CN116803991A - 一种制备苯嘧磺草胺中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及农药化合物的合成，具体涉及一种制备苯嘧磺草胺中间体的方法。该方法包括：(1)以对氯甲苯为原料，经过硝化、氯化、水解，或者氯化、水解、硝化，得到3硝基‑4‑氯苯甲醛，(2)3‑硝基‑4‑氯苯甲醛氟化、还原得到4‑氟‑3氨基苯甲醛；(3)4‑氟‑3氨基苯甲醛接着与氯甲酸酯接触反应，接着氯化得到化合物Ⅳ；(4)化合物Ⅳ在碱性条件下与三氟巴豆胺酯接触反应，得到化合物Ⅰ。本发明制备化合物I的工艺避免使用昂贵的原料2‑氯‑4氟苯甲酸，有效降低原材料的成本，减少工艺过程中产生的三废，同时反应总收率高，适合工业化大生产。

Description

一种制备苯嘧磺草胺中间体的方法

技术领域

本发明涉及农药化合物的合成，具体涉及一种制备苯嘧磺草胺中间体的方法。

背景技术

苯嘧磺草胺是一种具有广泛的作物适用性以及卓越的阔叶杂草杀草谱的农药。CN100558714A、CN1890222A、CN1383425A等公开了涉及生产苯嘧磺草胺的工艺。但现有工艺存在反应收率低、条件较苛刻路线长，中间体合成收率低，三废多、危险大、条件苛刻、不易大规模生产等不足。

因此，苯嘧磺草胺中间体的制备工艺仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少解决以上技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。

本发明提供一种制备苯嘧磺草胺中间体的方法，制备路线如下：

(1)以对氯甲苯为原料，经过硝化、氯化、水解得到化合物II(3硝基-4-氯苯甲醛)；或者，以对氯甲苯为原料，经过氯化、水解、硝化，得到化合物II(3硝基-4-氯苯甲醛)；

(2)将化合物II氟化、还原得到化合物Ⅲ(4-氟-3氨基苯甲醛)；

(3)化合物Ⅲ与氯甲酸酯接触反应，然后氯化得到化合物Ⅳ，其中R为甲基、乙基、丙基或丁基；

(4)化合物Ⅳ在碱性条件下与化合物Ⅴ(三氟巴豆胺酯)接触反应，得到化合物I

本发明制备化合物I(即苯嘧磺草胺中间体)的工艺中避免使用昂贵的原料2-氯-4氟苯甲酸，有效降低原材料的成本，减少工艺过程中产生的三废，同时反应总收率高，适合工业化大生产。

根据本发明实施例，步骤1)中制备化合物II的路线如下：

步骤1)中，通过硝酸对所述对氯甲苯进行硝化，对氯甲苯与硝酸的摩尔比优选为1:(1-2)；反应温度优选为-10℃至10℃(例如0-5℃)。研究发现，在该条件下反应异构体少，且分离简单。

步骤1)中，反应生成的4-氯5-硝基甲苯通过与氯气反应进行氯化，氯化的温度优选为90-200℃。所述4-氯5-硝基甲苯与氯气的摩尔比优选为1:(2-5)；溶剂可为3,4-二氯三氟甲苯、二氯乙烷，或无溶剂。

步骤1)中，通过水解反应，水解温度优选为40-100℃。

步骤2)中，化合物Ⅱ经过氟化、还原反应得到化合物Ⅲ，其制备路线如下：

步骤2)中，化合物Ⅱ与氟化钾进行氟化；化合物Ⅱ与氟化钾的摩尔比优选为1:(1-3)，氟化温度优选为90-200℃(例如120-130℃)。氟化后生成化合物Ⅵ(4-氟-3-硝基5-苯甲醛)。

步骤2)中，所生成的化合物Ⅵ与氢气进行还原反应。化合物Ⅵ与氢气的摩尔比优选为1:(10-20)。反应溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇等，反应温度优选为50-80℃。可加入催化剂例如PA/c-钯/碳。

