CN117715888A - 用于制备(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物的方法 - Google Patents

用于制备(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117715888A
CN117715888A CN202280051774.XA CN202280051774A CN117715888A CN 117715888 A CN117715888 A CN 117715888A CN 202280051774 A CN202280051774 A CN 202280051774A CN 117715888 A CN117715888 A CN 117715888A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solvent
methyl
ether
acetate
thf
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280051774.XA
Other languages
English (en)
Inventor
A·阿尔特
D·布罗姆
T·希姆勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of CN117715888A publication Critical patent/CN117715888A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及用于制备式(I)的(2,2,2‑三氟乙基)硫基苯胺衍生物的方法，其中R1和R2具有在说明书中指定的定义。

Description

用于制备(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物的方法
本发明涉及一种用于制备(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物的方法。
(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物在农用化学品工业中作为用于合成活性成分的中间体是非常重要的。因此，持续需要简化的、技术上和经济上可行的合成它们的方法。
已知(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物可以通过用1,1,1-三氟-2-碘乙烷(例如WO2014202505)或用双(2,2,2-三氟乙基)硫酸酯(Chem.Sci.,2019,10,10331-10335)对苯硫醇进行烷基化得到。也可以用2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯代替1,1,1-三氟-2-碘乙烷。
此外，专利申请EP 0645355也记载了用1,1,1-三氟-2-氯乙烷对苯硫醇进行烷基化。1,1,1-三氟-2-氯乙烷(已知反应非常慢)与脂族硫醇盐、芳族硫醇盐和杂环硫醇盐进行反应。使用强碱氢化钠或氢氧化钠水溶液作为碱而由硫醇制备硫醇盐。仅使用极性非质子溶剂二甲基甲酰胺作为溶剂。
二甲基甲酰胺是一种强极性非质子溶剂。因此，它特别用作亲核取代反应的溶剂。然而，由于其毒理学特性，它被归类为致畸物，应将其使用减少到绝对必要的水平。
除了这些毒理学方面之外，制备过程中所使用的溶剂的选择还取决于许多其他因素，例如反应物和产物的溶解度、对反应物活性的影响、溶剂在反应条件下的稳定性、对所形成的不想要的次级组分的影响、成本以及合适的制备场地的可获得性。尽管原则上可以存在各种合适的可能，但由于上述原因，选择合适的溶剂或合适的溶剂混合物并非易事。
出于化学的和/或经济上的原因，在多阶段合成顺序中不改变用于单个化学步骤的溶剂也是有意义的。在这种情况下，必须找到在两个不同反应中满足上述要求的溶剂或溶剂混合物。
众所周知苯硫醇对氧化敏感。在大气氧气的影响下，二硫化物通过氧化二聚反应形成。这些二硫化物不再可用于亲电试剂的烷基化，因此大大降低了产率。此外，这些二硫化物是后续不得不费力去除的杂质。苯硫醇的电子越丰富，其就越对氧化敏感。
制备(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物(I)所需的取代的3-氨基苯硫醇由于富含电子的3-氨基官能团而对氧化非常敏感，因此必须在惰性气体氛围下进行处理。因此，如果这些取代的3-氨基苯硫醇在其制备后不必分离，那么这将是非常有利的。这将显著降低这些中间体氧化的风险。从而，将降低制备方法的失败率。
制备(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物(I)所需的3-氨基苯硫醇可以通过过渡金属催化的氢还原由1,1'-二硫二基双(3-硝基苯)衍生物获得。已经发现，该还原在溶剂THF或乙酸乙酯中有利地进行(WO2014/090913)。然而，仅记载了以二甲基甲酰胺作为溶剂用1,1,1-三氟-2-氯乙烷进行烷基化得到(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺。
因此，考虑到概述的现有技术，持续需要简化的、技术上和经济上可行的用于对取代的3-氨基苯硫醇，尤其是5-氨基-4-氟-2-甲基苯硫醇进行烷基化的方法。所设想的方法应当能够从非极性溶剂中，特别是THF或乙酸乙酯中的取代的3-氨基苯硫醇溶液开始获得期望的目标化合物，并避免或至少显著减少使用极性溶剂如二甲基甲酰胺。在这种情况下，通过这种期望的方法可获得的(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物应优选以高产率和高化学纯度获得。
