CN117800808A - 一种2，4-二氯氟苯的制备方法 - Google Patents
一种2，4-二氯氟苯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117800808A CN117800808A CN202211172437.4A CN202211172437A CN117800808A CN 117800808 A CN117800808 A CN 117800808A CN 202211172437 A CN202211172437 A CN 202211172437A CN 117800808 A CN117800808 A CN 117800808A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- catalyst
- fluorine
- substituted nitrobenzene
- reaction
- 1mol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BDJZCCWUSOZUQG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BDJZCCWUSOZUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 18
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 15
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 21
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 18
- -1 2, 2-dimethylolpropionic acid boric acid esters Chemical class 0.000 claims description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 10
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 9
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 8
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical group Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- DPHCXXYPSYMICK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 DPHCXXYPSYMICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DIAWBHLTWNWYGR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1F DIAWBHLTWNWYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DVERFJXHCKPMNM-UHFFFAOYSA-N fluorophosphane Chemical compound PF DVERFJXHCKPMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NTBYINQTYWZXLH-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NTBYINQTYWZXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 6
- RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KALSHRGEFLVFHE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl KALSHRGEFLVFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 20
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 19
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004334 fluoridation Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- SDXUIOOHCIQXRP-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrafluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)C=C1F SDXUIOOHCIQXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEBWOGPSYUIOBP-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(F)=C1 PEBWOGPSYUIOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CMVQZRLQEOAYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQPVBJOKYSPKG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazol-2-one Chemical compound CN1C=CN(C)C1=O CFQPVBJOKYSPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KQCMTOWTPBNWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1F RJXOVESYJFXCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSQLGGQUQDTBSL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trifluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F YSQLGGQUQDTBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOEYZAXKBKAKRO-UHFFFAOYSA-N 5,11,17,23,29,35-hexa-tert-butylcalix[6]arene-37,38,39,40,41,42-hexol