进一步地，步骤2)中，所生成的化合物Ⅵ与氢气在酸性条件下进行还原反应。通常可使用无机酸例如盐酸(浓盐酸)、硫酸、硝酸、磷酸等，较佳的是盐酸。选用盐酸的优点在于反应收率高，选择性好，便于工业化操作。也可以使用有机酸例如磺酸、亚磺酸、硫羧酸、甲酸、醋酸等。步骤2)还原反应中极易产生副产物，偶联化合物。研究发现，在酸性条件下进行还原反应可以大大降低副产物，提高收率。

在一些实施例中，化合物Ⅱ(或化合物Ⅵ)与浓盐酸的摩尔比优选为1:(1-1.2)。

步骤3)中，化合物Ⅲ与氯甲酸酯在极性溶剂中接触反应，然后氯化反应，合成化合物Ⅳ。氯甲酸酯可选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯。所述极性溶剂可选自二氯乙烷，甲苯、氯苯、二甲苯等中的一种或几种。化合物Ⅲ与氯甲酸酯的摩尔比优选为1:(1.1-1.5)。

进一步地，化合物Ⅲ与氯甲酸酯反应后，脱除溶剂再进行氯化反应。

步骤3)氯化反应中，化合物Ⅲ与氯气摩尔比优选为1:(1.1-2)；反应温度优选为0-40℃，例如室温。

进一步地，步骤3)氯化反应在乙腈存在条件下进行。通常情况下，步骤3)氯化反应收率极低(大约10％)。本发明人意外地发现，相对于其它溶剂或不加溶剂，选用乙腈为溶剂进行氯化反应可以显著地提高收率。在一些实施例中化合物Ⅳ收率可达85％以上。

根据本发明实施例，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在非质子极性溶剂中，碱性条件下接触反应得到化合物I。

步骤4)中，化合物Ⅳ先经过保护，生成化合物Ⅳ缩合物，然后与化合物Ⅴ在碱性条件下接触反应，水解制备得到化合物I。所用保护试剂优选为乙二醇、丙二醇、甲醇或乙醇。研究发现，若化合物Ⅳ不经过保护则，发生大量的副反应，主要产物很少。经保护后再进行后续反应得到目标化合物，选择性极高，副产物极少。

步骤4)中，所用碱优选为碳酸钾。化合物Ⅳ与碳酸钾的摩尔比优选为1:(2.1-3)。

步骤4)中，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)的一种或几种。

步骤4)中，所述水解为在硫酸或盐酸溶液中水解。

步骤4)中，关环反应温度为120-230℃。

在符合本领域常识的基础上，本发明中上述的各技术特征可以任意组合得到本发明较佳实施例。

具体地，制备苯嘧磺草胺中间体的方法包括：

(1)以对氯甲苯为原料，经过硝化、氯化、水解得到化合物II；或者，以对氯甲苯为原料，经过氯化、水解、硝化，得到化合物II；

(2)将化合物II氟化、还原得到化合物Ⅲ；其制备路线如下：

其中，化合物Ⅵ与氢气在酸性条件下进行还原反应，所用酸优选为盐酸；

(3)化合物Ⅲ与氯甲酸酯接触反应，然后氯化得到化合物Ⅳ，其中R为甲基、乙基、丙基或丁基；

其中，氯化反应在乙腈存在条件下进行；

(4)化合物Ⅳ先经过保护生成化合物Ⅳ缩合物，然后在碱性条件下与化合物Ⅴ接触反应，得到化合物I

所用保护试剂优选为乙二醇、丙二醇、甲醇或乙醇。

本发明至少具有如下有益效果之一：

1)本发明所述方法的制备条件温和，对设备和制备原料的要求不高，有利于进行大规模地推广；

2)本发明所述方法使用的原料成本低，制备得到的产品收率和纯度高。

3)本发明所方法较为环保，三废排放量少，成本低，危险系统较低，适用于工业化的大规模生产。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和理解本发明，并不用于限制本发明。

