ES2347390T3 - Derivados de nicotinamida como eslabones de sintesis para la preparacion de sustancias activas agroquimicas, y un procedimiento para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general (1), **(Ver fórmula)** en los que los sustituyentes tienen los siguientes significados: X1 significa fluoro, cloro, bromo, yodo, SCN, o S-R3, realizándose que R3 representa hidrógeno; alquilo de C1-C6 eventualmente sustituido; cicloalquilo de C3-C6 eventualmente sustituido; -(CH2)r-C6H5 con r = de 0 a 6, realizándose que el radical alquilo -(CH2)r- puede estar eventualmente sustituido; o representa el radical **(Ver fórmula)** R1 significa halógeno; ciano; tiocianato; o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, en cada caso eventualmente sustituido con halógeno, realizándose en los radicales antes mencionados que los grupos alquilo y alquileno pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de C, los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener en cada caso de 2 a 6 átomos de C, los grupos cicloalquilo pueden contener en cada caso de 3 a 6 átomos de C y los grupos arilo pueden contener en cada caso 6 ó 10 átomos de C; n significa un número entero de 0 a 2; los R2 independientemente unos de otros, representan alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, en cada caso eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, realizándose que los sustituyentes, independientemente unos de otros, pueden estar seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C1-C4, halo-alcoxi de C1-C4, (alquil de C1-C4)-tio, (alquil de C1-C4)-sulfinilo, (alquil de C1-C4)-sulfonilo, (alcoxi de C1-C6)-carbonilo, (alquil de C1-C6)-carbonilo o tri-(alquil de C3-C6)-sililo; y m significa un número entero de 0 a 4.
Description
Derivados de nicotinamida como eslabones de
síntesis para la preparación de sustancias activas agroquímicas, y
un procedimiento para su preparación.
El invento se refiere a unos específicos
compuestos de nicotinamida así como a un procedimiento para su
preparación.
Ciertos derivados de nicotinamida son
importantes eslabones de síntesis para la preparación de sustancias
activas agroquímicas, en particular para la preparación de derivados
de dioxazina, especialmente de
dioxazin-piridinil-sulfonilureas.
Unas correspondientes
dioxazin-piridinil-sulfonilureas se
describen por ejemplo en el documento de patente de los EE.UU. US
5.476.936. La síntesis de tales compuestos transcurre pasando por la
reacción de ésteres de ácido nicotínico con
hidroxil-amina y por una subsiguiente reacción con
dibromoetano según la siguiente ecuación de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
El rendimiento aislado de 21% y la utilización
del dibromoetano, muy tóxico y dañino para el medio ambiente, hace
que la realización de un procedimiento tal para la constitución de
un anillo de dioxazina en correspondientes compuestos de
nicotinamida (es decir en una piridina sustituida con un anillo de
dioxazina) resulte nada atractiva y cara.
Por lo tanto, existe una necesidad de un acceso
alternativo a un anillo de dioxazina, que sea barato y respetuoso
del medio ambiente y que suministre los deseados compuestos de
nicotinamida con un buen rendimiento y una alta pureza.
En la solicitud de patente europea EP 07011965.6
de la solicitante (Bayer CropScience AG), presentada al mismo
tiempo, con el título "procedimiento para la preparación de
derivados de dioxazina" se describe un acceso preparativo barato
a correspondientes compuestos de nicotinamida (es decir piridinas
sustituidas con un anillo de dioxazina). Este acceso preparativo
parte de un derivado de nicotinamida de la fórmula general (1)
\vskip1.000000\baselineskip
y hace posible la preparación
eficiente de correspondientes compuestos de nicotinamida mediando
renuncia a la utilización de sustancias dañinas para el medio
ambiente, tales como dibromoetano, con un alto rendimiento y una
alta
pureza.
Con el fin de constituir correspondientes
anillos de dioxazina en compuestos de nicotinamida de acuerdo con
este nuevo acceso, se necesitan sin embargo unos correspondientes
compuestos de partida de la fórmula general (1). Hasta ahora no hay
ningún acceso eficiente a compuestos de la fórmula general (1).
La misión del presente invento es, por
consiguiente, poner a disposición un procedimiento para la
preparación de derivados de nicotinamida de la fórmula general (1),
que puedan ser transformados en correspondientes compuestos de
nicotinamida.
Además de esto, la misión del presente invento
consiste, por consiguiente, en poner a disposición un procedimiento
para la preparación de aquellos derivados de nicotinamida de la
fórmula general (1), que puedan ser transformados en
correspondientes compuestos de nicotinamida (es decir piridinas
sustituidas con un anillo de dioxazina). El procedimiento debería
transcurrir en tal caso de manera preferida con buenos rendimientos.
Los deseados compuestos dianas se deberían de obtener de manera
preferida a un precio barato y de manera preferida con una alta
pureza.