令人惊讶的是，现已发现在第一极性溶剂(例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)与第二极性明显较小的溶剂(例如乙酸乙酯或四氢呋喃)的溶剂混合物中用1,1,1-三氟-2-氯乙烷对3-氨基苯硫醇进行烷基化而得到(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物的产率良好。更令人惊讶的地方在于，由于1,1,1-三氟-2-氯乙烷的低反应性，本领域技术人员本会以为当降低溶剂或溶剂混合物的极性时反应会停止。众所周知，溶剂的极性对亲核取代反应(如本文所述的烷基化反应)具有重大影响。此外，不可预见的是，甚至可以使用极性溶剂含量不足的混合物。
因此，本发明涉及用于制备式(I)的(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物的方法：
其中R1和R2各自独立地为(C1-C3)-烷基或卤素，
其特征在于，将式(II)的3-氨基苯硫醇在溶剂混合物中在碱的存在下与1,1,1-三氟-2-氯乙烷反应，
其中R1和R2具有上文给出的定义，
其中所述溶剂混合物包含：
(i)第一(极性非质子)溶剂，其选自N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、
1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基脲、环丁砜、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、丁腈、聚乙二醇、碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯，以及
(ii)第二(较小极性非质子)溶剂，其选自四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二噁烷、二乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、环戊基甲基醚、双(2-甲氧基乙基)醚、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、3,3-二甲基丁酮、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、甲苯、二甲苯和乙苯。
在本发明的另一实施方案中，溶剂混合物包含
(i)第一(极性非质子)溶剂，其选自N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、
1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基脲、环丁砜、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、丁腈、碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯，和
(ii)第二(较小极性非质子)溶剂，其选自四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二噁烷、二乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、环戊基甲基醚、双(2-甲氧基乙基)醚、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、3,3-二甲基丁酮、甲苯、二甲苯和乙苯。
上述式(I)和(II)中指定的基团R1和R2的优选、特别优选和尤其优选的定义在下文进行说明。
R1和R2优选各自独立地为氟、氯或甲基。
R1和R2特别优选各自独立地为氟或甲基。
重点地，R1是甲基，R2是氟。
令人惊讶的是，通过本发明的方法可以以良好的产率制备式(I)的(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物。此外，本发明的方法允许使用适用于工业规模的极性溶剂与极性明显较小的溶剂的溶剂混合物。
本发明的方法可以通过以下方案(1)进行说明：
方案(1)
在方案(1)中，R1和R2具有上文说明的定义。
所需的式(II)的取代的3-氨基苯硫醇可以通过类似于例如WO2014/090913中记载的方法而获得。
该方法也可以用3-氨基苯硫醇的衍生物进行，其中氨基的一个或两个质子已经被-CO(C1-C6)烷基(烷酰基)或-SO2(C1-C6)烷基(烷基磺酰基)取代。
一般定义
在本发明的上下文中，除非另有定义，否则术语“卤素”(Hal)包括选自氟、氯、溴和碘的元素，优选氟、氯和溴，特别优选使用氟和氯。
任选取代的基团可以是单取代的或多取代的；如果是多取代的，则取代基可以相同或不同。除非在相应位置另有说明，否则取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、氰基、硝基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)卤代烷氧基，特别是选自氟、氯、(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、环丙基、氰基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷基和(C1-C3)卤代烷氧基。
被一个或多个卤素原子(Hal)取代的烷基选自例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、ClCH2或CF3CCl2。
除非另有定义，否则本发明上下文中的烷基是直链、支链或环状的饱和烃基。
C1-C3烷基的定义包括本文中所定义的烷基的最宽范围。具体而言，该定义包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。
在溶剂混合物的存在下将式(II)的取代的3-氨基苯硫醇进行反应而得到式(I)的化合物。该溶剂混合物包含第一溶剂和第二溶剂。在另一配置中，该溶剂混合物由第一溶剂和第二溶剂组成。
第一溶剂是极性非质子溶剂，第二溶剂是较小极性非质子溶剂。这些溶剂如下文所述。
在本申请的上下文中，第一并且极性非质子溶剂为：N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基脲、环丁砜、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、丁腈、聚乙二醇、碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯。
在本申请的上下文中，第二并且较小极性非质子溶剂为：四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二噁烷、二乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、环戊基甲基醚、双(2-甲氧基乙基)醚、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、3,3-二甲基丁酮、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、甲苯、二甲苯和乙苯。
优选的第一并且极性非质子溶剂为：N-甲基吡咯烷酮、N-甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、环丁砜、二甲基亚砜和摩尔质量为200-800g/mol的聚乙二醇(聚乙二醇200-800)。
同样优选的第一并且极性非质子溶剂为：N-甲基吡咯烷酮、N-甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、环丁砜和二甲基亚砜。
优选的第二并且较小极性非质子溶剂为：四氢呋喃(THF)、二甲醚(DME)、1,4-二噁烷、2-甲基-THF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯。
特别优选的第一并且极性非质子溶剂为：N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜和聚乙二醇400。
同样特别优选的第一并且极性非质子溶剂为：N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
特别优选的第二并且较小极性非质子溶剂为：四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
尤其优选的第一并且极性溶剂为：二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜和聚乙二醇400。
同样尤其优选的第一并且极性非质子溶剂为：二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
尤其优选的第二并且较小极性非质子溶剂为：四氢呋喃(THF)和乙酸乙酯。
第一(极性非质子)溶剂与第二(较小极性非质子)溶剂的比例在20:1至1:20的范围内，优选在2:1至1:10的范围内，特别优选在1:2至1:5的范围内，尤其优选在1:2至1:4的范围内，理想地在1:2至1:3的范围内。
在可选择的配置中，第一(极性非质子)溶剂与第二(较小极性非质子)溶剂的比例在1:1至1:10的范围内，或在1:1至1:5的范围内，或在1:1至1:3的范围内，或在1:1至1:2的范围内，或在2:1至1:5的范围内，或在2:1至1:3的范围内，或在2:1至1:2的范围内，或在1:2至1:10的范围内，或在1:2至1:20的范围内。
可用于该反应的碱不受任何特定限制。适合作为用于制备硫醇盐的碱的是一元或二元的有机或无机的碱，优选以等摩尔量，例如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铵或烷基氢氧化铵、氢化钠、氢化钙、碱金属醇盐或碱土金属醇盐、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐、氨、伯烷基、仲烷基或叔烷基、芳基或芳烷基胺、脒或吡啶。优选的碱是氢氧化钠和氢氧化钾以及碳酸钠和碳酸钾。
特别优选碳酸钠和碳酸钾。
重点优选碳酸钾。
在这种情况下，碱可以无水形式使用，也可以以水溶液使用。
碱与式(II)的硫醇的摩尔比在0.9:1至5:1的范围内，优选在1.1:1和2:1的范围内。
反应通常在0℃与100℃之间的温度下进行，优选在20℃与100℃之间，非常特别优选在40℃与80℃之间。
反应通常在标准压力至中等正压的标准压力下进行，但也可以在更高的正压下进行。优选的压力范围在大气压以上0巴与20巴之间，特别是在大气压以上0巴与18巴之间，优选在大气压以上0巴与15巴之间，尤其优选在大气压以上0巴与10巴之间。正压可以由所使用的1,1,1-三氟-2-氯乙烷的自生压力或由外加的惰性气体如氩气或氮气的压力引起。反应可以在例如加压的高压釜中进行，但不一定必须在加压的高压釜中进行。在这方面，本领域技术人员已知晓各种替代方案。
该反应可以在相转移催化剂如四正丁基溴化铵的存在下进行。
所期望的式(I)化合物可以例如通过随后的萃取和蒸馏来分离。
本发明通过下列实施例详细说明，但实施例不应以限制本发明的方式来解释。
制备实施例：
所记录的产率通过称量所获得产物的量并通过由HPLC测定的以面积百分比计的纯度校正该重量来计算。在210nm的波长下评估所期望的产物在HPLC面积百分比中的比例。
在一些实施例中，产物的量通过称量产物溶液并通过由HPLC测定的以面积百分比计的纯度校正该重量来测定。在这种情况下，根据外标来确定目标产物在产物溶液中的比例。将已知纯度的2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺样品作为外标。
实施例1：在二甲基甲酰胺和乙酸乙酯(比例1:2)的溶剂混合物中合成2-氟-4-甲 基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺
在由哈氏合金组成的300mL高压釜中初始装入8.50g(92.5％纯度，50.0mmol)5-氨基-4-氟-2-甲基苯硫醇，作为在50mL乙酸乙酯和25mL二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。加入806mg(2.50mmol)四正丁基溴化铵和9.67g(70.0mmol)碳酸钾。然后用干冰冷却高压釜，并引入7.7g(65mmol)1,1,1-三氟-2-氯乙烷。将高压釜密封并通过引入氩气将内部压力增加至10巴。将混合物加热至60℃，并在该温度下搅拌16小时(搅拌速度：600rpm)。将高压釜减压，并在搅拌下将内容物倒入200mL冰水中。将混合物搅拌30分钟，然后进行相分离。水相萃取总共三次，在每种情况下都用150mL甲基叔丁基醚进行。合并的有机相洗涤两次，在每种情况下都用30mL水进行，然后用30mL饱和氯化钠溶液进行。用干燥剂(硫酸钠或硫酸镁)对有机相进行干燥。通过过滤去除干燥剂，并在减压下去除溶剂。获得12.3g 2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺，其为棕色油状物，通过HPLC测得的纯度为80.4面积百分比，产率为83％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)：δ＝6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝12.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.70(q，J＝10.4Hz，2H)，2.24(s，3H)ppm。
在其他相同的反应条件下，当用二甲基乙酰胺代替二甲基甲酰胺时，获得产物为12.60g 2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺，通过HPLC测得的纯度为84.0面积百分比，产率为89％。
实施例2：在二甲基甲酰胺和四氢呋喃(比例1:2)的溶剂混合物中合成2-氟-4-甲 基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺
在由哈氏合金组成的300mL高压釜中初始装入8.70g(90.4％纯度，50.0mmol)5-氨基-4-氟-2-甲基苯硫醇，作为在50mL四氢呋喃和25mL二甲基甲酰胺的混合物中的溶液。加入9.67g(70.0mmol)碳酸钾。然后用干冰冷却高压釜，并引入7.7g(65mmol)1,1,1-三氟-2-氯乙烷。将高压釜密封并通过引入氮气将内部压力增加至10巴。将混合物加热至40℃，并在该温度下搅拌16小时(搅拌速度：600rpm)。将高压釜减压，并在减压下浓缩反应混合物。向残留物中加入水和甲基叔丁基醚的混合物。进行相分离，并用甲基叔丁基醚萃取水相。将合并的有机相用水洗涤并用干燥剂(硫酸钠或硫酸镁)进行干燥。通过过滤去除干燥剂，并在减压下去除溶剂。得到12.5g 2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺，其为橙色油状物，通过HPLC测得的纯度为89.8面积百分比，产率为94％。
实施例3：在自生压力下在二甲基甲酰胺和乙酸乙酯(比例1:2)的溶剂混合物中合 成2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺
在由哈氏合金组成的500mL高压釜中初始装入23.58g(150.0mmol)5-氨基-4-氟-2-甲基苯硫醇、29.0g(210mmol)碳酸钾、2.42g(7.51mmol)四正丁基溴化铵、150mL乙酸乙酯和75mL二甲基甲酰胺。将高压釜密封，用氮气冲洗数次，冷却至-10℃，在该温度下引入23.30g(196.6mmol)1,1,1-三氟-2-氯乙烷。然后将高压釜加热至60℃，并在该温度下搅拌15小时(搅拌速度：300rpm)。在这种情况下，将内部压力增加至0.7巴。然后将混合物冷却至20℃，并对高压釜进行减压。向反应混合物中加入200mL水，再搅拌50分钟，转移至分液漏斗中，进行相分离。得到174.8g的上相和305.6g的下相。上相中2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺的比例通过定量HPLC(相对于外标)测定为19.3％。这相当于基于5-氨基-4-氟-2-甲基苯硫醇的产率为94％。
实施例4：在聚乙二醇400和乙酸乙酯(比例1:2)的溶剂混合物中合成2-氟-4-甲 基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺
在由哈氏合金组成的500mL高压釜中初始装入23.58g(150.0mmol)5-氨基-4-氟-2-甲基苯硫醇、29.0g(210mmol)碳酸钾、2.42g(7.51mmol)四正丁基溴化铵、150mL乙酸乙酯和75mL聚乙二醇400。将高压釜密封，用氮气冲洗数次，冷却至-10℃，在该温度下引入24.70g(208.5mmol)1,1,1-三氟-2-氯乙烷。然后，通过引入氮气将内部压力增加至4巴，将高压釜加热至60℃，并在该温度下搅拌混合物63小时(搅拌速度：300rpm)。在这种情况下，将内部压力增加至5.6巴。然后将混合物冷却至18℃，并对高压釜进行减压。向反应混合物中加入100mL水，再搅拌2小时，转移至分液漏斗中，进行相分离。得到163.7g的上相、171.9g的中相和47.6g的下相。上相中2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺的比例通过定量HPLC(相对于外标)测定为15.6％。这相当于基于5-氨基-4-氟-2-甲基苯硫醇的产率为71％。
实施例5：在二甲基亚砜和乙酸乙酯(比例1:2)的溶剂混合物中合成2-氟-4-甲基- 5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺
在由哈氏合金组成的500mL高压釜中初始装入23.58g(150.0mmol)5-氨基-4-氟-2-甲基苯硫醇、29.0g(210mmol)碳酸钾、2.42g(7.51mmol)四正丁基溴化铵、150mL乙酸乙酯和73mL二甲基亚砜。将高压釜密封，用氮气冲洗数次，冷却至-10℃，在该温度下引入24.0g(203mmol)1,1,1-三氟-2-氯乙烷。然后将高压釜加热至60℃，并在该温度下搅拌15小时(搅拌速度：300rpm)。在这种情况下，将内部压力增加至0.7巴。然后将混合物冷却至18℃，并对高压釜进行减压。向反应混合物中加入100mL水并再搅拌30分钟。排出反应混合物，用50mL水洗涤反应器两次，并将这些洗涤溶液与反应混合物合并。将反应混合物转移至分液漏斗中并进行相分离。得到168.0g的上相和316.9g的下相。上相中2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺的比例通过定量HPLC(相对于外标)测定为14.4％。这相当于基于5-氨基-4-氟-2-甲基苯硫醇的产率为68％。
比较例1：在纯二甲基甲酰胺中合成2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯 胺
在由哈氏合金组成的300mL高压釜中初始装入8.12g(90.4％纯度，46.7mmol)5-氨基-4-氟-2-甲基苯硫醇，作为在75mL二甲基甲酰胺中的溶液。加入9.04g(65.4mmol)碳酸钾。然后用干冰冷却高压釜，并引入7.2g(61mmol)1,1,1-三氟-2-氯乙烷。将高压釜密封并通过引入氮气将内部压力增加至10巴。将混合物加热至40℃，并在该温度下搅拌16小时(搅拌速度：400rpm)。对高压釜进行减压。在减压下去除溶剂，并向残留物中加入50mL甲基叔丁基醚和100mL水。进行相分离，并用甲基叔丁基醚重复萃取水相。将合并的有机相用水洗涤并随后用干燥剂(硫酸钠或硫酸镁)进行干燥。通过过滤去除干燥剂，并在减压下去除溶剂。获得10.35g2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺，其为棕色油状物，通过HPLC测得的纯度为91.5面积百分比，产率为85％。
比较例2：在纯乙酸乙酯中合成2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺
在由哈氏合金组成的300mL高压釜中初始装入8.70g(90.4％纯度，50.0mmol)5-氨基-4-氟-2-甲基苯硫醇，作为在75mL乙酸乙酯中的溶液。加入806mg(2.50mmol)四正丁基溴化铵和9.67g(70.0mmol)碳酸钾。然后用干冰冷却高压釜，并引入7.7g(65mmol)1,1,1-三氟-2-氯乙烷。将高压釜密封并通过引入氩气将内部压力增加至10巴。将混合物加热至60℃，并在该温度下搅拌16小时(搅拌速度：600rpm)。将高压釜减压，并在搅拌下将内容物倒入200mL冰水中。将混合物搅拌30分钟，然后进行相分离。水相萃取总共三次，在每种情况下都用150mL甲基叔丁基醚进行。合并的有机相洗涤两次，在每种情况下都用30mL水进行，然后用30mL饱和氯化钠溶液进行。然后用干燥剂(硫酸钠或硫酸镁)对有机相进行干燥。通过过滤去除干燥剂，并在减压下去除溶剂。获得10.2g 2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺，其为棕色油状物，通过HPLC测得的纯度为46.8面积百分比，产率为40％。
通过用2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯的烷基化合成2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙 基)硫基]苯胺
在氮气气氛下，向100g 19％的在乙酸乙酯中的5-氨基-4-氟-2-甲基苯硫醇的溶液(121mmol)中加入1.95g(6mmol)四正丁基溴化铵和23.41g(169mmol)碳酸钾。在一小时期间内，然后逐滴加入22.6g(127mmol)2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯。在加入完成后，将加热介质温度增加至60℃。将混合物在60℃下搅拌2小时，然后加入25g乙酸乙酯。再过20分钟后，再加入20g乙酸乙酯，将搅拌速度从400rpm增加至700rpm。在60℃下总共搅拌9小时20分钟后，将反应溶液冷却至室温。然后再加入50g乙酸乙酯和100g水。进行相分离，并用硫酸钠对有机相进行干燥。通过过滤去除干燥剂，然后在减压下去除溶剂。得到29.3g 2-氟-4-甲基-5-[(2,2,2-三氟乙基)硫基]苯胺，产率为89％。

Claims (18)

1.一种用于制备式(I)的(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物的方法：
其中R1和R2各自独立地为(C1-C3)-烷基或卤素，
其特征在于，将式(II)的3-氨基苯硫醇在溶剂混合物中在碱的存在下与1,1,1-三氟-2-氯乙烷反应，
其中R1和R2具有上文给出的定义，
其中所述溶剂混合物包含：
(i)第一溶剂，其选自N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基脲、环丁砜、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、丁腈、聚乙二醇、碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯，以及
(ii)第二溶剂，其选自四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、
1,4-二噁烷、二乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、环戊基甲基醚、双(2-甲氧基乙基)醚、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、