Chemical compound C1C(C=2O)=CC(C(C)(C)C)=CC=2CC(C=2O)=CC(C(C)(C)C)=CC=2CC(C=2O)=CC(C(C)(C)C)=CC=2CC(C=2O)=CC(C(C)(C)C)=CC=2CC(C=2O)=CC(C(C)(C)C)=CC=2CC2=CC(C(C)(C)C)=CC1=C2O UOEYZAXKBKAKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- XRJVYXNSJGVXLO-UHFFFAOYSA-N tris(hydroxymethyl) borate Chemical compound B(OCO)(OCO)OCO XRJVYXNSJGVXLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明提供一种2，4‑二氯氟苯的制备方法，包括：步骤(1)取代的硝基苯，在催化剂下与氟化钾反应，合成含氟取代的硝基苯中间体，步骤(2)将步骤(1)制备得到的含氟取代的硝基苯与氯气反应合成2，4‑二氯氟苯。本发明的方法条件温和、纯度和收率高、三废少，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及中间体制备领域，具体涉及一种制备2，4-二氯氟苯的方法。
背景技术
2，4-二氯氟苯是一种重要的精细化工中间体，是用来合成环丙沙星(Afinidad，2001,58(494),276-280)、吉非替尼(CN108503597)这些重要药物分子，也可以用来合成1，2，4-三氟苯(CN110498730)、2，4，5-三氟苯乙酸(CN109400459)、1，2，4，5-四氟苯(CN105646140)等重要的含多氟的化工中间体。
目前，2，4-二氯氟苯的合成技术中，主要差别在于氟原子的引入方式：1)从氟苯出发进行两次氯化(JP04001145A1992-01-06)；2)从2，4-二氯苯胺重氮化后氟化(TetrahedronLetters(2013),54(10),1261-1263.)；3)通过对缺电子的苯环进行亲核取代反应用KF来取代氯原子(CN1075949A1993-09-08)；4)直接对1，2，4-三氯苯进行氟原子的选择性亲核取代反应(CN109851471A2019-06-07)。
中国专利CN101613286报道了从氯苯出发进行硝化得到2-氯硝基苯和4-氯硝基苯的混合物，接着在相转移催化剂作用下进行氟化得到混合物，然后进一步氯化，经过分离后得到2，4-二氯氟苯。该方法在氟代硝基苯氯化这步会引入氯代的位置异构体，导致总收率的下降以及后期分离的压力。
中国专利CN101289396报道了从2-氯硝基苯和4-氯硝基苯的混合物出发，在金属盐催化下进行氯化，分离出2，3-二氯硝基苯后，对剩余的混合物用KF进行氟化得到氟氯混合物，然后分离出2，4-二氟硝基苯后进行高温氯化，得到2，4-二氯氟苯。该方法经过多步分离，分离成本较高，而且中间分离的效果直接影响了最终产品的纯度和收率。
中国专利CN109851471报道了一种采用对叔丁基杯[6]芳烃与三羟甲基硼酸酯复合催化剂来实现1，2，4-三氯苯的选择性氟化。
氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}是一种特殊的表面活性剂，在碱性条件下具有很好的稳定性。
2，2-二羟甲基硼酸酯是一种性质优良的溶剂。
本发明申请在研究过程中意外的发现，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}在KF和硝基取代的芳基氯反应过程中具有较好的催化效果，同时，研究人员发现2，2-二羟甲基硼酸酯对氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}催化反应具有很好的促进作用。
发明内容
本发明提供一种条件温和，反应收率高的2，4-二氯氟苯的制备方法。
本发明2，4-二氯氟苯的制备方法包括：
步骤(1)取代硝基苯在催化剂A存在下与氟化钾接触反应合成含氟取代的硝基苯，
步骤(2)将步骤(1)合成得到的含氟取代的硝基苯在催化剂B存在下与氯气接触反应合成得到2，4-二氯氟苯；
其中，步骤(1)中所述的取代硝基苯为对氯硝基苯、3，4-二氯硝基苯和2，5-二氯硝基苯中一种，步骤(2)中所述的含氟取代的硝基苯为对氟硝基苯、3-氯-4-氟硝基苯和2氟-5-氯硝基苯一种；
优选地，本发明所述催化剂A为氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}。
优选地，催化剂B为三氯化铁和/或偶氮二环己基甲腈。
优选地，在步骤(1)中加入硼酸酯。
有益效果：
1、相比现有技术中重氮/氟化裂解的生产工艺，本发明的生产工艺更安全，三废少。本发明制备方法反应条件更加温和，后处理更加简单，收率高、成本低，更适合工业上放大生产。
2、本发明中氟化反应过程中硼酸酯对催化A的催化效果有较好的促进效果，大大的提高了催化剂A在氟化反应中催化效果，提高了反应收率和产物纯度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的成分和步骤，而并未排除其它物质成分或步骤的存在。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。
本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
在下文中，详细地描述本发明的实施例。然而，这些实施例是示范性的，本发明不限于此，且本发明是由权利要求的范围定义。
本发明中，在没有特别说明的情况下，室温指的是“20℃-25℃”左右。
本发明取代的硝基苯原料指对氯硝基苯、3，4-二氯硝基苯和2，5-二氯硝基苯中一种。
本发明含氟取代的硝基苯原料指对氟硝基苯、3-氯-4-氟硝基苯和2氟-5-氯硝基苯中一种。
本发明中溶剂DMF、DMAC、DMSO、NMP、DMI分别为，N.N-二甲基甲酰胺、N.N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮；
本发明中无水氟化钾是指氟化钾中水分小于50ppm。
本发明提供一种2，4-二氯氟苯的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)取代硝基苯在催化剂A存在下与氟化钾接触反应合成含氟取代的硝基苯，
步骤(2)将步骤(1)合成得到的含氟取代的硝基苯在催化剂B存在下与氯气接触反应合成得到2，4-二氯氟苯；
其中，步骤(1)中的取代硝基苯为对氯硝基苯、3、4-二氯硝基苯和2，5-二氯硝基苯，步骤(2)中含氟取代的硝基苯为对氟硝基苯、3-氯-4-氟硝基苯和2氟-5-氯硝基苯中一种。
反应的路线如下：
优选地，步骤(1)中，所述催化剂A为氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}。研究发现氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}对本发明的氟化反应的具有较好的催化效果，提高了本发明制备2，4-二氯氟苯的收率和纯度，反应条件温和。