El problema planteado por la misión
precedentemente descrita se resuelve en primer lugar mediante
compuestos de la fórmula general (1),
en los que los sustituyentes
individuales tienen los siguientes
significados:
- X^{1}
- significa fluoro, cloro, bromo, yodo, SCN, o S-R^{3}, realizándose que
- R^{3}
- representa hidrógeno;
- \quad
- alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- -(CH_{2})_{r}-C_{6}H_{5} con r = un número entero de 0 a 6, realizándose que el radical alquilo -(CH_{2})_{r}- puede estar eventualmente sustituido; o representa el radical
- \quad
- (es decir una estructura dímera de la fórmula general (1);
- R^{1}
- significa halógeno; ciano; tiocianato; o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, en cada caso eventualmente sustituido con halógeno, realizándose en los radicales antes mencionados que los grupos alquilo y alquileno pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de C, los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener en cada caso de 2 a 6 átomos de C, los grupos cicloalquilo pueden contener en cada caso de 3 a 6 átomos de C y los grupos arilo pueden contener en cada caso 6 ó 10 átomos de C;
- n
- significa un número entero de 0 a 2;
los R^{2} independientemente
unos de otros, representan alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, en cada caso eventualmente
sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
realizándose que los sustituyentes, independientemente unos de
otros, pueden estar seleccionados entre halógeno, ciano, nitro,
alcoxi de C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi de
C_{1}-C_{4}, (alquil de
C_{1}-C_{4})-tio, (alquil de
C_{1}-C_{4})-sulfinilo, (alquil
de C_{1}-C_{4})-sulfonilo,
(alcoxi de
C_{1}-C_{6})-carbonilo, (alquil
de C_{1}-C_{6})-carbonilo o
tri-(alquil de
C_{3}-C_{6})-sililo;
y
- m
- significa un número entero de 0 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
En una primera forma de realización preferida,
los sustituyentes individuales del derivado de nicotina de la
fórmula general (1) tienen los siguientes significados:
- X^{1}
- significa cloro, S-R^{3}, realizándose que
- R^{3}
- representa alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- -(CH_{2})_{r}-C_{6}H_{5} con r = de 1 a 4, realizándose que el radical alquilo -(CH_{2})_{r}- puede estar eventualmente sustituido;
- R^{1}
- significa halógeno; ciano; tiocianato; o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, en cada caso eventualmente sustituido con halógeno, realizándose en los radicales antes mencionados que los grupos alquilo y alquileno pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de C, los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener en cada caso de 2 a 6 átomos de C, los grupos cicloalquilo pueden contener en cada caso de 3 a 6 átomos de C y los grupos arilo pueden contener en cada caso 6 ó 10 átomos de C;
- n
- significa 0 ó 1;
los R^{2} en cada caso
independientemente unos de otros, representan alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, eventualmente sustituido una vez o
múltiples veces, de igual o diferente manera, realizándose que los
sustituyentes, independientemente unos de otros, pueden estar
seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi de
C_{1}-C_{4}, (alquil de
C_{1}-C_{4})-tio, (alquil de
C_{1}-C_{4})-sulfinilo y (alquil
de C_{1}-C_{4})-sulfonilo,
y
- m
- significa un número entero de 0 a 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En una segunda forma de realización, todavía más
preferida, los sustituyentes individuales del derivado de nicotina
de la fórmula general (1) tienen los siguientes significados:
- X^{1}
- significa cloro, S-R^{3}, realizándose que
- R^{3}
- representa alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- -(CH_{2})_{r}-C_{6}H_{5} con r = 1 ó 2, realizándose que el radical alquilo-(CH_{2})_{r}- puede estar eventualmente sustituido;
- R^{1}
- significa halógeno; ciano; tiocianato; o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, en cada caso eventualmente sustituido con halógeno, realizándose en los radicales antes mencionados que los grupos alquilo y alquileno pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de C, los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener en cada caso de 2 a 6 átomos de C, los grupos cicloalquilo pueden contener en cada caso de 3 a 6 átomos de C y los grupos arilo pueden contener en cada caso 6 ó 10 átomos de C;
- n
- significa 0 ó 1.
- R^{2}
- significa alquilo de C_{1}-C_{4}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, realizándose que los sustituyentes, independientemente unos de otros, pueden estar seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi de C_{1}-C_{4}; y
- m
- significa 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En una tercera forma de realización, todavía más
preferida, los sustituyentes individuales del derivado de nicotina
de la fórmula general (1) tienen los siguientes significados:
- X^{1}
- significa S-CH_{2}-C_{6}H_{5};
- n
- significa 0; y
- m
- significa 0.
\vskip1.000000\baselineskip
El problema planteado por la misión
precedentemente descrita se resuelve conforme al invento, además de
esto, mediante un procedimiento para la preparación de los
derivados de nicotinamida de la fórmula general (1) precedentemente
descritos
realizándose que los sustituyentes
e índices individuales tienen los significados seguidamente
definidos.
Primera forma de
realización
En una primera forma de realización, el
procedimiento conforme al invento está caracterizado porque para la
preparación de los deseados derivados de nicotinamida de la fórmula
general (1) se hacen reaccionar unos cloruros o ésteres de ácido
nicotínico de la fórmula general (2) con un aminoglicol de la
fórmula general (3).
