ES2227807T3 - Proceso para la fabricacion de cloruro de arilsulfonilo. - Google Patents

Proceso para la fabricacion de cloruro de arilsulfonilo.

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ES2227807T3 ES98908219T ES98908219T ES2227807T3 ES 2227807 T3 ES2227807 T3 ES 2227807T3 ES 98908219 T ES98908219 T ES 98908219T ES 98908219 T ES98908219 T ES 98908219T ES 2227807 T3 ES2227807 T3 ES 2227807T3
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Abstract

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento destinado a la fabricación de cloruros de piridinasulfonilo y ciertos cloruros de bencenosulfonilo, así como a su utilización para la preparación de ciertos antagonistas de endotelina.

Description

Proceso para la fabricación de cloruro de arilsulfonilo.
Esta invención se refiere a un nuevo proceso químico y, más particularmente, se refiere a un nuevo proceso químico para la fabricación de cloruros de piridinasulfonilo y ciertos cloruros de bencenosulfonilo.
Los cloruros de piridinasulfonilo y los cloruros de bencenosulfonilo son útiles en la fabricación de compuestos que tienen una diversidad de usos, por ejemplo en la fabricación de productos farmacéuticos o herbicidas. Por ejemplo, el cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo es particularmente útil en la producción de los antagonistas de las endotelinas descritos en la Solicitud de Patente Internacional, Publicación No. WO 96/40681.
Se conocen varios métodos para la preparación de cloruros de piridinasulfonilo (tales como cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo) y cloruros de bencenosulfonilo. Uno de tales métodos implica la reacción de la sal de diazonio de la aminopiridina correspondiente (tal como 3-amino-2-cloropiridina) o amina aromática con dióxido de azufre en presencia de ácido acético y utilizando CuCl o CuCl_{2} como catalizador, seguido por aislamiento del producto por extracción con disolvente. Un método de este tipo se describe en los documentos WO 96/40681 y las Solicitudes de Patente Europea Núms. de Publicación 733629 y 618209. Métodos similares se describen en Synthesis, (1969), 6, No. 1, páginas 3-10 y Rec. Trav. Chim., (1965), 84, páginas 24-29, y DE-C-859461.
Una desventaja para la realización de este proceso en gran escala es la dificultad asociada con el aislamiento del producto exento de impurezas al final de la reacción. En particular, es difícil en muchos casos obtener en gran escala el producto exento de ácido acético o evitar la hidrólisis del producto para dar el ácido sulfónico correspondiente durante el acabado. Una desventaja adicional de la realización de este proceso en gran escala es el uso del reactivo gaseoso dióxido de azufre. Estas desventajas hacen que este proceso sea poco atractivo para operación en escala comercial.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora un proceso para la fabricación de cloruros de piridina-sulfonilo y ciertos cloruros de bencenosulfonilo que evita el uso tanto de ácido acético como de dióxido de azufre gaseoso y que resuelve los problemas de aislamiento encontrados con el proceso conocido.
De acuerdo con la invención, se proporciona un proceso para la fabricación de un cloruro de piridinasulfonilo o un cloruro de bencenosulfonilo en el cual el anillo de benceno lleva uno o más grupos electrófilos, que comprende la reacción de la sal de diazonio de una aminopiridina o un aminobenceno en el cual el anillo de benceno lleva uno o más grupos electrófilos con una mezcla de cloruro de tionilo en agua, en presencia de un catalizador de transferencia de electrones.
Un aspecto particular de la presente invención es un proceso para la fabricación de un cloruro de piridinasulfonilo que comprende la reacción de la sal de diazonio de una aminopiridina con una mezcla de cloruro de tionilo en agua, en presencia de un catalizador de transferencia de electrones.
Un aspecto particular adicional de la presente invención es un proceso para la fabricación de un cloruro de bencenosulfonilo en el cual el anillo de benceno lleva uno o más grupos electrófilos (más particularmente uno o dos grupos electrófilos) que comprende la reacción de la sal de diazonio de un aminobenceno, en el cual el anillo de benceno lleva uno o más grupos electrófilos, con una mezcla de cloruro de tionilo en agua, en presencia de un catalizador de transferencia de electrones.
Se apreciará que, cuando se hace referencia a un cloruro de piridinasulfonilo o una aminopiridina, el anillo de piridina puede estar insustituido o puede llevar uno o más sustituyentes. Un sustituyente particular incluye, por ejemplo, un sustituyente electrófilo.
Un catalizador de transferencia de electrones preferido incluye, por ejemplo, cloruro cúprico (CuCl_{2}) y cloruro cuproso (CuCl), especialmente el último. Se utilizan preferiblemente 0,012 a 0,05 equivalentes de catalizador (por equivalente de compuesto amínico).
Es bien sabido que los grupos o sustituyentes funcionales pueden clasificarse como grupos electrófilos (-I) o grupos nucleófilos (+I) con relación al hidrógeno, como ha sido descrito por J. March en Advanced Organic Chemistry, Cuarta Edición, Wiley & Sons. Grupos electrófilos típicos se citan o se enumeran en la publicación anterior y se incluyen éstos en la presente memoria por referencia. Grupos electrófilos particulares incluyen, por ejemplo, cloro, bromo, ciano, nitro y carboxi.
La preparación de la sal de diazonio de una amina primaria aromática o heteroaromática es bien conocida en la técnica de la química orgánica, por reacción de la amina con ácido nitroso. Para el proceso de la presente invención, es conveniente generar el ácido nitroso in situ por el método convencional de hacer reaccionar un nitrito de metal alcalino, especialmente nitrito de sodio, con un ácido mineral, especialmente ácido clorhídrico, en presencia del compuesto amínico. La reacción de diazotación se lleva a cabo generalmente a una temperatura comprendida en el intervalo de aproximadamente +5 a -10ºC, y con preferencia a aproximadamente +1 a -4ºC. Se prefiere utilizar aproximadamente 1 a 1,2 equivalentes de nitrito de metal alcalino y 3 a 20 (más preferiblemente 11 a 13) equivalentes de ácido clorhídrico concentrado (aproximadamente al 36%) (por equivalente de compuesto amínico). Cuando el material de partida es un aminobenceno que lleva uno o más grupos electrófilos, se prefiere añadir la amina al ácido mineral y calentar esta mezcla a 30 hasta 50ºC durante 10 a 60 minutos (para asegurar la formación completa de la sal) antes del enfriamiento y la adición de la solución acuosa de nitrito de sodio. La carga de agua para disolver el nitrito de sodio está comprendida generalmente entre 1 y 5 volúmenes basada en el peso de alimentación de compuesto amínico, aunque el nitrito de sodio puede añadirse alternativamente poco a poco a la mezcla de la amina en ácido clorhídrico. Es preferible utilizar la solución o suspensión de sal de diazonio así generada inmediatamente después de la preparación debido a la inestabilidad de la sal de diazonio, manteniendo la temperatura de la solución o suspensión a aproximadamente +1 hasta -4ºC durante la adición.
Se prefiere que se utilicen 2 a 12 equivalentes de cloruro de tionilo por equivalente de compuesto amínico, y especialmente 4 a 5 equivalentes.
Se prefiere que la carga de agua para la disolución del cloruro de tionilo esté comprendida entre 5 y 30 volúmenes (y más preferiblemente entre 10 y 20 volúmenes) de agua, basada en el peso de alimentación de compuesto amínico.
Se prefiere que la mezcla de cloruro de tionilo y agua se mantenga a 18-25ºC, y de modo conveniente a aproximadamente la temperatura ambiente, durante 1 a 48 horas, y convenientemente 15 a 20 horas (por ejemplo durante una noche), antes de la reacción con la sal de diazonio.
Se prefiere que la solución de la sal de diazonio se añada durante un tiempo tan corto como sea posible consistente con el mantenimiento de la reacción exotérmica a una temperatura comprendida entre -10 y +5ºC, y preferiblemente entre -4 y +1ºC. Después de la adición, se prefiere que la mezcla de reacción se mantenga a aproximadamente esta temperatura durante 15 a 90 minutos.
El producto puede aislarse por extracción en un disolvente adecuado, tal como un disolvente de hidrocarburo, hidrocarburo clorado o éter inmiscible con el agua, tal como diclorometano, dietil-éter o preferiblemente tolueno. La ausencia de ácido acético en la mezcla de reacción significa que se evitan las dificultades asociadas con la presencia de ácido acético en el extracto de disolvente (y su eliminación subsiguiente). La ventaja de utilización de tolueno como el disolvente de extracción es que el extracto puede lavarse con agua y cualesquiera trazas residuales de agua y HCl arrastrado pueden eliminarse por destilación azeotrópica para dar el producto como una solución en tolueno, la cual puede utilizarse luego directamente en una reacción subsiguiente, o bien el tolueno puede eliminarse a vacío para dar el producto que puede recristalizarse en condiciones de alta pureza, por ejemplo a partir de un disolvente no polar tal como n-hexano isohexano o ciclohexano.
Alternativamente, cuando el producto es un cloruro de sulfonilo sólido, el mismo puede precipitar de la mezcla de reacción y recogerse por filtración en lugar de hacerlo por extracción con disolvente.
El proceso de la invención es particularmente adecuado para la preparación de cloruros de 2-halogenopiridina-3-sulfonilo, tales como cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo.
Una ventaja sorprendente adicional encontrada con el proceso de la presente invención cuando se utiliza el mismo para preparar cloruro de 2-cloro-3-piridinasulfonilo es que el producto precipita de la mezcla de reacción en condiciones de alta pureza como la base libre, y puede recogerse por filtración. Se cree que todos los métodos conocidos anteriormente para la preparación de cloruro de 2-cloro-3-piridinasulfonilo a partir de la sal de diazonio de 3-amino-2-cloropiridina requieren aislamiento por extracción, debido al uso de ácido acético en la reacción.
La presente invención proporciona también un proceso para preparar ciertos antagonistas de las endotelinas descritos en el documento WO 96/40681, que se incorpora en esta memoria por referencia.
Así pues, de acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la cual R es (1-4C)alquilo o carboxi(1-4C)alquilo, que comprende los pasos de:
(a)
reacción de la sal de diazonio de 3-amino-2-cloropiridina con una mezcla de cloruro de tionilo en agua, en presencia de un catalizador de transferencia de electrones, para dar cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo;
(b)
reacción de cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo con N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-carbamato de isobutilo en presencia de un hidruro de metal alcalino en un disolvente inerte para dar 2-cloro-N-isobutoxicar- bonil-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida;
(c)
reacción de 2-cloro-N-isobutoxicarbonil-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida con un ácido borónico de la fórmula II,
2
(o un anhídrido o éster de la misma) en presencia de una base y en presencia de un catalizador de paladio(0), paladio(II), níquel(0) o níquel(II) en un disolvente adecuado; seguido por eliminación del grupo protector isobutoxicarbonilo;
después de lo cual, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene la misma por reacción con el ácido o base apropiado(a) que proporcione un ion fisiológicamente aceptable, o por cualquier otro procedimiento convencional de formación de sales.
El paso (a) puede llevarse a cabo como se ha descrito arriba.
El paso (b) puede llevarse a cabo, por ejemplo, utilizando un hidruro de metal alcalino (tal como hidruro de sodio o potasio) en un disolvente inerte tal como DMF, piridina o tolueno. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 0ºC a 70ºC. Un ejemplo típico del paso (b) se describe en el Ejemplo 1 (ii) del documento WO 96/40681. Por ejemplo, el compuesto N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)carbamato de isobutilo puede obtenerse como se describe en el Ejemplo 1 del documento WO 96/40681.