优选地，在步骤(1)中加入硼酸酯，硼酸酯优选2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯。
研究发现，在步骤(1)中加入2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯可以提高催化剂A的催化效果。当硼酸酯与催化剂A的中重量比大于等于1时就表现出较好的效果，重量比大于等于5时效果较为明显，特别是重量比大于等于10时，硼酸酯对催化剂A的催化效果提高效果尤为显著。
优选地，所述氟化钾为无水氟化钾，研究发现无水氟化钾相对于普通的氟化钾氟化反应的收率更好，杂质更少。
优选地，步骤(1)的反应在非质子极性溶剂中进行，所述的非质子极性溶剂优选DMF、DMAC、DMSO、NMP、DMI；相对于1mol取代硝基苯原料，所述催化剂A用量为0.01-1mol，优选为0.01-0.15mol；特别优选0.01-0.1mol；与氟化钾反应时氟化温℃为80-240℃，优选为150-180℃；时间为1-10h，优选为2-8h。
优选地，步骤(2)中相对于1mol原料含氟取代的硝基原料，氯气用量为1-3mol，优选为1-2.1mol。
优选地，步骤(2)氯化反应可以在无溶剂中进行，也可以在溶剂中进行反应，所述的溶剂优选二氯乙烷和2，4-二氯三氟甲苯。
优选地，含氟取代的硝基苯与氯气反应时，氯化反应温℃为80-240℃，优选为120-200℃；反应时间为1-10h，优选为2-5h。
优选地，所述的催化剂B为三氯化铁和/或偶氮二环己基甲腈。
优选地，相对于1mol含氟取代的硝基苯，催化剂三氯化铁用量为0.005-0.1mol。
优选地，相对于1mol含氟取代的硝基苯原料，催化剂为偶氮二环己基甲腈其用量为0.01-0.2mol，优选为0.01-0.1mol。
优选地，含氟取代硝基苯为对氟硝基苯时，在氯化反应过程中先加入三氯化铁在苯环上加上一个氯以后，再加入催化剂偶氮二环己基甲腈进行第二步氯化。
以下实施例用于进一步的说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下实施例中，在没有特别说明的情况下，所用原料均采用市售品。
其中，反应物和产物的含量(纯度)通过液相色谱(AgilentHPLC1260)测得。
反应的转化率和选择性通过以下公式计算：
转化率＝(原料投入摩尔量-产物中残留的原料摩尔量)/原料投入摩尔量×100％。选择性＝目标产物的实际摩尔量/目标产物的理论摩尔量×100％。
实施例1
(1)2，4二氯氟苯的合成
1、室温下，向装有机械搅拌、温度计、冷凝管的1L四口瓶中，依次加入对氯硝基苯1mol，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}2g，2，2-二羟甲基丙酸硼酸酯20g，DMF200g，无水氟化钾1.2mol，升温至150℃，继续保温反应5h。HPLC监控反应，待对氯硝基苯面积占所有峰面积的百分比小于0.2％后，反应完毕，略降温后，过滤除去氯化钾，母液改成减压蒸馏出DMF后，(负压0.01Mpa，100℃-110℃)，釜残为氟化产品，纯度90％，收率95％(以对对氯硝基苯为基准)，不经过提纯，直接参与下一步反应；
2、室温下，向装有机械搅拌、温度计、冷凝管的1L四口瓶中，依次加入对氟硝基苯1mol，三氯化铁1.7g，升温至130℃，通入氯气，继续保温反应1h。HPLC监控反应，待对氟硝基苯面积占所有峰面积的百分比小于0.2％后，加入偶氮二环己基甲腈2g；继续升温至200℃，继续通入氯气，液相检测3-氯-4-氟硝基苯小于0.1％时，反应完毕，略降温后，改成减压蒸馏，减压蒸馏出产品(负压0.01Mpa，100℃-110℃)，纯度98％，收率90％(以对氟硝基苯为基准)。
实施例2
(1)2，4-二氯氟苯的合成
1、室温下，向装有机械搅拌、温度计、冷凝管的1L四口瓶中，依次加入3，4-二氯硝基苯1mol，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}2g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯20g，DMF200g，无水氟化钾1.2mol，升温至150℃，继续保温反应5h。HPLC监控反应，待3.4-二氯硝基苯面积占所有峰面积的百分比小于0.2％后，反应完毕，略降温后，过滤除去氯化钾，母液改成减压蒸馏出DMF后，(负压0.01Mpa，100℃-110℃)，釜残为氟化产品，纯℃92％，收率94％(以3，4-二氯硝基苯为基准)，不经过提纯，直接参与下一步反应；
2、室温下，向装有机械搅拌、温度计、冷凝管的1L四口瓶中，依次加入3-氯-4-氟硝基苯1mol，偶氮二环己基甲腈2g，升温200℃，通入氯气，通入氯气时间为5h，液相检测3-氯-4-氟硝基苯小于0.1％时，反应完毕，略降温后，改成减压蒸馏，减压蒸馏出产品(负压0.01Mpa，100℃-110℃)，纯℃98％，收率95％(以3-氯-4-氟硝基苯为基准)。
实施例3
(1)2，4-二氯氟苯的合成
1、室温下，向装有机械搅拌、温度计、冷凝管的1L四口瓶中，依次加入2，5--二氯硝基苯1mol，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}2g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯20g，DMF200g，氟化钾1.2mol，升温至150℃，继续保温反应5h。HPLC监控反应，2.5-二氯硝基苯面积占所有峰面积的百分比小于0.2％后，反应完毕，略降温后，过滤除去氯化钾，母液改成减压蒸馏出DMF后，(负压0.01Mpa，100℃-110℃)，釜残为氟化产品，纯℃93％，收率94％(以2.5--二氯硝基苯为基准)，不经过提纯，直接参与下一步反应；
2，室温下，向装有机械搅拌、温度计、冷凝管的1L四口瓶中，依次加入2-氟-5-氯硝基苯1mol，偶氮二环己基甲腈2g；升温200℃，通入氯气，通入氯气时间为5h，液相检测2-氟-5-氯硝基苯小于0.1％时，反应完毕，略降温后，改成减压蒸馏，减压蒸馏出产品(负压0.01Mpa，100℃-110℃)，纯度97％，收率94％(以2-氟-5-氯硝基苯为基准)
实施例4
与实施例1不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}0g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯10g时，其他条件不变，氟化产品收率50％，纯90％；
实施例5
与实施例1不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}2g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯10g，其他条件不变，氟化产品收率80％，纯90％；
实施例6