La reacción, prevista conforme al invento, de
cloruros o ésteres de ácido nicotínico de la fórmula general (2)
con aminoglicoles corresponde en este contexto a la siguiente
ecuación de reacción:
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, se describen ahora los
compuestos eductos (de partida) de las fórmulas generales (2) y
(3).
En los cloruros o ésteres de ácido nicotínico de
la fórmula general (2), previstos conforme al invento como un
educto
\vskip1.000000\baselineskip
- Y
- significa cloro o -O(alquilo de C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido;
- X^{2}
- significa fluoro, cloro, bromo, yodo, SCN, o S-R^{3}, realizándose que
- R^{3}
- representa hidrógeno;
- \quad
- alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- -(CH_{2})_{r}-C_{6}H_{5} con r = de 0 a 6, realizándose que el radical alquilo -(CH_{2})_{r}- puede estar eventualmente sustituido; o representa el radical
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con Y igual a cloro o -O(alquilo de C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido; (es decir una estructura dímera de la fórmula general (2);
- R^{1}
- significa halógeno; ciano; tiocianato; o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, en cada caso eventualmente sustituido con halógeno, realizándose en los radicales antes mencionados que los grupos alquilo y alquileno pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de C, los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener en cada caso de 2 a 6 átomos de C, los grupos cicloalquilo pueden contener en cada caso de 3 a 6 átomos de C y los grupos arilo pueden contener en cada caso 6 ó 10 átomos de C;
- n
- significa un número entero de 0 a 2;
\vskip1.000000\baselineskip
También se pueden utilizar sales de los cloruros
o respectivamente ésteres de ácido nicotínico de la fórmula general
(2).
De los cloruros y ésteres de ácido nicotínico se
prefieren los correspondientes cloruros de ácido nicotínico a causa
de su reactividad más alta.
Unos compuestos particularmente preferidos como
un cloruro de ácido nicotínico son unos compuestos de la fórmula
general (2) y sus sales, en los que
- Y
- representa cloro
- X^{2}
- representa cloro, S-R^{3}, realizándose que
- R^{3}
- representa alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- -(CH_{2})_{r}-C_{6}H_{5} con r = de 1 a 4, realizándose que el radical alquilo -(CH_{2})_{r}- puede estar eventualmente sustituido;
- R^{1}
- representa halógeno; ciano; tiocianato; o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, en cada caso eventualmente sustituido con halógeno, realizándose en los radicales antes mencionados que los grupos alquilo y alquileno pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de C, los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener en cada caso de 2 a 6 átomos de C, los grupos cicloalquilo pueden contener en cada caso de 3 a 6 átomos de C y los grupos arilo pueden contener en cada caso 6 ó 10 átomos de C; y
- n
- representa 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Especialmente preferidos como cloruros de ácido
nicotínico de la fórmula general (2) son unos compuestos de la
fórmula general (2), en los que
- Y
- representa cloro;
- X^{2}
- representa cloro, S-CH_{2}-C_{6}H_{5}; y
- n
- representa 0.
\vskip1.000000\baselineskip
Unos correspondientes cloruros de ácido
nicotínico de la fórmula general (2) se pueden obtener partiendo de
los correspondientes ácidos carboxílicos nicotínicos por reacción
con un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo, cloruro
de oxalilo, cloruro de tionilo, fosgeno, tricloruro de fósforo, o
pentacloruro de fósforo.
Unos correspondientes ésteres de ácido
nicotínico de la fórmula general (2) se pueden obtener partiendo de
los correspondientes ácidos carboxílicos nicotínicos mediante una
esterificación clásica, por ejemplo por reacción con metanol.
La correspondiente tiofuncionalización en
posición orto con respecto al átomo de nitrógeno piridínico en
correspondientes ácidos carboxílicos nicotínicos se puede llevar a
cabo según unas prescripciones, que están descritas en el documento
US 5.476.936.
En el aminoglicol de la fórmula general (3),
previsto como un educto en la primera forma de realización
los R^{2} independientemente
unos de otros, significan alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, en cada caso eventualmente
sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
realizándose que los sustituyentes, independientemente unos de
otros, pueden estar seleccionados entre halógeno, ciano, nitro,
alcoxi de C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi de C_{1}-C_{4},
(alquil de C_{1}-C_{4})-tio,
(alquil de
C_{1}-C_{4})-sulfinilo, (alquil
de C_{1}-C_{4})-sulfonilo,
(alcoxi de
C_{1}-C_{6})-carbonilo, (alquil
de C_{1}-C_{6})-carbonilo o
tri-(alquil de
C_{3}-C_{6})-sililo;
y
- m
- significa un número entero de 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos como un aminoglicol de la
fórmula general (3) son unos compuestos de la fórmula general (3),
en los que
los R^{2} en cada caso
independientemente unos de otros, representan alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, eventualmente sustituido una vez o
múltiples veces, de igual o diferente manera, realizándose que los
sustituyentes, independientemente unos de otros, pueden estar
seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi de
C_{1}-C_{4}, (alquil de
C_{1}-C_{4})-tio, (alquil de
C_{1}-C_{4})-sulfinilo y (alquil
de C_{1}-C_{4})-sulfonilo,
y
- m
- significa un número entero de 0 a 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos especialmente preferidos como un
aminoglicol de la fórmula general (3) son unos compuestos de la
fórmula general (3), en los que
- R^{2}
- representa alquilo de C_{1}-C_{4}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, realizándose que los sustituyentes, independientemente unos de otros, pueden estar seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi de C_{1}-C_{4}; y
- m
- representa 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particularmente preferidos como un
aminoglicol de la fórmula general (3) son unos compuestos de la
fórmula general (3), en los que
- m
- representa 0.
