CN101475451A

CN101475451A - 一种合成反式白藜芦醇的方法

Info

Publication number: CN101475451A
Application number: CNA2009100250364A
Authority: CN
Inventors: 龚祝南; 陈重; 王可人; 刘钦龙; 吴子刚
Original assignee: Nanjing Normal University
Current assignee: Nanjing Normal University
Priority date: 2009-02-13
Filing date: 2009-02-13
Publication date: 2009-07-08
Anticipated expiration: 2029-02-13
Also published as: CN101475451B

Abstract

本发明涉及一种功能性食品添加剂反式白藜芦醇的合成方法，其特征是3，5－甲氧基苯甲醇在DMF－三乙胺混合溶剂中进行氯代反应后得到3，5－甲氧基氯苄，经过与亚磷酸三乙酯反应后得到3，5－甲氧基苄基磷酸二乙酯，反应产物与大茴香醛进行Witting反应后得到3，4’，5－三甲氧基二苯乙烯，在N－甲基苯胺与三氯化铝的催化下脱甲氧基反应生成反式白藜芦醇，本发明具有原料经济易得，反应条件温和，产物易纯化，反应收率高，环境友好，操作简单等优点，适应工业化生产。

Description

一种合成反式白藜芦醇的方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种功能性食品添加剂反式白藜芦醇的合成方法。

背景技术

反式白藜芦醇为二苯乙烯(stilbene)类化合物，是葡萄属植物产生的一种植物抗毒素，结构类似于雌激素乙底酚。反式白藜芦醇在植物中分布很广，含量较高，目前至少已经在70余种植物中发现了反式白藜芦醇。随着对反式白藜芦醇研究的深入，人们发现它具有多种药理活性，包括抗氧化活性、抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化、抗炎、雌激素样活性、生长抑制活性、免疫调节及抗肿瘤活性等。该化合物的结构如下：

反式白藜芦醇一般由植物中提取，化学有机合成已经取得一定进展，主要有Witting和Heck2种方法。其中Heck合成方法由于其所用试剂毒性过大，目前基本停留在实验室合成阶段。Witting方法是目前采用比较多的一种方法，有文献报道如下：

(陈国良，单韦，徐颖。白藜芦醇及其类似物的合成及抗TPA促癌作用研究。沈阳药科大学学报(J)，2004，121(14)：1261-1263。)

该方法是目前比较成功的合成方法，但仍存在不少弊端：在步骤1中，采用乙醚做溶剂，不仅仅带来溶剂回收上的浪费，而且反应需要无水条件，产物需要溶剂萃取。氯化亚砜-乙醚体系在工业生产中会导致产物纯度下降，产物特有的不稳定性使重结晶收率过低，采用层析柱提纯造成成本浪费。在反应步骤3中，收率不稳定且偏低。反应步骤4中，需要低温，原料三溴化硼价格高，稳定性差，用量大，不适合工业生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种通过Witting-horner反应获得反式白藜芦醇的工艺方法，具有高收率，易操作，原料价格低，适宜工业生产的特点。

本发明的工艺路线如下：

本发明提供的工艺方法，包括以下4个步骤：

1)3，5-甲氧基苯甲醇进行氯代反应生成3，5-甲氧基氯苄，

2)3，5-甲氧基氯苄与亚磷酸三乙酯反应生成3，5-甲氧基苄基磷酸二乙酯，

3)3，5-甲氧基苄基磷酸二乙酯与大茴香醛反应生成3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯，

4)3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯脱甲氧基制得反式白藜芦醇。

作为本发明的优选的具体操作为：

1)3，5-甲氧基苯甲醇溶解在DMF-三乙胺混合溶剂内，DMF与三乙胺比例为1ml：0.05-0.3ml，混合溶剂与3，5-甲氧基苯甲醇比例为3-5ml：1g，20℃下滴加氯化亚砜，滴加完毕后20℃反应3-5小时，反应产物倒入水中，析出固体，干燥得到白色晶体3，5-甲氧基氯苄。

2)3，5-甲氧基氯苄与亚磷酸三乙酯按照1g：2-5ml比例混合，120℃条件下反应5小时后得到红色油状3，5-甲氧基苄基磷酸二乙酯。

3)以氢化钠为催化剂，将3，5-甲氧基苄基磷酸二乙酯、氢化钠、大茴香醛按照1：5：1的摩尔比反应6小时后，倒入水中，析出固体，干燥后得到白色晶体3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯。

4)3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯与三氯化铝，N-甲基苯胺按照1：3：3的质量比混合后，120-140℃条件下反应4-6小时，倒入水中，析出固体，通过重结晶干燥后得到白色粉末状反式白藜芦醇。

其中，步骤1)中，氯化亚砜与3，5-甲氧基苯甲醇的摩尔比例为1.5-3:1，优选2：1。得到的固体通过水洗涤即可完全出去溶剂与未反应氯化亚砜。

步骤2)中，通过80℃减压蒸馏，真空度5Torr，馏底无需纯化即可进行下步反应，对后续反应无影响。

步骤3)中，溶剂可选DMF，四氢呋喃，大茴香醛采用滴加方式加入，滴加温度优选-10℃，时间优选1小时。滴加完毕后反应优选0℃反应。产物干燥后无需重结晶即可进行下步反应，对后续反应无影响。

步骤4)中，催化剂3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯与三氯化铝还可用N-甲基甲酰基苯胺和三氯化铝替代；溶剂优选为二甲苯，反应温度优选130℃，时间优选5小时。固体使用水洗涤即可除去残留溶剂及有机盐分。重结晶溶液优选乙醇-水体系，质量比在1：1.5

具体实施方式

实施例一：

步骤1)：250ml三颈烧瓶中，30g 3，5-甲氧基苯甲醇溶解在100ml DMF和10ml三乙胺的混合溶液中，20℃水浴使用恒压滴液漏斗滴加27ml氯化亚砜(3，5-甲氧基苯甲醇与氯化亚砜摩尔比为1：2)，1小时滴加完毕后，维持搅拌反应4小时，溶液倒入0℃水中，析出固体，抽滤出固体，使用水洗涤固体至中性，50℃真空干燥2小时，得到白色晶体32.2g，收率96.7％。

步骤2)：250ml三颈烧瓶接回流冷凝管，加入未经纯化的步骤1)产品32.2g，亚磷酸三乙酯120ml，油浴120℃搅拌反应5小时后，80℃真空蒸馏，真空度5torr，直到没有液体馏出，得到红色油状液体48.3g，收率98.6％。

步骤3)：250ml三颈烧瓶，加入未经纯化的步骤2)产品48.3g，200ml DMF，-10℃冰盐浴缓慢加入氢化钠(60％)34g，剧烈搅拌30分钟后，-10℃滴加大茴香醛23g，1小时滴加完毕后0℃冰水浴反应6小时，反应产物倒入冰水混合物中，析出白色晶体，水洗涤后45℃真空干燥2小时，得到固体43g，收率93.8％。

步骤4)：250ml三颈烧瓶，连接回流冷凝管，加入N-甲基苯胺30g，二甲苯20ml，缓慢加入无水三氯化铝27g，升温至120℃，滴加未纯化步骤3)产物10g的二甲苯溶液50ml，30分钟滴加完毕后升温至130℃维持反应5小时，反应产物倒入冰水中，离心得到固体，固体使用水洗涤后烘干，粗品6.2g，使用50ml乙醇：水＝1：1混合溶剂重结晶，得到白色粉末状白藜芦醇5.8g，经分析证明为反式白藜芦醇，总收率61.3％。

反应产物的核磁图谱和¹³C谱，数据如下：

MP：256-260℃。MS m/z(％)：228(M⁺)。¹H-NMR(DMSO)：6.14(t，1H)，6.41(d，2H)，6.77(d，2H)，6.92(d，2H)，7.40(d，2H)，9.23(t，H)，9.58(t，2H)。¹³C-NMR(DMSO)：102.21，104.76，115.97，126.09，128.32，128.52，139.73，157.66，158.96。