与实施例1不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}2g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯21g，其他条件不变，氟化产品收率95％，纯90％；
实施例7
与实施例1不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}2g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯0g，其他条件不变，氟化产品收率70％，纯70％；
实施例8
与实施例1不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}1g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯0g，其他条件不变，氟化产品收率50％，纯45％；
实施例9
与实施例1不同的是，步骤1中，氟化四三甲胺基鏻2g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯10g，其他条件不变，氟化产品收率55％，纯50％；
实施例10
与实施例2不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}1g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯0g，其他条件不变，氟化产品收率51％，纯46％；
实施例11
与实施例2不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}2g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯0g，其他条件不变，氟化产品收率69％，纯70％；
实施例12
与实施例2不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}2g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯10g，其他条件不变，氟化产品收率78％，纯90％；
实施例13
与实施例2不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}2g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯21g，其他条件不变，氟化产品收率94％，纯91％；
实施例14
与实施例2不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}0g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯10g时，其他条件不变，氟化产品收率46％，纯88％；
实施例15
与实施例2不同的是，步骤1中，氟化四三甲胺基鏻2g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯10g，其他条件不变，氟化产品收率54％，纯50％；
实施例16
与实施例3不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}1g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯0g，其他条件不变，氟化产品收率53％，纯47％；
实施例17
与实施例3不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}2g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯0g，其他条件不变，氟化产品收率72％，纯70％；
实施例18
与实施例3不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}2g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯10g，其他条件不变，氟化产品收率80％，纯91％；
实施例19
与实施例3不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}2g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯21g，其他条件不变，氟化产品收率94％，纯90％；
实施例20
与实施例3不同的是，步骤1中，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}0g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯10g时，其他条件不变，氟化产品收率51％，纯87％；
实施例21
与实施例3不同的是，步骤1中，氟化四三甲胺基鏻2g，2,2-二羟甲基丙酸硼酸酯10g，其他条件不变，氟化产品收率55％，纯50％；
实施例22
与实施例2不同的是，步骤2中，不加催化剂，其他条件不变时，收率10％，纯9％；
实施例23
与实施例2不同的是，步骤2中，催化剂为过氧化苯甲酰，其他条件不变时，收率50％，纯45％；
实施例24
与实施例2不同的是，步骤1中，把无水氟化钾替换成含水氟化钾，其他条件不变时，收率60％，纯55％；
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种2，4-二氯氟苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)取代硝基苯在催化剂A存在下与氟化钾接触反应合成含氟取代的硝基苯，
步骤(2)将步骤(1)合成得到的含氟取代的硝基苯在催化剂B存在下与氯气反应合成得到2，4-二氯氟苯；
其中，步骤(1)中所述的取代硝基苯为对氯硝基苯、3，4-二氯硝基苯和2，5-二氯硝基苯中一种，步骤(2)中所述的含氟取代的硝基苯为对氟硝基苯、3-氯-4-氟硝基苯和2氟-5-氯硝基苯一种；
所述催化剂A为氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}；