\vskip1.000000\baselineskip
Este aminoglicol utilizado como un educto para
la reacción conforme al invento de acuerdo con la primera forma de
realización, se puede preparar por reacción de una oxima de acetona
con carbonato de etileno en presencia de DBU y por subsiguiente
desdoblamiento con ácido clorhídrico, tal como se describe en el
documento de patente europea EP 0 655 437.
\newpage
Un aminoglicol se puede preparar, además de
esto, de manera preferida también por reacción de oximas de cetonas
de la fórmula general (4) con óxido de etileno en una solución
acuosa y en presencia de una base (compárese el documento US
4.687.849).
\vskip1.000000\baselineskip
En ambos casos, el aminoglicol es puesto en
libertad en la última etapa de procedimiento por reacción con un
ácido, usualmente ácido clorhídrico (HCl) y se presenta por
consiguiente como una solución acuosa ácida de hidrocloruro. En la
reacción conforme al invento de acuerdo con la primera forma de
realización, el aminoglicol se puede emplear en una correspondiente
solución acuosa ácida. Mediante la eliminación de agua (p.ej.
mediante la formación de un azeótropo con tolueno) el hidrocloruro
del aminoglicol se puede aislar también como un material sólido y
se puede emplear entonces en forma aislada en la reacción conforme
al invento de acuerdo con la primera forma de realización.
La reacción entre el cloruro o éster de ácido
nicotínico de la fórmula general (2) y el aminoglicol de la fórmula
general (3) propiamente dicho se puede llevar a cabo en el seno de
diferentes disolventes, y no está sujeta a este respecto a ninguna
restricción especial. Correspondientes ejemplos de apropiados
disolventes son por consiguiente agua, dicloroetano, diclorometano,
dimetoxietano, diglima, acetonitrilo, butironitrilo, THF, dioxano,
acetato de etilo, acetato de butilo, dimetilacetamida, tolueno y
clorobenceno.
En una forma especial de realización del
presente invento, la reacción de acuerdo con la primera forma de
realización se puede llevar a cabo sin embargo en un sistema
bifásico, que se compone de agua y de un disolvente orgánico,
entrando en cuestión como disolvente orgánico fundamentalmente los
disolventes precedentemente mencionados. Es especialmente preferida
en este contexto la reacción en un sistema bifásico a base de
acetato de etilo y agua, de tolueno y agua, de clorobenceno y agua
o de dicloroetano y agua. El reconocimiento que constituye, entre
otros, el fundamento del presente invento, de que la reacción de
acuerdo con la primera forma de realización entre el cloruro de
ácido nicotínico y el aminoglicol se puede efectuar realmente en
presencia de agua, es sorprendente, dado que en la reacción se
utiliza como un educto un cloruro de ácido, que de acuerdo con la
opinión general no es estable frente a la hidrólisis en
correspondientes sistemas acuosos.
En el caso de que se utilice un correspondiente
sistema bifásico, entonces el sistema puede comprender además de
esto también por lo menos un catalizador de transferencia de
fases.
De diferentes clases de compuestos es conocido
que ellos pueden actuar como catalizadores de transferencia de
fases; por ejemplo, éstos son compuestos de amonio y compuestos de
fosfonio cuaternarios. Los catalizadores de transferencia de fases
en el sentido del presente invento comprenden bromuro de
tetrabutil-amonio, hidróxido de
tetrabutil-amonio, hidrógenosulfato de
tetrabutil-amonio, TEBA (cloruro de
trietil-bencil-amonio), cloruro de
tricaprilil-metil-amonio, tal como
Aliquat® 336 (producido por Aldrich Chemical Company, Inc.,
Milwaukee, WI), la sal de sodio de un
dodecil-sulfato, tal como p.ej.
lauril-sulfato de sodio, hidrógenosulfato de
tetrabutil-amonio, bromuro de
hexadecil-trimetil-fosfonio o
bromuro de
hexadecil-trimetil-amonio, pero no
están restringidos a éstos. En el marco del presente invento se
pueden utilizar como catalizador de transferencia de fases también
éteres corona, tales como por ejemplo
15-corona-5,
18-corona-6 y
benzo-18-corona-6.
Además de esto, es posible llevar a cabo la
reacción en el seno de una mezcla esencialmente homogénea de agua y
disolventes, en el caso de que el disolvente orgánico sea miscible
con agua.
La reacción conforme al invento de acuerdo con
la primera forma de realización se lleva a cabo de manera preferida
a la temperatura ambiente. Sin embargo, se pueden utilizar también
unas temperaturas situadas por encima de la temperatura ambiente,
por ejemplo hasta de 50ºC, y unas temperaturas situadas por debajo
de la temperatura ambiente, por ejemplo hasta de 0ºC.
En la primera forma de realización del presente
invento, el aminoglicol de la fórmula general (3) se emplea de
manera preferida como una solución acuosa, en particular como una
solución acuosa ácida. La proporción ponderal del aminoglicol de la
fórmula general (3) en la solución acuosa puede variar en este
contexto dentro de amplios límites y es de manera preferida de 15 a
50% en peso, de manera especialmente preferida de 10 a 40% en peso,
en particular de 12 a 35% en peso. Deberían de evitarse en cualquier
caso unas proporciones ponderales más altas del aminoglicol, puesto
que el aminoglicol muestra una enérgica reacción de descomposición
a una temperatura de aproximadamente 100ºC y eventualmente es
sensible a los golpes.
Puesto que la deseada nicotinamida de la fórmula
general (1) tiene en la estructura propiamente dicha tanto un átomo
de nitrógeno libre junto a la función de amida así como una función
hidroxilo libre, existe en el sistema de reacción fundamentalmente
también el problema de que se puede llegar a reacciones ulteriores
con los compuestos de la fórmula general (2). Sorprendentemente, se
encontró sin embargo, en el presente invento, que estas reacciones
secundarias se pueden reprimir en lo esencial mediante el recurso de
que el valor del pH se mantiene durante la reacción en el intervalo
de manera preferida de 6 a 9, de manera especialmente preferida de
6 a 8,5, de manera muy especialmente preferida de 6 a 8. Cuando la
reacción conforme al invento de acuerdo con la primera forma de
realización se lleva a cabo en este intervalo de valores del pH, se
puede evitar esencialmente una acilación adicional. El valor del pH
se puede mantener en este contexto en el deseado intervalo por medio
de la adición de una base tal como por ejemplo LiOH, NaOH,
NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, KOH, K_{2}CO_{3}, pudiendo la
base ser dispuesta previamente también antes de la adición del
cloruro de ácido.
Además de esto, se ha manifestado como
especialmente preferido que para la realización de la reacción se
dispongan previamente el hidrocloruro de aminoglicol y el NaOH en
agua, en el disolvente o en mezclas de ellos, y luego se añada el
correspondiente cloruro de ácido nicotínico o respectivamente el
correspondiente éster de ácido nicotínico con lentitud, por ejemplo
gota a gota.
Después de haberse completado la reacción, el
producto obtenido de reacción es tratado en general de tal manera
que el precipitado resultante sea separado por filtración, lavado y
secado en vacío.
El deseado derivado de nicotinamida de la
fórmula general (1) se puede obtener, además de esto, también por
medio de una adicional forma de realización del presente invento,
que se explicará ahora con más detalle.
\vskip1.000000\baselineskip
Segunda forma de
realización
Así, en una segunda forma de realización, el
procedimiento conforme al invento está caracterizado porque se
hacen reaccionar unos derivados de piridina con una función de ácido
hidroxámico, de la fórmula general (7), con un óxido de etileno de
la fórmula general (8).
Conforme al invento se descubrió, en efecto, que
unos derivados de nicotinamida de la fórmula general (1) se pueden
preparar mediante reacción de derivados de piridina que tienen una
función de ácido hidroxámico, de la fórmula general (7), con un
óxido de etileno de la fórmula (8), mediando etoxilación del grupo
OH del ácido hidroxámico.
El óxido de etileno puede estar sustituido en
este caso de una a cuatro veces, estando prevista solamente una
sustitución doble en la ecuación de reacción que se representa más
abajo.
El procedimiento conforme al invento de acuerdo
con la segunda forma de realización se puede explicar de acuerdo
con el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
En lo que se refiere a los sustituyentes
individuales R^{1} y R^{2} así como a los índices m y n del
ácido hidroxámico de la fórmula general (7) y del óxido de etileno
de la fórmula (8) se puede remitir a las declaraciones anteriores
en relación con el compuesto de la fórmula general (1). Además de
esto X^{3} representa fluoro, cloro, bromo, yodo, SCN, o
S-R^{3''}, representando R^{3''} hidrógeno;
alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente
sustituido; cicloalquilo de C_{3}-C_{6}
eventualmente sustituido;
-(CH_{2})_{r}-C_{6}H_{5} con r = de
0 a 6, realizándose que el radical alquilo -(CH_{2})_{r}-
puede estar eventualmente sustituido; o representa el radical
(es decir una estructura dímera de
la fórmula general (7), pudiendo el radical R^{1} estar definido
como se ha señalado más
arriba).
La síntesis de los ácidos hidroxámicos de la
fórmula general (7) es conocida a partir del documento US
5,476.936.
La reacción de correspondientes derivados de
piridina que tienen una función de ácido hidroxámico con un óxido
de etileno mediando formación de un deseado derivado de nicotinamida
de la fórmula (1) es sorprendente en sí para un experto en la
especialidad, puesto que un óxido de etileno fundamentalmente puede
reaccionar ulteriormente también con la función hidroxilo libre del
derivado de nicotinamida de la fórmula general (1), por lo tanto
con el producto deseado de la conversión química conforme al
invento. La formación de correspondientes productos secundarios no
se produce sin embargo en lo esencial, cuando se utiliza la
conversión química conforme al invento de acuerdo con la segunda
forma de realización.
Además de esto, a partir del estado de la
técnica, no se conocen en general ningunas reacciones de
funcionalidades de ácido hidroxámico con un óxido de etileno. El
presente invento se refiere por lo tanto en general también a un
procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula
general (II) mediante reacción de compuestos de la fórmula general
(I) con un óxido de etileno de la fórmula (8):
representando el radical R un
arbitrario radical orgánico aromático, cíclico, heteroaromático,
heterocíclico o alifático, de manera preferida un radical aromático
o heteroaromático, de manera especialmente preferida el de
piridina.
La reacción conforme al invento de acuerdo con
la segunda forma de realización se lleva a cabo de manera preferida
en el seno de un disolvente, que se selecciona entre el conjunto que
se compone de agua y de disolventes miscibles con agua, tales como
por ejemplo acetona, metanol, etanol y acetonitrilo. También se
pueden utilizar mezclas de disolventes a base de los disolventes
orgánicos precedentemente mencionados con agua.
El valor del pH, con el que se lleva a cabo la
reacción conforme al invento de acuerdo con la segunda forma de
realización, está situado de manera preferida en un intervalo de 7,5
a 12,5, de manera especialmente preferida de 8 a 12, en particular
de 9 a 10. Este intervalo de valores del pH se ha manifestado
conforme al invento como ventajoso, puesto que en este caso se
puede evitar en lo esencial una ulterior etoxilación. El valor del
pH se puede mantener dentro de este intervalo por medio de la
adición de una base.
La reacción del ácido hidroxámico con el óxido
de etileno se efectúa por lo tanto de manera preferida en presencia
de una base. Como bases se pueden utilizar bases tanto orgánicas
como también inorgánicas. De manera preferida se utilizan bases
inorgánicas, tales como por ejemplo LiOH, NaOH, KOH,
Ca(OH)_{2}, Ba(OH)_{2},
Li_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, o
bases orgánicas tales como aminas (tales como por ejemplo, de
manera preferida, trietil-amina,
dietil-isopropil-amina),
Bu_{4}NOH, piperidina, morfolina, y
alquil-piridinas. De manera especialmente preferida
se utilizan bases inorgánicas, de manera muy especialmente preferida
LiOH, NaOH y KOH.
La reacción se lleva a cabo en general de tal
forma que el ácido hidroxámico se dispone previamente en el
correspondiente disolvente o en agua. En tal caso se utilizan de
manera preferida unas suspensiones o soluciones al 15 a 40% en
peso. El óxido de etileno se alimenta a lo largo de un determinado
período de tiempo en la solución o respectivamente dispersión del
ácido hidroxámico. En tal caso la temperatura está situada de manera
preferida en un intervalo de 15 a 35ºC. En general se utilizan en
tal caso de 1,2 a 4 equivalentes molares del óxido de etileno,
referidos al derivado de piridina que tiene una función de ácido
hidroxámico. Después de la adición total del óxido de etileno, que
se puede extender a lo largo de un período de tiempo de 1 a 2
horas, la solución de reacción se puede seguir agitando todavía
durante un cierto tiempo, por ejemplo durante un período de tiempo
de 4 a 12 horas.
El tratamiento se efectúa en general de tal
forma que la mezcla de reacción se ajusta a un valor del pH de
manera preferida de 4 a 7, de manera especialmente preferida de 4,5
a 6,5, en particular de 5 a 6, y el precipitado se separa por
filtración.
El ajuste del valor del pH al intervalo antes
mencionado se efectúa de manera preferida por medio de la adición
de un ácido. Como ácidos se pueden utilizar unos ácidos tanto
orgánicos como también inorgánicos. De manera preferida se utilizan
ácidos inorgánicos, tales como por ejemplo HCl, HBr, HF,
H_{2}SO_{4} y H_{3}PO_{4}, o ácidos orgánicos, tales como
CF_{3}COOH, CH_{3}COOH y ácido
p-tolueno-sulfónico. De manera
especialmente preferida se utilizan ácidos inorgánicos, de manera
muy especialmente preferida HCl y H_{2}SO_{4}.
Finalmente, el precipitado se separa por
filtración, se lava con un apropiado disolvente y finalmente se
seca.
Para ambas formas de realización resulta válido
el hecho de que en conexión con el presente invento, los radicales
sustituidos pueden estar sustituidos una vez o múltiples veces,
realizándose que, en el caso de sustituciones múltiples, los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los compuestos previstos conforme al invento se
pueden presentar como mezclas de diferentes formas isómeras
posibles, en particular de estereoisómeros, tales como p.ej.
isómeros E y Z, sin y anti, así como isómeros ópticos, pero
eventualmente también de tautómeros. Se reivindican los isómeros
tanto E como también Z, así como los isómeros ópticos, mezclas
arbitrarias de estos isómeros, así como las posibles formas
tautómeras.
Además, se ha de mencionar como ventajoso el
hecho de que los productos obtenidos a partir de las formas de
realización primera y segunda se pueden utilizar para subsiguientes
reacciones sin aislamiento o purificación intermedio/a. No
obstante, también son posibles unas purificaciones por ejemplo por
cristalización, cromatografía, etc.
El invento se debe de explicar con más detalle
con ayuda de los Ejemplos de realización, pero sin limitarlo a
éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
Primera forma de
realización
140 g de un hidrocloruro de aminoglicol se
dispusieron previamente en forma de una solución aproximadamente al
18% en agua, y la solución se ajustó con una solución al 20% de NaOH
a un valor del pH de 6,8-6,9. Se añadieron a la
mezcla 100 ml de acetato de etilo, y luego se añadieron lentamente
107 g de cloruro de 2-[(feniltio)metil]nicotinoílo en
acetato de etilo. El valor del pH se mantuvo estable en 7 durante la
reacción con ayuda de una solución al 20% de NaOH. El precipitado
de color blanco se filtró con succión, se lavó con agua y se secó en
una estufa de desecación en vacío a 50ºC.
Rendimiento: 114,2 g, 91% del teórico, p.f.
(punto de fusión) 141-142ºC.
1 H RMN (DMSO d_{6}) 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 2H),
4,4 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,8 (dd, 1H), 8,5 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trabaja tal como se ha descrito en el Ejemplo
1, pero se utiliza el cloruro de ácido
2-cloro-nicotínico como un
educto.
Rendimiento 85%, aceite.
1 H RMN (DMSO d_{6}) 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 2H),
7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,5 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Segunda forma de
realización
26 g de un ácido hidroxámico y 22 g de
trietil-amina se dispusieron previamente en 400 ml
de agua, y se introdujeron en el transcurso de 2 h (horas) 25 g de
óxido de etileno. La mezcla se siguió agitando después de esto
durante 8 h a la temperatura ambiente. La solución de reacción se
ajustó a 20ºC con ácido acético a un valor del pH de 5 a 6 y el
precipitado de color blanco se separó por filtración, se lavó y se
secó.
Rendimiento 30 g, (84% del teórico), Pureza 95%.
p.f. 140-143ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trabaja tal como se ha descrito en el Ejemplo
3, pero se utiliza el ácido
2-piridina-3-hidroxámico
como educto.
Rendimiento 85%, aceite.
1 H RMN (DMSO d_{6}) 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 2H),
7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,5 (m, H).
Claims (13)
1. Compuestos de la fórmula general (1),
en los que los sustituyentes tienen
los siguientes
significados:
- X^{1}
- significa fluoro, cloro, bromo, yodo, SCN, o S-R^{3}, realizándose que
- R^{3}
- representa hidrógeno;
- \quad
- alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- -(CH_{2})_{r}-C_{6}H_{5} con r = de 0 a 6, realizándose que el radical alquilo -(CH_{2})_{r}- puede estar eventualmente sustituido; o representa el radical
- R^{1}
- significa halógeno; ciano; tiocianato; o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, en cada caso eventualmente sustituido con halógeno, realizándose en los radicales antes mencionados que los grupos alquilo y alquileno pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de C, los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener en cada caso de 2 a 6 átomos de C, los grupos cicloalquilo pueden contener en cada caso de 3 a 6 átomos de C y los grupos arilo pueden contener en cada caso 6 ó 10 átomos de C;
- n
- significa un número entero de 0 a 2;
los R^{2} independientemente
unos de otros, representan alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, en cada caso eventualmente
sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
realizándose que los sustituyentes, independientemente unos de
otros, pueden estar seleccionados entre halógeno, ciano, nitro,
alcoxi de C_{1}-C_{4},
halo-alcoxi de C_{1}-C_{4},
(alquil de C_{1}-C_{4})-tio,
(alquil de
C_{1}-C_{4})-sulfinilo, (alquil
de C_{1}-C_{4})-sulfonilo,
(alcoxi de
C_{1}-C_{6})-carbonilo, (alquil
de C_{1}-C_{6})-carbonilo o
tri-(alquil de
C_{3}-C_{6})-sililo;
y
- m
- significa un número entero de 0 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula general (1) de
acuerdo con la reivindicación 1, teniendo los sustituyentes
individuales los siguientes significados:
- X^{1}
- significa cloro, S-R^{3}, realizándose que
- R^{3}
- representa
- \quad
- alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- alquilo -(CH_{2})_{r}- puede estar eventualmente sustituido;
- R^{1}
- significa halógeno; ciano; tiocianato; o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, en cada caso eventualmente sustituido con halógeno, realizándose en los radicales antes mencionados que los grupos alquilo y alquileno pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de C, los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener en cada caso de 2 a 6 átomos de C, los grupos cicloalquilo pueden contener en cada caso de 3 a 6 átomos de C y los grupos arilo pueden contener en cada caso 6 ó 10 átomos de C;
- n
- significa 0 ó 1;
los R^{2} en cada caso
independientemente unos de otros, representan alquilo de
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, eventualmente sustituido una vez o
múltiples veces, de igual o diferente manera, realizándose que los
sustituyentes, independientemente unos de otros, pueden estar
seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi de