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中：

反应物和产物的量通过液相色谱(Agilent HPLC 1260)测得。

反应的转化率和选择性通过以下公式计算：

转化率＝(原料投入摩尔量-产物中残留的原料摩尔量)/原料投入摩尔量×100％。

选择性＝目标产物的实际摩尔量/目标产物的理论摩尔量×100％

在没有特别说明的情况下，所用原料均采用市售产品，所述室温为25±5℃。

以下化合物：

实施例1

化合物Ⅱ的制备

1)在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入0.1mol对氯甲苯，硫酸0.5mol，降温至5℃，滴加硝酸0.11mol，检测反应合格后，加入二氯乙烷萃取；

2)脱除溶剂后，加入3,4-二氯三氟甲苯，加热至130℃，通入0.25mol氯气，反应4h，液相检测反应合格；

3)减压除掉溶剂后，加入85％甲酸溶液，水解反应5h，液相检测合格后，脱溶除去甲酸，得到化合物Ⅱ；纯度95％，收率90％(以对氯甲苯计)。

化合物Ⅲ的制备

在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入0.1mol化合物Ⅱ，DMF100g，氟化钾0.3mol，加热至130℃加热反应12h，检测反应合格后，降温至室温，过滤，除去盐，母液减压回收DMF后，产物用甲醇溶解后，加入高压釜，通入氢气，压力10kg，加入催化剂PA/c-钯/碳1g，盐酸0.11mol，加热50℃滴加完毕，反应4h，检测反应完毕，减压脱出溶剂，粗品用甲醇结晶，得到化合物Ⅲ，纯度98％，化合物Ⅲ收率85％(以化合物Ⅱ为基准计算)。

化合物Ⅳ的制备

在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入0.1mol化合物Ⅲ，二氯乙烷100g，加热至80℃滴加氯甲酸甲酯0.11mol，滴加完毕，继续反应1h，检测反应合格后，降温至室温，减压脱溶后，加入已腈100g，室温下通入氯气，检测反应完毕，减压脱出溶剂，得到化合物Ⅳ，纯度98％，化合物Ⅳ收率85％(以化合物Ⅲ为基准计算)。

在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入0.1mol化合物Ⅳ，二氯乙烷100g，加热至80℃滴加乙二醇0.11mol，滴加完毕，继续回流反应1h，检测反应合格后，降温至室温，减压脱溶后，即得到化合物Ⅳ缩合物，纯度98％，化合物Ⅳ收率98％(以化合物Ⅳ为基准计算)。

化合物I的制备

1)在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入0.1mol化合物Ⅳ缩合物，DMF100g，碳酸钾0.3mol加热回流，滴加0.12mol化合物Ⅴ，滴加完毕，回流反应10h，液相检测合格后，降温至室温，抽滤，母液脱溶除去DMF；加入二氯乙烷溶解产品；

2)上述二氯乙烷母液，加入15％盐酸水溶液，加热回流5h，液相检测反应合格后，降温，静置分层，二氯乙烷减压除去后，往体系中加入甲醇100g，梯度降温，结晶，得到化合物Ⅰ，纯度98％，化合物Ⅰ收率80％(以化合物Ⅳ为基准计算)。

实施例2

化合物Ⅱ的制备，与实施例1的区别仅在于：先硝化，再氯化、水解，反应条件相同。得到化合物Ⅱ，纯度90％，化合物Ⅱ收率80％(以对氯甲苯计)。

对比例1

化合物Ⅲ的制备，与实施例1的区别仅在于：还原反应时不加盐酸。得到化合物Ⅲ，纯度25％，化合物Ⅲ收率40％(以化合物Ⅱ为基准计算)。

对比例2

化合物Ⅳ的制备

在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入0.1mol化合物Ⅲ，二氯乙烷100g，加热至80℃滴加氯甲酸甲酯0.11mol，滴加完毕，继续反应1h，检测反应合格后，降温至室温，减压脱溶后，加入二氯乙烷100g，室温下通入氯气，检测反应完毕，减压脱出溶剂，得到化合物Ⅳ，纯度50％，化合物Ⅳ收率10％(以化合物Ⅲ为基准计算)。

对比例3

化合物I的制备，与实施例1的区别仅在于：不用化合物Ⅳ缩合物，而是用化合物Ⅳ进行制备。结果：得到化合物Ⅰ，纯度35％，化合物Ⅰ收率39％(以化合物Ⅳ为基准计算)。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备苯嘧磺草胺中间体的方法，其特征在于，制备路线如下：