所述的催化剂B为三氯化铁和/或偶氮二环己基甲腈。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中氟化钾优选为无水氟化钾，氟化反应中优选加入硼酸酯作为助剂，硼酸酯优选2，2-二羟甲基丙酸硼酸酯；相对于1mol取代硝基苯原料，所述催化剂A用量为0.01-1mol，优选为0.01-0.15mol；硼酸酯与催化剂A的中重量比为≥1，优选≥5，特别优选≥10。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应在非质子极性溶剂中进行，所述的非质子极性溶剂优选DMF、DMAC、DMSO、NMP或DMI；相对于1mol取代硝基苯原料，所述催化剂A用量为0.01-0.1mol。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，与氟化钾反应时氟化温℃为80-240℃，优选为150-180℃；时间为1-10h，优选为2-8h。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中相对于1mol原料含氟取代的硝基原料，氯气用量为1-3mol，优选为1-2.1mol。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中氯化反应任选的加入有机溶剂，所述的有机溶剂优选二氯乙烷和2，4-二氯三氟甲苯。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中含氟取代的硝基苯与氯气反应时，氯化反应温℃为80-240℃，优选为120-200℃；反应时间为1-10h，优选为2-5h。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，当含氟取代硝基苯为对氟取代硝基苯是，氯化反应可以分两步进行，第一步在三氯化铁催化下在苯环上上一个氯，第二步在偶氮二环己基甲腈催化下上第二个氯，相对于1mol含氟取代的硝基苯，催化剂三氯化铁用量为0.005-0.1mol。
9.根据7或8所述的制备方法，其特征在于，相对于1mol含氟取代的硝基苯原料，催化剂偶氮二环己基甲腈用量为0.01-0.2mol，优选为0.01-0.1mol。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211172437.4A CN117800808A (zh) | 2022-09-26 | 2022-09-26 | 一种2，4-二氯氟苯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211172437.4A CN117800808A (zh) | 2022-09-26 | 2022-09-26 | 一种2，4-二氯氟苯的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117800808A true CN117800808A (zh) | 2024-04-02 |
Family
ID=90418695
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211172437.4A Pending CN117800808A (zh) | 2022-09-26 | 2022-09-26 | 一种2，4-二氯氟苯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117800808A (zh) |
-
2022
- 2022-09-26 CN CN202211172437.4A patent/CN117800808A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102781920B (zh) | 一种合成氟虫腈的工艺 | |
| US5294742A (en) | Process for preparing 3,5-difluoroaniline | |
| ZA200505574B (en) | Method for the production of benzophenones | |
| JPS606339B2 (ja) | フツ素化方法 | |
| HU197872B (en) | Process for producing benzoic acid derivatives | |
| JPH02218630A (ja) | ハロフルオロベンゼンの製造法 | |
| CN117800808A (zh) | 一种2，4-二氯氟苯的制备方法 | |
| US8399710B2 (en) | Alkali metal fluoride dispersion and process for producing fluorine-containing organic compound using the same | |
| US20130060032A1 (en) | Potassium fluoride dispersion and process for producing fluorine-containing organic compound using the same | |
| JPH05112506A (ja) | １，２，３−トリクロロベンゼンから２，６−ジフルオロアニリンを製造する方法 | |
| CA2080315A1 (en) | Process for the preparation of 2,4-dichlorofluorobenzene | |
| JPH024580B2 (zh) | ||
| JP2010013388A (ja) | ３−クロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリドの製造方法 | |
| US5041674A (en) | Process and intermediates for the preparation of 2,6-difluoroaniline | |
| JP7482125B2 (ja) | ２，６－ジクロロベンゾニトリルの調製のためのプロセス | |
| JPS63162634A (ja) | 置換３．５‐ジクロロ‐２，４‐ジフルオロベンゼンの製造方法 | |
| EP0355719B1 (en) | Process for producing chlorofluorobenzenes | |
| WO2011058576A1 (en) | Process for preparing polyhalogenated perhaloalkylaniline | |
| EP0534317B1 (en) | Process for the preparation of chlorinated and fluorinated benzene compounds by selective nucleophilic fluorodenitration | |
| US6333434B1 (en) | Preparation of trifluoromethylanilines | |
| US4868347A (en) | Process for obtaining substituted fluorobenzenes | |
| CN114057631B (zh) | 一种3-氯-2-肼基吡啶的合成方法 | |
| CN114835589B (zh) | 一种2, 4-二氟-3, 5-二氯苯胺的制备方法 | |
| CN116803991A (zh) | 一种制备苯嘧磺草胺中间体的方法 | |
| CN118479999A (zh) | 一种3-氯-2,5,6-三氟吡啶的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |