz)，7.41-7.20(8H，m)，7.18(4H，d，J＝8.2Hz)，5.06(4H，s)，4.0-3.5(m，PEG-CH2-)，2.45(6H，s)；
IR(KBr)：υmax＝2885，1463，1349，1280，1111，843cm-1.
实施例2 于250mL圆底烧瓶中加入聚乙二醇(分子量为4000)负载的苄醇(II)(12.6g，3mmol)，加入乙酸乙酯(150mL)使其完全溶解，再加入(4.17mL，30mmol)三乙胺，充分搅拌，于0℃下缓慢滴加将(5.75g，30mmol)对甲苯磺酰氯溶于乙酸乙酯(30mL)的溶液，室温搅拌24h。反应毕，减压蒸馏至5mL。剩余物于-10℃搅拌下缓慢滴加石油醚(bp 60-90℃)，有乳白色固体析出。-10℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用石油醚洗涤数次，真空干燥固体，得白色固体聚乙二醇负载的对甲苯磺酸苄酯(III)12.2g，产率90％。1H NMR、IR与实施例1一致。
实施例3 于150mL圆底烧瓶中加入聚乙二醇(分子量为4000)负载的苄醇(II)(12.6g，3mmol)，加入四氢呋喃(60mL)使其完全溶解，再加入(3.14mL，18mmol)N，N-二异丙基乙胺，充分搅拌，缓慢滴加将(1.15g，6mmol)对甲苯磺酰氯溶于四氢呋喃(6mL)的溶液，60℃搅拌4h。反应毕，减压回收大部分N-乙基-N，N-二异丙基胺和四氢呋喃。剩余物于20℃搅拌下缓慢滴加正己烷，有乳白色固体析出。0℃下静置24h使树脂析出完全。抽滤，固体用正己烷洗涤数次，真空干燥固体，得白色固体聚乙二醇负载的对甲苯磺酸苄酯(III)11.5g，产率85％。1H NMR、IR与实施例1一致。
实施例4 于500mL圆底烧瓶中加入聚乙二醇(分子量为6000)负载的苄醇(II)(12.6g，3mmol)，加入二氯甲烷(250mL)使其完全溶解，再加入(0.57mL，7mmol)吡啶，充分搅拌，缓慢滴加将(2.3g，12mmol)对甲苯对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷(6mL)的溶液，室温搅拌36h。反应毕，减压回收大部分吡啶和二氯甲烷。剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有乳白色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得白色固体聚乙二醇负载的对甲苯磺酸苄酯(III)12.9g，产率95％。1H NMR、IR与实施例1一致。
实施例5 于150mL圆底烧瓶中加入2，6-二羟基-4-甲氧基苯乙酮(0.74g，4mmol)，加入丙酮(15mL)使其完全溶解，再加入无水碳酸钾(0.56g，4mmol)，室温搅拌0.5h，再加入NaI(0.6g，4mmol)和由实施例1的方法制备的化合物(III)(9.04g，2mmol)溶于丙酮(100mL)的溶液，室温搅拌反应12h后，加热回流5h。反应毕，趁热过滤除去盐，减压回收丙酮，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有黄色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得黄色固体即聚乙二醇负载的6-苄氧基-4-甲氧基-2-羟基-苯乙酮(IV)8.58g，产率94.5％。用异丙醇重结晶进一步纯化化合物(IV)。
1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)：δ14.70(2H，s)，7.75-7.35(8H，m)，6.22(2H，s)，6.15(2H，s)，5.17(4H，s)，4.1-3.5(br，PEG-CH2-，CH3O-)，2.58(6H，s).
IR(KBr)：υmax＝3427，2886，1632，1464，1350，1111，843cm-1.
实施例6 于150mL圆底烧瓶中加入2，6-二羟基-4-甲氧基苯乙酮(0.74g，4mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)使其完全溶解，再加入无水碳酸钠(1.06g，10mmol)，室温搅拌0.5h，再加入KI(1.66g，10mmol)和由实施例1的 方法制备的化合物(III)(9.48g，2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的溶液，于70℃下继续搅拌反应6h。反应毕，趁热过滤除去盐，减压回收N，N-二甲基甲酰胺，剩余物于-10℃搅拌下缓慢滴加石油醚(bp 60-90℃)，有黄色固体析出。-10℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用石油醚洗涤数次，真空干燥固体，得黄色固体即聚乙二醇负载的6-苄氧基-4-甲氧基-2-羟基-苯乙酮(IV)8.0g，产率88％。用异丙醇重结晶进一步纯化化合物(IV)，1H NMR、IR与实施例5一致。
实施例7 于150mL圆底烧瓶中加入2，6-二羟基-4-甲氧基苯乙酮(1.48g，8mmol)，加入N，N-二甲基甲酰胺(15mL)使其完全溶解，再加入无水碳酸铈(3.68g，8mmol)，室温搅拌0.5h，再加入KI(1.33g，8mmol)和由实施例1的方法制备的化合物(III)(9.48g，2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的溶液，于60℃下继续搅拌反应6h。反应毕，趁热过滤除去盐，减压回收N，N-二甲基甲酰胺，剩余物于20℃搅拌下缓慢滴加正己烷，有黄色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用正己烷洗涤数次，真空干燥固体，得黄色固体即聚乙二醇负载的6-苄氧基-4-甲氧基-2-羟基-苯乙酮(IV)6.8g，产率75％。用冷的乙醇重结晶进一步纯化化合物(IV)，1H NMR、IR与实施例5一致。
实施例8 于150mL圆底烧瓶中加入2，6-二羟基-4-甲氧基苯乙酮(2.22g，12mmol)，加入苯(20mL)使其完全溶解，再加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(3.04g，20mmol)，室温搅拌0.5h，再加入由实施例1的方法制备的化合物(III)(9.48g，2mmol)溶于苯(160mL)的溶液，加热回流72h。反应毕，趁热过滤除去盐，减压回收苯，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有黄色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得黄色固体即聚乙二醇负载的6-苄氧基-4-甲氧基-2-羟基-苯乙酮(IV)6.2g，产率68％。用异丙醇重结晶进一步纯化化合物(IV)，1H NMR、IR与实施例5一致。
实施例9 于250mL烧瓶中加入由实施例5的方法制备的化合物(IV)(4.54g，1mmol)，加入乙醇(30mL)使其完全溶解，再加入氢氧化钠(0.26g，2.4mmol)溶于水(3mL)的溶液，室温搅拌0.5h，再加入苯甲醛(0.255g，2.4mmol)室温反应24h。反应毕，减压回收乙醇，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有黄色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的2-羟基-4-甲氧基-6-苄氧基查尔酮(V)4.45g，产率94％。用异丙醇重结晶进一步纯化化合物(V)。
1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)：δ14.34(2H，s)，7.87(2H，d，J＝15.3Hz)，7.76(2H，d，J＝15.3Hz)，6.10(2H，s)，6.25(2H，s)，7.12(2H，t，J＝8.06Hz)，7.20(4H，d，J＝8.06Hz)，7.75-7.30(12H，m)，5.16(4H，s)，4.1-3.5(br，PEG-CH2-，CH3O-)；
IR(KBr)：υmax＝3427，2883，1583，1461，1350，1112，843cm-1.
实施例10 于250mL烧瓶中加入由实施例5的方法制备的化合物(IV)(4.54g，1mmol)，加入甲醇(50mL)使其完全溶解，加入(0.28g，5.0mmol)氢氧化钾溶于水(5mL)的溶液，20℃下搅拌反应1.5h，再加入苯甲醛(0.255g，5.0mmol)，20℃下搅拌反应40h。反应毕，减压回收乙醇，剩余物于-10℃搅拌下缓慢滴加石油醚(bp 60-90℃)，有黄色固体析出。-10℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用石油醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的2-羟基-4-甲氧基-6-苄氧基查尔酮(V)4.2g，产率89％。用异丙醇重结晶进一步纯化化合物(V)，1H NMR、IR与实施例9一致。
实施例11 于250mL烧瓶中加入由实施例5的方法制备的化合物(IV)(4.54 g，1mmol)，加入乙醇(85mL)使其完全溶解，加入(1.71g，10mmol)氢氧化钡溶于水(10mL)的溶液，室温搅拌0.5h，再加入苯甲醛(0.638g，6mmol)，40℃下搅拌反应6h。反应毕，减压回收乙醇，剩余物于20℃搅拌下缓慢滴加正己烷，有黄色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用正己烷洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的2-羟基-4-甲氧基-6-苄氧基查尔酮(V)3.63g，产率77％。用冷的乙醇重结晶进一步纯化化合物(V)，1H NMR、IR与实施例9一致。
实施例12 于100mL烧瓶中加入由实施例9的方法制备的化合物(3.77g，0.8mmol)(V)和吡啶(30mL)，待完全溶解后，加入碘(0.019g，0.075mmol)，加热回流12h。反应毕，过滤出去杂质，减压回收大部分吡啶，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有黄色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的5-苄氧基-7-甲氧基黄酮(VI)3.36g，产率89％。用异丙醇重结晶进一步纯化化合物(VI)，1H NMR、IR与实施例12一致。
1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)：δ7.88-7.93(4H，m)，7.36-7.75(14H，m)，6.70(2H，s)，6.59(2H，s)，6.39(2H，s)，5.17(4H，s)，3.2-4.1(br，PEG-CH2-，CH3O-)；
IR(KBr)：υmax＝2883，1650，1485，1450，1345，1200，1117，843cm-1.
实施例13 于100mL烧瓶中加入由实施例9的方法制备的化合物(3.77g，0.8mmol)(V)和二甲亚砜(20mL)，待完全溶解后，加入碘(0.01g，0.04mmol)，于125℃搅拌反应3h。反应毕，过滤出去杂质，减压回收大部分吡啶，剩余物于-10℃搅拌下缓慢滴加石油醚(bp 60-90℃)，有黄色固体析出。-10℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用石油醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的5-苄氧基-7-甲氧基黄酮(VI)3.02g，产率80％。用异丙醇重结晶进一步纯化化合物(VI)，1H NMR、IR与实施例12一致。
实施例14 于100mL烧瓶中加入由实施例9的方法制备的化合物(3.77g，0.8mmol)(V)和吡啶(80mL)，待完全溶解后，加入碘(0.08g，0.24mmol)，加热回流24h。反应毕，过滤出去杂质，减压回收大部分吡啶，剩余物于20℃搅拌下缓慢滴加正己烷，有黄色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用正己烷洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的5-苄氧基-7-甲氧基黄酮(VI)3.32g，产率88％。用冷的乙醇重结晶进一步纯化化合物(VI)，1H NMR、IR与实施例12一致。
实施例15 于50mL圆底烧瓶中加入由实施例12的方法制备的化合物(VI)(2.36g，0.5mmol)，加入二氯甲烷(8mL)和三氟醋酸(0.75mL)溶液将其溶解，室温下搅拌12h后，加热回流2h，用Na2CO3中和剩余的三氟醋酸，过滤除去盐，减压回收大部分二氯甲烷，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有淡黄色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，合并滤液和洗液，用水洗，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，得淡黄色固体即5，7-二羟基黄酮(I)116mg，产率为91％，纯度大于90％。mp：285-287℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.9(s，1H)，11.0(s，1H)，8.08(br d，2H，J＝8.0Hz)，7.62-7.58(m，3H)，6.99(s，1H)，6.56(d，1H，J＝2.0Hz)，6.24(d，1H，J＝2.0Hz)；
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ181.9，164.7，163.2，161.3，157.4，132.0，130.9，129.3，126.4，105.3，103.9，99.3，94.2；
I IR(KBr)：υmax＝3525，3081，1655，1608，1579，1554，1443cm-1；
HRMS：m/z calcd for C15H10O4[M]+：254.0579；found：254.0578.
实施例16 于50mL圆底烧瓶中加入由实施例12的方法制备的化合物(2.36g，0.5mmol)，加入二氯甲烷(8mL)和三氟醋酸(0.04mL)溶液将其溶解，15℃下搅拌24h后，加热回流2h，用Na2CO3中和剩余的三氟醋酸，过滤除去盐，减压回收大部分二氯甲烷，剩余物于-10℃搅拌下缓慢滴加石油醚(bp 60-90℃)，有淡黄色固体析出。-10℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用石油醚洗涤数次。合并滤液和洗液，用水洗，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，得淡黄色固体即5，7-二羟基黄酮(I)104mg，产率为82％，纯度大于85％。熔点、1H NMR、 13C NMR、IR和HRMS与实施例15一致。
实施例17 于100mL圆底烧瓶中加入由实施例12的方法制备的化合物(2.36g，0.5mmol)，加入二氯甲烷(15mL)和三氟醋酸(1.5mL)溶液将其溶解，室温下搅拌40h后，加热回流2h，用Na2CO3中和剩余的三氟醋酸，过滤除去盐，减压回收大部分二氯甲烷，剩余物于20℃搅拌下缓慢滴加正己烷，有淡黄色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用正己烷洗涤数次，合并滤液和洗液，用水洗，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，得淡黄色固体即5，7-二羟基黄酮(I)108mg，产率为85％，纯度大于85％。熔点、1H NMR、13C NMR、IR和HRMS与实施例15一致。
实施例18 于150mL圆底烧瓶中加入由实施例12的方法制备的化合物(2.36g，0.5mmol)，加入二氯甲烷(38mL)和三氟醋酸(1.5mL)溶液将其溶解，室温下搅拌12h后，加热回流2h，用Na2CO3中和剩余的三氟醋酸，过滤除去盐，减压回收大部分二氯甲烷，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有淡黄色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，合并滤液和洗液，用水洗，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，得淡黄色固体即5，7-二羟基黄酮(I)99mg，产率为78％。熔点、1H NMR、13C NMR、IR和HRMS与实施例15一致。
实施例19 于50mL圆底烧瓶中加入由实施例12的方法制备的化合物(2.36g，0.5mmol)，加入二氯甲烷(8mL)和三氟醋酸(0.75mL)溶液将其溶解，室温下搅拌4h后，加热回流2h，用Na2CO3中和剩余的三氟醋酸，过滤除去盐，减压回收大部分二氯甲烷，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有淡黄色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，合并滤液和洗液，用水洗，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，得淡黄色固体即5，7-二羟基黄酮(I)95mg，产率为83％，纯度大于85％。熔点、1H NMR、13C NMR、IR和HRMS与实施例15一致。
实施例20 于250mL烧瓶中加入由实施例5的方法制备的化合物(IV)(4.54g，1mmol)，加入乙醇(30mL)使其完全溶解，再加入(0.26g，2.4mmol)氢氧化钠溶于水(3mL)的溶液，室温搅拌0.5h，再加入4-羟基苯甲醛(0.293g，2.4mmol)室温反应24h。反应毕，减压回收乙醇，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的2，4’-二羟基-4-甲氧基-6-苄氧基-查尔酮(V)。将化合物(V)转移至100mL烧瓶中，加入吡啶(50mL)，待完全溶解后，加入碘(0.025g，0.1mmol)，加热回流12h。反应毕，过滤出去杂质，减压回收大部分吡啶，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的5-苄氧基-7-甲氧基-4’-羟基黄酮(VI)。将化合物(VI)置于50mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)和三氟醋酸(1.5mL)溶液将其溶解，室温下搅拌12h后，加热回流2h，用Na2CO3中和剩余的三氟醋酸，过滤除去盐，减压回收大部分二氯甲烷，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有淡黄色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，合并滤液和洗液，用水洗， 无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，得淡黄色固体即5，7，4’-三羟基黄酮(I)165mg，总产率为61％，纯度大于80％。mp：345-347℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.92(1H，s)，10.78(1H，s)，10.35(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)，6.75(1H，s)，6.46(1H，s)，6.17(1H，s)；
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ181.5，165.0，163.7，161.5，161.3，157.3，128.4，121.2，116.1，103.3，102.7，99.0，94.1；
IR(KBr)：υmax＝3402，1623，1492cm-1；
HRMS：m/z ca1cd for C15H11O5[M+1]+：271.0606；found：271.0603.
实施例21 于250mL烧瓶中加入由实施例5的方法制备的化合物(IV)(4.54g，1mmol)，加入乙醇(30mL)使其完全溶解，再加入(0.26g，2.4mmol)氢氧化钠溶于水(3mL)的溶液，室温搅拌0.5h，再加入4-氯苯甲醛(0.337g，2.4mmol室温反应24h。反应毕，减压回收乙醇，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的2-羟基-4-甲氧基-6-苄氧基-4’-氯查尔酮(V)。将化合物(V)转移至100mL烧瓶中，加入吡啶(50mL)，待完全溶解后，加入碘(0.025g，0.1mmol)，加热回流12h。反应毕，过滤出去杂质，减压回收大部分吡啶，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的5-苄氧基-7-甲氧基-4’-氯黄酮(VI)。将化合物(VI)置于50mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)和三氟醋酸(1.5mL)溶液将其溶解，室温下搅拌12h后，加热回流2h，用Na2CO3中和剩余的三氟醋酸，过滤除去盐，减压回收大部分二氯甲烷，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，合并滤液和洗液，用水洗，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，得4’-氯-5，7-二羟基-黄酮(I)173mg，总产率为60％。mp：276-278℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)：δ7.72(2H，d，J＝8.2Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，6.50(1H，s)，6.32(1H，d，J＝1.6Hz)，6.16(1H，d，J＝2.0Hz)；
13C NMR(100MHz，CDCl3/CD3OD)：δ181.2，163.2，161.7，160.4，156.9，137.0，128.3，128.2，126.3，104.2，103.4，98.4，93.1；
IR(KBr)：υmax＝3524，1655cm-1；
HRMS：m/z calcd for C15H9ClO4[M]+：288.0189；found：288.0190.
实施例22 于250mL烧瓶中加入由实施例5的方法制备的化合物(IV)(4.54g，1mmol)，加入乙醇(30mL)使其完全溶解，再加入(0.26g，2.4mmol)氢氧化钠溶于水(3mL)的溶液，室温搅拌0.5h，再加入4-甲基苯甲醛(0.288g，2.4mmol)室温反应24h。反应毕，减压回收乙醇，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的2-羟基-4-甲氧基-4’-甲基-6-苄氧基-查尔酮(V)。将化合物(V)转移至100mL烧瓶中，加入吡啶(50mL)，待完全溶解后，加入碘(0.025g，0.1mmol)，加热回流12h。反应毕，过滤出去杂质，减压回收大部分吡啶，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的5-苄氧基-4’-甲基-7-甲氧基-黄酮(VI)。将化合物(VI)置于50mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)和三氟醋酸(1.5mL)溶液将其溶解，室温下搅拌12h后，加热回流2h，用Na2CO3中和剩余的三氟醋酸，过滤除去盐，减 压回收大部分二氯甲烷，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，合并滤液和洗液，用水洗，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，得4’-甲基-5，7-二羟基黄酮(I)166mg，总产率为62％，纯度大于80％。mp：263-265℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)：δ7.66(2H，d，J＝8.0Hz)，7.20(2H，d，J＝8.2Hz)，6.50(1H，s)，6.35(1H，d，J＝2.1Hz)，6.16(1H，d，J＝2.0Hz)，2.31(3H，s)；
13C NMR(100MHz，CDCl3/CD3OD)：δ181.6，163.3，163.2，160.3，156.8，141.3，128.4，127.1，125.0，103.3，103.1，98.0，93.1，20.0；
IR(KBr)：υmax＝3524，2899，1646，1615，1605，1510cm-1；
HRMS：m/z calcd for C16H12O4[M]+：268.0736；found：268.0733.
实施例23 于250mL烧瓶中加入由实施例5的方法制备的化合物(IV)(4.54g，1mmol)，加入乙醇(30mL)使其完全溶解，再加入(0.26g，2.4mmol)氢氧化钠溶于水(3mL)的溶液，室温搅拌0.5h，再加入4-三氟甲基苯甲醛(0.418g，2.4mmol)室温反应24h。反应毕，减压回收乙醇，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的2-羟基-4-甲氧基-6-苄氧基-4’-三氟甲基查尔酮(V)。将化合物(V)转移至100mL烧瓶中，加入吡啶(50mL)，待完全溶解后，加入碘(0.025g，0.1mmol)，加热回流12h。反应毕，过滤出去杂质，减压回收大部分吡啶，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的5-苄氧基-7-甲氧基-4’-三氟甲基黄酮(VI)。将化合物(VI)置于50mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)和三氟醋酸(1.5mL)溶液将其溶解，室温下搅拌12h后，加热回流2h，用Na2CO3中和剩余的三氟醋酸，过滤除去盐，减压回收大部分二氯甲烷，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，合并滤液和洗液，用水洗，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，5，7-二羟基-4’-三氟甲基黄酮(I)177mg，总产率为55％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.08(1H，s)，11.00(1H，s)，8.08(2H，d，J＝8.1Hz)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，6.69(1H，s)，6.23(1H，d，J＝1.5Hz)，6.10(1H，d，J＝1.5Hz).
19F NMR(300MHz)：δ-70.95.
IR(KBr)：υmax＝1682，3096，3312cm-1.
HRMS：m/z calcd for C16H9F3O4[M]+：322.0453；found：322.0450.
实施例24 于250mL烧瓶中加入由实施例5的方法制备的化合物(IV)(4.54g，1mmol)，加入乙醇(30mL)使其完全溶解，再加入(0.26g，2.4mmol)氢氧化钠溶于水(3mL)的溶液，室温搅拌0.5h，再加入4-甲氧基苯甲醛(0.327g，2.4mmol)室温反应24h。反应毕，减压回收乙醇，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的2-羟基-4-甲氧基-6-苄氧基-4’-甲氧基查尔酮(V)。将化合物(V)转移至100mL烧瓶中，加入吡啶(50mL)，待完全溶解后，加入碘(0.025g，0.1mmol)，加热回流12h。反应毕，过滤出去杂质，减压回收大部分吡啶，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的5-苄氧基-7-甲氧基-4’-甲氧基黄酮(VI)。将化合物(VI)置于50mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(30mL)和三氟醋酸(1.5mL)溶液将其溶解， 室温下搅拌24h后，加热回流0.5h，用Na2CO3中和剩余的三氟醋酸，过滤除去盐，减压回收大部分二氯甲烷，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，合并滤液和洗液，用水洗，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，得4’-甲氧基-5，7-二羟基黄酮(I)187mg，总产率为66％，纯度大于85％。mp：283-285℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)：δ7.66(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝1.3Hz)，7.31(1H，dt，J1＝7.2Hz，J2＝1.2Hz)，6.91(1H，t)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，6.77(1H，s)，6.23(1H，d，J＝2.0Hz)，6.08(1H，d，J＝1.6Hz)，3.75(3H，s).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ181.7，164.3，161.4，161.0，157.6，157.5，133.0，129.0，120.7，119.4，112.4，109.6，103.7，98.8，93.9，55.9.
IR(KBr)：υmax＝3088，1648，1611，1500cm-1.
HRMS：m/z calcd for C16H12O5[M]+：284.0685；found：284.0687.
实施例26 于150mL圆底烧瓶中加入2，4-二羟基苯乙酮(0.304g，2mmol)，加入丙酮(15mL)使其完全溶解，再加入无水碳酸钾(0.28g，2mmol)，室温搅拌0.5h，加入NaI(0.3g，2mmol)和由实施例1制备的化合物(III)(4.5g，1mmol)溶于丙酮(30mL)的溶液，室温搅拌反应12h后，加热回流5h。反应毕，趁热过滤除去盐，减压回收丙酮，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有橙红色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得棕色固体化合物即聚乙二醇负载的2-羟基-4-苄氧基苯乙酮(IV)。将化合物(IV)置于250mL锲形瓶中，加入40mL乙醇使其完全溶解，再加入(0.26g，2.4mmol)氢氧化钠溶于水(2mL)的溶液，室温搅拌0.5h，再加入2，4-二羟基苯甲醛(0.331g，2.4mmol)，室温反应24h。反应毕，减压回收乙醇，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有灰色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的2，2’，4’-三羟基-4-苄氧基查尔酮(V)。将化合物(V)置于100mL烧瓶中，加入吡啶(50mL)，待完全溶解后，加入碘(0.04g，0.12mmol)，加热回流12h。反应毕，过滤出去杂质，减压回收大部分吡啶，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的2’，4’-二羟基-7-苄氧基黄酮(VI)。将化合物(V)置于50mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)和三氟醋酸(1.5mL)溶液将其溶解，室温下搅拌12h后，加热回流2h，用Na2CO3中和剩余的三氟醋酸，过滤除去盐，减压回收大部分二氯甲烷，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有淡黄色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，合并滤液和洗液，用水洗，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，得淡黄色固体即2’，4’，7，-三羟基黄酮(I)189mg，总产率为70％，纯度大于90％。mp：140-142℃。
1H NMR(300MHz，acetone-d6)：δ8.05(1H，d，J＝8.4Hz)，6.41(1H，dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz)，6.34(1H，d，J＝2.1Hz)，7.57(1H，d，J＝8.7Hz)，6.54(1H，dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz)，6.51(1H，d，J＝2.1Hz)，6.32(1H，s).
13C NMR(75MHz，acetone-d6)：δ132.4，121.9，189.0，131.4，111.6，163.1，103.6，114.7，156.4，102.8，157.9，108.2，129.0.
IR(KBr)：υmax＝1602，1210cm-1；
HRMS：m/z calcd for C15H10O5[M]+：270.0528；found：270.0525.
实施例27 于150mL圆底烧瓶中加入2，5-二羟基苯乙酮(0.304g，2mmol)，加入丙酮(15mL)使其完全溶解，再加入无水碳酸钾(0.28g，2mmol)，室温搅拌 0.5h，加入NaI(0.3g，2mmol)和由实施例1制备的化合物(III)(4.5g，1mmol)溶于丙酮(30mL)的溶液，室温搅拌反应12h后，加热回流5h。反应毕，趁热过滤除去盐，减压回收丙酮，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有橙红色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得棕色固体化合物即聚乙二醇负载的2-羟基-5-苄氧基苯乙酮(IV)。将化合物(IV)置于250mL锲形瓶中，加入40mL乙醇使其完全溶解，再加入(0.26g，2.4mmol)氢氧化钠溶于水(2mL)的溶液，室温搅拌0.5h，再加入4-羟基苯甲醛(0.293g，2.4mmol)，室温反应24h。反应毕，减压回收乙醇，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的4’-羟基-6-苄氧基查尔酮(V)。将化合物(V)置于100mL烧瓶中，加入吡啶(50mL)，待完全溶解后，加入碘(0.04g，0.12mmol)，加热回流12h。反应毕，过滤出去杂质，减压回收大部分吡啶，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，真空干燥固体，得聚乙二醇负载的4’-羟基-6-苄氧基黄酮(VI)。将化合物(V)置于50mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(15mL)和三氟醋酸(1.5mL)溶液将其溶解，室温下搅拌12h后，加热回流2h，用Na2CO3中和剩余的三氟醋酸，过滤除去盐，减压回收大部分二氯甲烷，剩余物于0℃搅拌下缓慢滴加乙醚，有黄色固体析出。0℃下静置1h使树脂析出完全。抽滤，固体用乙醚洗涤数次，合并滤液和洗液，用水洗，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，得黄色固体即4’，6-二羟基黄酮(I)165mg，总产率为65％，纯度大于80％。mp：318-320℃。
1H NMR(300MHz，acetone-d6)：δ7.93(1H，d，J＝2.1Hz)，6.98(1H，d，J＝8.7Hz)，6.65(1H，dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.7Hz)，6.54(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)；
13C NMR(75MHz，acetone-d6)：δ167.9，93.6，189.2，117.6，152.0，122.2，118.9，127.5，127.6，114.6，156.5，115.6，127.1；
IR(KBr)：υmax＝1601，1221cm-1；
HRMS：m/z calcd for C15H10O4[M]+：254.0579；found：254.0582.
Claims (6)
1.一种羟基黄酮化合物（Ⅰ）的液相组合合成方法，该类化合物通式如下：
式中R1=H、羟基；R2=H、羟基、三氟甲基，
其特征在于:在碱性条件下，分子量4000-6000聚乙二醇负载的苄醇（Ⅱ）与对甲苯磺酰氯发生酯化反应制得聚乙二醇负载的苄基-4-甲基苯磺酸酯(Ⅲ)，化合物（Ⅲ）在碱性条件下与羟基苯乙酮发生亲核取代反应，制得聚乙二醇负载的苄氧基-2-羟基-苯乙酮（Ⅳ），化合物（Ⅳ）在碱存在下与取代的苯甲醛缩合，制得聚乙二醇负载的2-羟基-查尔酮（Ⅴ），化合物（Ⅴ）在催化量的碘促进下发生分子内环合反应，形成聚乙二醇负载的黄酮（Ⅵ），以上各步反应的后处理为加入有机溶剂使聚乙二醇树脂从反应体系中析出，再经沉降、过滤、洗涤可实现树脂的纯化；最后，化合物（Ⅵ）在三氟醋酸存在下发生聚乙二醇与黄酮分子之间醚键的断裂，加入有机溶剂使聚合物析出，经沉降、过滤、洗涤后，合并滤液和洗液，干燥，浓缩后直接得到羟基黄酮化合物（Ⅰ），反应物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ的结构式如下：
式中R1=H、羟基；R2=H、羟基、三氟甲基；
=分子量4000-6000的聚乙二醇树脂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于:由化合物（Ⅱ）制备化合物（Ⅲ）时，化合物（Ⅱ）与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:2～10；所用的碱为吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺；化合物（Ⅱ）与碱的摩尔比为1:2～10；所用的有机溶剂为四氢呋喃、C1-2氯代烷烃、乙酸乙酯；化合物（Ⅱ）与有机溶剂的质量体积比为1:20～100；反应温度为0～60℃，反应时间为4～72小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：由化合物（Ⅲ）制备化合物（Ⅳ）时，化合物（Ⅲ）与二羟基苯乙酮的摩尔比为1:2～6；所用的碱为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸铈、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）；化合物（Ⅲ）与碱的摩尔比为1:2～10；所用的碘化物为碘化钠、碘化钾；化合物（Ⅲ）与碘化物的摩尔比1:2～10；所用的有机溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、苯；化合物（Ⅲ）与有机溶剂的质量体积比为1:20～100；反应温度为10～80℃，反应时间为6～72小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃；树脂进行重结晶所用溶剂为异丙醇、冷的乙醇。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于由化合物（Ⅳ）制备化合物（Ⅴ）时，化合物（Ⅳ）与取代苯甲醛的摩尔比为1:2～6；所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡；化合物（Ⅳ）与碱的摩尔比为1:2～10；所用的有机溶剂为乙醇、甲醇；化合物（Ⅳ）与有机溶剂的质量体积比为1:30～100；反应温度为15～40℃，反应时间为6～48小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃；进行重结晶所用溶剂为异丙醇、冷的乙醇。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：将化合物（Ⅴ）转化化合物（Ⅵ）时，所用的催化剂为碘；化合物（Ⅴ）与碘的摩尔比为1:0.05～0.25；所用的有机溶剂为吡啶、二甲亚砜；化合物（Ⅴ）与有机溶剂的质量体积比为1:20～80；反应温度为50～130℃，反应时间为2～24小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃；进行重结晶所用溶剂为异丙醇、冷的乙醇。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：将化合物（Ⅵ）转化化合物（Ⅰ）时，化合物（Ⅵ）与三氟醋酸的摩尔比为1:10～40；所用的有机溶剂为C1-2脂肪族卤代烃类；化合物（Ⅵ）与有机溶剂的质量体积比为1:20～80；反应温度为10～50℃，反应时间为8～48小时；后处理中沉降和洗涤树脂所用的有机溶剂为无水乙醚、石油醚、正己烷；沉降树脂的温度为-10℃～25℃。
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| "黄酮化合物的合成新方法";汤立军等;《有机化学》;20041231;第24卷(第8期);882-889 * |
| Xian Huang，et al.."Lewis Acid Catalyzed Solid-Phase Synthesis of Flavonoids Using Selenium-Bound Resin".《J.Comb.Chem.》.2005,第7卷(第6期),802-805. |
| Xian Huang,et al.."Lewis Acid Catalyzed Solid-Phase Synthesis of Flavonoids Using Selenium-Bound Resin".《J.Comb.Chem.》.2005,第7卷(第6期),802-805. * |
| 汤立军等."黄酮化合物的合成新方法".《有机化学》.2004,第24卷(第8期),882-889. |
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