(1)以对氯甲苯为原料，经过硝化、氯化、水解得到化合物II；或者，以对氯甲苯为原料，经过氯化、水解、硝化，得到化合物II；

(2)将化合物II氟化、还原得到化合物Ⅲ；

(3)化合物Ⅲ与氯甲酸酯接触反应，然后氯化得到化合物Ⅳ，其中R为甲基、乙基、丙基或丁基；

(4)化合物Ⅳ在碱性条件下与化合物Ⅴ接触反应，得到化合物I

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，制备化合物II的路线如下：

可选地，步骤1)中，通过硝酸对所述对氯甲苯进行硝化，对氯甲苯与硝酸的摩尔比优选为1:(1-2)；反应温度优选为-10℃至10℃；

可选地，步骤1)中，反应生成的4-氯5-硝基甲苯通过与氯气反应进行氯化，氯化的温度优选为90-200℃；所述4-氯5-硝基甲苯与氯气的摩尔比优选为1:(2-5)。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤2)中化合物Ⅱ经过氟化、还原反应得到化合物Ⅲ，其制备路线如下：

可选地，步骤2)中，化合物Ⅱ与氟化钾进行氟化；化合物Ⅱ与氟化钾的摩尔比优选为1:(1-3)，氟化温度优选为90-200℃；

可选地，步骤2)中，所生成的化合物Ⅵ与氢气进行还原反应；化合物Ⅵ与氢气的摩尔比优选为1:(10-20)。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤2)中，所生成的化合物Ⅵ与氢气在酸性条件下进行还原反应；

可选地，使用无机酸或有机酸，优选为盐酸；

进一步优选，化合物Ⅱ或化合物Ⅵ与浓盐酸的摩尔比为1:(1-1.2)。

5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤3)中，化合物Ⅲ与氯甲酸酯在极性溶剂中接触反应，然后氯化反应，合成化合物Ⅳ；

可选地，氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯；

可选地，所述极性溶剂选自二氯乙烷，甲苯、氯苯、二甲苯中的一种或几种；

可选地，化合物Ⅲ与氯甲酸酯的摩尔比为1:(1.1-1.5)。

6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，化合物Ⅲ与氯甲酸酯反应后，脱除溶剂再进行氯化反应；和/或，

步骤3)氯化反应中，化合物Ⅲ与氯气摩尔比优选为1:(1.1-2)；反应温度优选为0-40℃。

7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，步骤3)氯化反应在乙腈存在条件下进行。

8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，步骤4)中，化合物Ⅳ先经过保护，生成化合物Ⅳ缩合物，然后与化合物Ⅴ在碱性条件下接触反应，水解制备得到化合物I；所用保护试剂优选为乙二醇、丙二醇、甲醇或乙醇。

9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在非质子极性溶剂中，碱性条件下接触反应得到化合物I；和/或，

步骤4)中，所用碱优选为碳酸钾；化合物Ⅳ与碳酸钾的摩尔比优选为1:(2.1-3)；和/或，

步骤4)中，所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮的一种或几种；和/或，

步骤4)中，关环反应温度为120-230℃。

10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，包括：

(1)以对氯甲苯为原料，经过硝化、氯化、水解得到化合物II；或者，以对氯甲苯为原料，经过氯化、水解、硝化，得到化合物II；

(2)将化合物II氟化、还原得到化合物Ⅲ；其制备路线如下：

其中，化合物Ⅵ与氢气在酸性条件下进行还原反应，所用酸优选为盐酸；

(3)化合物Ⅲ与氯甲酸酯接触反应，然后氯化得到化合物Ⅳ，其中R为甲基、乙基、丙基或丁基；

其中，氯化反应在乙腈存在条件下进行；

(4)化合物Ⅳ先经过保护生成化合物Ⅳ缩合物，然后在碱性条件下与化合物Ⅴ接触反应，得到化合物I

所用保护试剂优选为乙二醇、丙二醇、甲醇或乙醇。