En el paso (c), catalizadores adecuados incluyen, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)níquel(0), cloruro de bis(trifenilfosfina)níquel(II), cloruro de níquel(II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), cloruro de paladio(II) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), el último de los cuales es un catalizador preferido. Una base adecuada para uso en la reacción es, por ejemplo, un alcóxido de metal alcalino (tal como metóxido de sodio o etóxido de sodio), un hidróxido de metal alcalino (tal como hidróxido de sodio o potasio), un carbonato de metal alcalino (tal como carbonato de sodio o potasio), o una base orgánica (tal como tri(1-6C)alquilamina, por ejemplo, trietilamina). De éstas, el carbonato de sodio es una base preferida. El acoplamiento se realiza generalmente en presencia de un disolvente o diluyente adecuado, por ejemplo, un hidrocarburo (tal como tolueno o xileno), un éter (tal como dioxano o tetrahidrofurano), un alcohol (1-4C) (tal como metanol, etanol o butanol), agua o mezclas de los mismos (por ejemplo, una mezcla de tolueno, etanol y agua, que se prefiere). La reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 50 a 150ºC, y convenientemente a o cerca de la temperatura de reflujo del disolvente o mezcla de disolventes utilizado(a). Ejemplos del paso (c) se describen en el documento WO 96/40681, en los Ejemplos 1(iii), 11(ii), 12(ii), 13(ii), 14(ii), 58(vii) y 64(iv) del mismo. Alternativamente, el acoplamiento puede llevarse a cabo utilizando una fuente de ion fluoruro en condiciones acuosas, por ejemplo utilizando fluoruro de potasio en una mezcla de tolueno y agua a reflujo, por analogía con el Ejemplo 30(ii) del documento WO 96/40681.
La eliminación del grupo protector isobutoxicarbonilo puede llevarse a cabo después del aislamiento del producto protegido en condiciones básicas, por ejemplo empleando hidróxido o alcóxido (v.g. metóxido) de sodio en un disolvente adecuado tal como metanol (por ejemplo como se describe en los Ejemplos 1, 11, 12, 13, 14, 58 y 64 del documento WO 96/40681). Alternativamente, el grupo isobutoxicarbonilo puede eliminarse por hidrólisis in situ, por ejemplo, por adición ulterior de agua a la mezcla de reacción.
El proceso es particularmente adecuado para preparar el compuesto de fórmula I en la cual R es 2-carboxi-2-metilpropilo.
De acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I en la cual R es 1,3,4-oxadiazol-2-ilo que comprende los pasos (a) y (b) anteriores, seguido por los pasos adicionales de:
(i)
reacción de 2-cloro-N-isobutoxicarbonil-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida con ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (o un anhídrido o éster del mismo) en presencia de una fuente de ion fluoruro y en condiciones acuosas para dar N-(isobutoxicarbonil)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida;
(ii)
separación del grupo protector isobutoxi-carbonilo;
(iii)
conversión del grupo metil-éster (-CO.OCH_{3}) en la hidrazida correspondiente (-CONHNH_{2}); y
(iv)
conversión del grupo hidrazida en un resto 1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
después de lo cual, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene la misma por reacción con el ácido o base apropiado(a) que proporcione un ion fisiológicamente aceptable, o por cualquier otro procedimiento convencional de formación de sales.
El paso (i) puede llevarse a cabo, por ejemplo, utilizando fluoruro de potasio como la fuente de ion fluoruro y empleando como disolvente una mezcla de xileno, metanol y agua, o una mezcla de tolueno y agua. La reacción se lleva a cabo convenientemente a la temperatura de reflujo de la mezcla de disolventes empleada. Un ejemplo típico del paso (i) se ilustra en el Ejemplo 30 (ii) del documento WO 96/40681.
El paso (ii) puede llevarse a cabo, por ejemplo, en condiciones básicas, por ejemplo utilizando una mezcla de metanol y amoníaco acuoso, o metóxido de sodio en metanol. El mismo se puede llevar a cabo después de aislar primeramente el producto obtenido en (i) (como se ilustra en el Ejemplo 32 del documento WO 96/40681),o bien la mezcla de reacción procedente de (i) puede diluirse con agua, después de lo cual la fase orgánica se separa, se filtra y el filtrado se diluye con metanol, seguido por la adición de amoníaco acuoso. El producto puede aislarse luego por adición de agua y precipitación por adición de ácido acético.
El paso (iii) puede llevarse a cabo, por ejemplo, por reacción del producto del paso (ii) con hidrato de hidrazina en un disolvente adecuado, tal como diclorometano y agua. La hidrazida precipita como la sal de hidrazina y puede convertirse en la hidrazida libre por adición de ácido clorhídrico acuoso, y aislarse por filtración.
El paso (iv) puede llevarse a cabo, por ejemplo, por calentamiento a reflujo de una mezcla del producto del paso (iii) en exceso de ortoformiato de trietilo durante 24 horas. El producto precipita al enfriar.
Alternativamente, los pasos (ii), (iii) y (iv) pueden abreviarse por reacción del producto del paso (i) con hidrato de hidrazina a reflujo en un disolvente tal como metanol, etanol, acetonitrilo o tetrahidrofurano, seguido por calentamiento a reflujo de una mezcla del producto precipitado en exceso de ortoformiato de trietilo, como se ilustra en el Ejemplo 36 del documento WO 96/40681.
La invención se ilustrará a continuación por los ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa:
(i)
los rendimientos se exponen únicamente para la ayuda del lector, y no son necesariamente el máximo alcanzable por un desarrollo diligente del proceso;
(ii)
los espectros ^{1}H NMR se determinaron a 270 MH_{2} en CDCl_{3} utilizando tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, y se expresan como desplazamientos químicos (valores delta) en partes por millón con relación a TMS utilizando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: s, singulete; m, multiplete; t, triplete; br, ancho; d, doblete.
Ejemplo 1
Paso 1
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (42 ml) durante 60 minutos a agua (250 ml) enfriada a 0ºC, manteniendo la temperatura de la mezcla entre 0 y 7ºC. Se dejó calentar la solución a 18ºC durante 17 horas. Se añadió cloruro de cobre(I) (0,151 g) a la mezcla y la solución amarillo-verde resultante se enfrió a -3ºC utilizando un baño de hielo/acetona.
Paso 2
Se añadió, con agitación, ácido clorhídrico al 36% p/p (135 ml), a 3-amino-2-cloropiridina (17,3 g) manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 30ºC con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se enfrió a -5ºC utilizando un baño de hielo/acetona y se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (10,0 g) en agua (40 ml) durante 45 minutos, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción entre -5 y 0ºC. La suspensión espesa resultante se enfrió a -2ºC y se agitó durante 10 minutos.
Paso 3
La suspensión espesa del Paso 2 se enfrió a -5ºC y se añadió a la solución obtenida en el Paso 1 durante 95 minutos, manteniendo la temperatura de reacción entre -3º y 0ºC. (La suspensión espesa del Paso 2 se mantuvo a -5ºC durante toda la adición). A medida que procedía la adición, comenzó a precipitar un sólido. Cuando hubo terminado la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 75 minutos. El sólido suspendido se recogió por filtración a vacío, se lavó con agua (2 x 125 ml) y se secó a vacío a temperatura inferior a 35ºC para dar cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo (19,6 g; rendimiento 70%); p.f. 42ºC; NMR: 7,50-7,60 (m, 1H), 8,45-8,50 (m, 1H), 8,72-8,75 (m, 1H).
Alternativamente, el producto se aisló por extracción de la mezcla de reacción fría con tolueno (100 ml), lavado con agua (2 x 100 ml) y secado del extracto en tolueno por destilación azeotrópica a presión reducida (300 mm Hg). La solución del producto en tolueno secada se utilizó luego directamente en una reacción subsiguiente.
Ejemplo 2-10
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se obtuvieron los cloruros de sulfonilo siguientes a partir de una cantidad proporcional de la aminopiridina o el aminobenceno apropiados:
3
Notas
(1) El cloruro de 3-piridinasulfonilo es un aceite que era soluble en la mezcla de reacción y se aisló por extracción en diclorometano.
(2) En los Ejemplos 4-10, los hidrocloruros de amina precipitaron como sólidos durante la adición de la amina al ácido clorhídrico acuoso. Para asegurar la formación completa de la sal, la mezcla se calentó a 30 hasta 50ºC durante hasta 60 minutos antes del enfriamiento y la adición de la solución acuosa de nitrito de sodio.
(3) En los Ejemplos 4, 5 y 9, los productos se obtuvieron en dos cosechas. La segunda cosecha precipitó a partir de las aguas madres acuosas reunidas y los filtrados de lavado.
(4) En los Ejemplos 4, 8 y 9, los productos precipitaron a partir de sus mezclas de reacción respectivas después de dejar que las mismas se calentaran a 20ºC y calentar a dicha temperatura durante 65, 17 y 27 horas respectivamente.
(5) En el Ejemplo 6, el producto precipitó inicialmente de la mezcla de reacción como un aceite, que cristalizó durante el periodo de agitación antes de la filtración.
(6) En el Ejemplo 8, el espectro NMR se determinó en d_{3}-acetonitrilo.
(7) En los Ejemplos 2-10, el cloruro de cobre(I) se disolvió en agua antes del enfriamiento y la adición de cloruro de tionilo.

Claims (9)

1. Un proceso para la fabricación de un cloruro de piridinasulfonilo o un cloruro de bencenosulfonilo en el cual el anillo benceno lleva uno o más grupos electrófilos, que comprende la reacción de la sal de diazonio de una aminopiridina o aminobenceno en el cual el anillo de benceno lleva uno o más grupos electrófilos con una mezcla de cloruro de tionilo en agua, en presencia de un catalizador de transferencia de electrones.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un cloruro de piridinasulfonilo.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un cloruro de bencenosulfonilo en el cual el anillo de benceno lleva uno o más grupos electrófilos.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3 en el cual el catalizador de transferencia de electrones es cloruro cúprico o cloruro cuproso.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2 para la fabricación de cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3 para la fabricación de un cloruro de bencenosulfonilo en el cual el anillo de benceno lleva 1 ó 2 grupos cloro, bromo, ciano, nitro o carboxi.
7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el cloruro de sulfonilo se recoge por filtración a partir de la mezcla de reacción.
8. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I
5
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el cual R es (1-4C)alquilo o carboxi(1-4C)alquilo, que comprende los pasos de:
(a)
reacción de la sal de diazonio de 3-amino-2-cloropiridina con una mezcla de cloruro de tionilo en agua, en presencia de un catalizador de transferencia de electrones, para dar cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo;
(b)
reacción de cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo con N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-carbamato de isobutilo en presencia de un hidruro de metal alcalino en un disolvente inerte para dar 2-cloro-N-isobutoxicar- bonil-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida;
(c)
reacción de 2-cloro-N-isobutoxicarbonil-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida con un ácido borónico de la fórmula II
6
(o un anhídrido o éster de la misma) en presencia de una base y en presencia de un catalizador de paladio(0), paladio(II), níquel(0) o níquel(II) en un disolvente adecuado; seguido por eliminación del grupo protector isobutoxicarbonilo;
después de lo cual, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene la misma por reacción con el ácido o la base apropiado(a) que proporcione un ion fisiológicamente aceptable, o por cualquier otro procedimiento convencional de formación de sales.
9. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I en la cual R es 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, que comprende
(a)
reacción de la sal de diazonio de 3-amino-2-cloropiridina con una mezcla de cloruro de tionilo en agua, en presencia de un catalizador de transferencia de electrones, para dar cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo;
(b)
reacción de cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo con N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)carbamato de isobutilo en presencia de un hidruro de metal alcalino en un disolvente inerte para dar 2-cloro-N-isobutoxicarbo- nil-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-piridina-3-sulfonamida;
(c)
reacción de 2-cloro-N-isobutoxicarbonil-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-sulfonamida con ácido 4-metoxicarbonilfenil borónico (o un anhídrido o éster del mismo) en presencia de una fuente de ion fluoruro y en condiciones acuosas para dar N-(isobutoxi-carbonil)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida;
(d)
eliminación del grupo protector isobutoxicarbonilo;
(e)
conversión del grupo metil-éster (-CO.OCH_{3}) en la hidrazida correspondiente (-CONHNH_{2}); y
(f)
conversión del grupo hidrazida en un resto 1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
después de lo cual, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, se obtiene la misma por reacción con el ácido o base apropiado(a) que proporcione un ion fisiológicamente aceptable, o por cualquier otro procedimiento convencional de formación de sales.
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