实施例2；

步骤1)：250ml三颈烧瓶中，35g 3，5-甲氧基苯甲醇溶解在100mlDMF和5ml三乙胺的混合溶液中，20℃水浴使用恒压滴液漏斗滴加23.5ml氯化亚砜(3，5-甲氧基苯甲醇与氯化亚砜摩尔比为1：1.5)，1小时滴加完毕后，维持搅拌反应3小时，溶液倒入0℃水中，析出固体，抽滤出固体，使用水洗涤固体至中性，50℃真空干燥2小时，得到白色晶体36.6g，收率94.2％。

步骤2)3)4)与实施例1基本相同，不同之处在于

步骤4)中，是以N-甲基甲酰基苯胺和三氯化铝为催化剂，120℃反应4小时；使用50ml乙醇：水＝1：1.5混合溶剂重结晶。

实施例3：

步骤1)：250ml三颈烧瓶中，26g 3，5-甲氧基苯甲醇溶解在100ml DMF和30ml三乙胺的混合溶液中，20℃水浴使用恒压滴液漏斗滴加35ml二氯亚砜(3，5-甲氧基苯甲醇与氯化亚砜摩尔比为1：3)，1小时滴加完毕后，维持搅拌反应5小时，溶液倒入0℃水中，析出固体，抽滤出固体，使用水洗涤固体至中性，50℃真空干燥2小时，得到白色晶体27.5g，收率95.4％。

步骤2)3)4)与实施例1基本相同，不同之处在于

步骤4)中，140℃反应6小时；使用50ml乙醇：水＝1：2混合溶剂重结晶。

Claims

1.一种合成反式白藜芦醇的方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)3，5-甲氧基苯甲醇进行氯代反应生成3，5-甲氧基氯苄，

4)3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯脱甲氧基制得反式白藜芦醇。

2.按照权利要求1所述的合成反式白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤1)的反应溶剂为DMF和三乙胺混合体系，其中DMF与三乙胺的比例为1ml：0.05-0.3ml。

3.按照权利要求2所述的合成反式白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤1)中3，5-甲氧基苯甲醇与氯化亚砜在DMF-三乙胺混合溶剂中进行氯代反应，混合溶剂与3，5-甲氧基苯甲醇比例为3-5ml：1g，氯化亚砜与3，5-甲氧基苯甲醇的摩尔比例为1.5-3:1。

4.按照权利要求3所述的合成反式白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤1)的反应温度为20℃，反应时间为3-5小时，反应产物倒入水中，析出固体水洗后烘干。

5.按照权利要求1所述的合成反式白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤2)的反应温度为120℃，反应时间为5小时。

6.按照权利要求1所述的合成反式白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤3)中，溶剂为DMF或四氢呋喃，反应温度为0℃，反应时间为6小时。

7.按照权利要求6所述的合成反式白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤3)中，3，5-甲氧基苄基磷酸二乙酯与氢化钠，大茴香醛的摩尔比为1：5：1，反应产物倒入水中，析出固体，干燥后得到白色晶体3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯。

8.按照权利要求1所述的合成反式白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤4)中：催化剂为N-甲基苯胺与三氯化铝；反应温度为120-140℃，反应时间为4-6小时。

9.按照权利要求8所述的合成反式白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤4)为，3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯与三氯化铝，N-甲基苯胺按照1：3：3的质量比混合后，120-140℃条件下反应4-6小时，倒入水中，析出固体，通过重结晶干燥后得到白色粉末状反式白藜芦醇。

10.按照权利要求9所述的合成反式白藜芦醇的方法，其特征在于，步骤4)中，溶剂为二甲苯，反应温度130℃，反应时间5小时；固体使用水洗涤除去残留溶剂及有机盐分；重结晶溶液为乙醇-水体系，质量比在1：1.5。