C_{1}-C_{4}, (alquil de
C_{1}-C_{4})-tio, (alquil de
C_{1}-C_{4})-sulfinilo y (alquil
de C_{1}-C_{4})-sulfonilo,
y
- m
- significa un número entero de 0 a 2.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula general (1) de
acuerdo con la reivindicación 1 o 2, teniendo los sustituyentes
individuales los siguientes significados:
- X^{1}
- significa cloro, S-R^{3}, realizándose que
- R^{3}
- representa
- \quad
- alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- -(CH_{2})_{r}-C_{6}H_{5} con r = 1 ó 2, realizándose que el radical alquilo -(CH_{2})_{r}- puede estar eventualmente sustituido;
- R^{1}
- significa halógeno; ciano; tiocianato; o representa alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo, en cada caso eventualmente sustituido con halógeno, realizándose en los radicales antes mencionados que los grupos alquilo y alquileno pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de C, los grupos alquenilo y alquinilo pueden contener en cada caso de 2 a 6 átomos de C, los grupos cicloalquilo pueden contener en cada caso de 3 a 6 átomos de C y los grupos arilo pueden contener en cada caso 6 ó 10 átomos de C;
- n
- significa 0 ó 1;
- R^{2}
- significa alquilo de C_{1}-C_{4}, eventualmente sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, realizándose que los sustituyentes, independientemente unos de otros, pueden estar seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halo-alcoxi de C_{1}-C_{4}; y
- m
- significa 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula general (1) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados
porque los sustituyentes individuales tienen los siguientes
significados:
- X^{1}
- significa S-CH_{2}-C_{6}H_{5};
- n
- significa 0; y
- m
- significa 0.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula general (1) de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se hacen
reaccionar unos cloruros o ésteres de ácido nicotínico de la fórmula
general (2) con un aminoglicol de la fórmula general (3)
realizándose que el sustituyente Y representa cloro o
-O(alquilo de C_{1}-C_{6}) eventualmente
sustituido; los sustituyentes R^{1}, R^{2} y X^{1} así como
los índices m y n tienen los mismos significados que en una de las
reivindicaciones 1 a 4 y X^{2} representa fluoro, cloro, bromo,
yodo, SCN, o S-R^{3'}, realizándose que
- R^{3'}
- representa
- \quad
- hidrógeno;
- \quad
- alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- cicloalquilo de C_{3}-C_{6} eventualmente sustituido;
- \quad
- -(CH_{2})_{r}-C_{6}H_{5} con r = de 0 a 6, realizándose que el radical alquilo -(CH_{2})_{r}- puede estar eventualmente sustituido; o representa el radical
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- con Y igual a cloro o -O(alquilo de C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido, y realizándose que R^{1} y n tienen en el radical unos significados como en una de las reivindicaciones 1 a 4:
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, caracterizado porque la reacción se lleva a
cabo en un sistema bifásico a base de acetato de etilo y agua, de
tolueno y agua, de clorobenceno y agua o de dicloroetano y agua como
sistema de disolventes.
7. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, caracterizado porque el sistema bifásico
comprende además de esto también por lo menos un catalizador de
transferencia de fases.
8. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque el aminoglicol
de la fórmula general (3) se emplea como una solución acuosa, de
manera preferida como una solución acuosa ácida.
9. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, caracterizado porque el aminoglicol de la
fórmula general (3) se emplea como una solución acuosa, de manera
preferida como una solución de una sal hidrocloruro.
10. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
mediante reacción de radicales de
ácidos hidroxámicos de la fórmula general (I) con un óxido de
etileno de la fórmula (8), representando el radical R un arbitrario
radical orgánico aromático, cíclico, heteroaromático, heterocíclico
o alifático y teniendo R^{2} y m los mismos significados que en
una de las reivindicaciones 1 a
4.
11. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10 para la preparación de nicotinamidas de la fórmula
general (1), caracterizado porque los derivados de ácidos
hidroxámicos de la fórmula general (7) se hacen reaccionar con un
óxido de etileno de la fórmula (8) mediando apertura del anillo del
óxido de etileno
realizándose que los sustituyentes
R^{1}, R^{2} y X^{1} así como los índices m y n tienen los
mismos significados que en una de las reivindicaciones 1 a 4 y
X^{3} representa fluoro, cloro, bromo, yodo, SCN, o
S-R^{3''}, realizándose que R^{3''} representa
hidrógeno; alquilo de C_{1}-C_{6} eventualmente
sustituido; cicloalquilo de C_{3}-C_{6}
eventualmente
sustituido;
-(CH_{2})_{r}-C_{6}H_{5}
con r = de 0 a 6, realizándose que el radical alquilo
-(CH_{2})_{r}- puede estar eventualmente sustituido; o
representa el radical
pudiendo R^{1} y el índice n en
el radical estar definidos como arriba se
señala.
12. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, caracterizado porque la reacción se lleva
a cabo a un valor del pH situado en un intervalo de 8 a 13.
13. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo en el seno de un disolvente, que se selecciona entre el
conjunto que se compone de agua y disolventes miscibles con agua, en
particular acetona, metanol, etanol,
N,N-dimetilformamida y acetonitrilo.
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