3,3-二甲基丁酮、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、甲苯、二甲苯和乙苯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂混合物包含(i)第一(极性非质子)溶剂，其选自N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、四甲基脲、环丁砜、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、丁腈、碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯，以及
(ii)第二(较小极性非质子)溶剂，其选自四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、1,4-二噁烷、二乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、2-甲基-THF、环戊基甲基醚、双(2-甲氧基乙基)醚、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、
乙酸丁酯、乙酸戊酯、3,3-二甲基丁酮、甲苯、二甲苯和乙苯。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地为氟、氯或甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，R1和R2各自独立地为氟或甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，R1是甲基，R2是氟。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N-甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、环丁砜、二甲基亚砜和摩尔质量为200-800g/mol的聚乙二醇(聚乙二醇200-800)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂选自四氢呋喃(THF)、二甲醚(DME)、1,4-二噁烷、2-甲基-THF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸戊酯。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基亚砜和聚乙二醇400。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂选自四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯和乙酸异丙酯。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其特征在于，第一溶剂与第二溶剂的比例在20:1至1:20的范围内。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铵或烷基氢氧化铵、氢化钠、氢化钙、碱金属醇盐或碱土金属醇盐、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐、氨、伯烷基、仲烷基或叔烷基、芳基或芳烷基胺、脒和吡啶。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠和碳酸钾。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱以无水形式使用或以水溶液使用。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其特征在于，碱与式(II)的硫醇的摩尔比在0.9:1至5:1的范围内。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法在0℃与100℃之间的温度下进行。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法在大气压以上0巴与20巴之间的压力下进行。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法在相转移催化剂，特别是四正丁基溴化铵的存在下进行。
CN202280051774.XA 2021-07-27 2022-07-22 用于制备(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物的方法 Pending CN117715888A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21187944 2021-07-27
EP21187944.0 2021-07-27
PCT/EP2022/070624 WO2023006607A1 (de) 2021-07-27 2022-07-22 Verfahren zur herstellung von (2,2,2-trifluorethyl)sulfanylanilin-derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117715888A true CN117715888A (zh) 2024-03-15

Family

ID=77103841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280051774.XA Pending CN117715888A (zh) 2021-07-27 2022-07-22 用于制备(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物的方法

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP4377294A1 (zh)
KR (1) KR20240038029A (zh)
CN (1) CN117715888A (zh)
IL (1) IL310365A (zh)
TW (1) TW202321195A (zh)
WO (1) WO2023006607A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4333058A1 (de) 1993-09-29 1995-03-30 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Trifluorethylschwefelverbindungen aus Thiolaten und 1-Chlor-2,2,2-trifluorethan
EP2606726A1 (de) * 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide
TWI623520B (zh) 2012-12-12 2018-05-11 德商拜耳作物科學股份有限公司 製備雙（３－胺基苯基）二硫化物及３－胺基硫醇之方法
US9981928B2 (en) 2013-06-20 2018-05-29 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Aryl sulfide derivatives and aryl sulfoxide derivatives as acaricides and insecticides

Also Published As

Publication number Publication date
TW202321195A (zh) 2023-06-01
EP4377294A1 (de) 2024-06-05
IL310365A (en) 2024-03-01
WO2023006607A1 (de) 2023-02-02
KR20240038029A (ko) 2024-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101635046B1 (ko) 5-플루오로-1-알킬-3-플루오로알킬-1ｈ-피라졸-4-카보닐 클로라이드의 제조방법
US10155739B2 (en) Halogenated S-(perfluoroalkyl)dibenzothiophenium salt and its production methods
TWI695824B (zh) 製備３-氯-２-乙烯基苯基磺酸酯之方法
KR100895191B1 (ko) 1,3-프로펜설톤의 제조방법
RU2641294C2 (ru) Способ получения сульфонимидного соединения и его солей
CN117715888A (zh) 用于制备(2,2,2-三氟乙基)硫基苯胺衍生物的方法
TWI648254B (zh) Method for producing pest control agent and intermediate thereof
CN115490622A (zh) 一种三氟甲基苯硫酚化合物
CN111757870A (zh) 合成甲磺草胺的方法
CN111807997B (zh) 一种n-(4-甲氧基羰基-3-氨基磺酰基苄基)甲磺酰胺的合成方法
DK2982673T3 (en) PROCEDURE FOR PREPARING 5-CHLORMETHYLPYRIDINE-2,3-DICARBOXYLYAIC ANHYRIDE
US20030162973A1 (en) Process for the manufacture of arylsulfonyl chloride
JP7426951B2 (ja) クロロベンゼン化合物の製造方法
US9334241B2 (en) Process for the preparation of N-substituted pyrazole compounds
EP3956314A1 (en) Preparation of substituted pyrazoles and their use as anthranilamides precursors
KR950008208B1 (ko) 메르캅토벤조에이트의 제조방법
KR20180088397A (ko) 화학선택적 티오에테르 산화에 의한 2-알킬-4-트리플루오로메틸-3-알킬설포닐벤조산의 제조 방법
CA3188715A1 (en) Process for preparation of substituted pyrazoles
CN118146160A (zh) 砜吡草唑及其中间体的制备方法和应用
CN117820180A (zh) 一种砜基三氟甲苯化合物
WO2017126197A1 (ja) ２－アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法
US20170036978A1 (en) Process for the manufacture of terphenyl compounds
JPH08231537A (ja) ２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法
TW201125857A (en) Process for production of aromatic sulfonyl chloride compound
UA51621C2 (uk) Похідні 3-аміно-2-меркаптобензойної кислоти та способи їх одержання

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication