ES2227807T3 - Proceso para la fabricacion de cloruro de arilsulfonilo. - Google Patents
Proceso para la fabricacion de cloruro de arilsulfonilo.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento destinado a la fabricación de cloruros de piridinasulfonilo y ciertos cloruros de bencenosulfonilo, así como a su utilización para la preparación de ciertos antagonistas de endotelina.
Description
Proceso para la fabricación de cloruro de
arilsulfonilo.
Esta invención se refiere a un nuevo proceso
químico y, más particularmente, se refiere a un nuevo proceso
químico para la fabricación de cloruros de piridinasulfonilo y
ciertos cloruros de bencenosulfonilo.
Los cloruros de piridinasulfonilo y los cloruros
de bencenosulfonilo son útiles en la fabricación de compuestos que
tienen una diversidad de usos, por ejemplo en la fabricación de
productos farmacéuticos o herbicidas. Por ejemplo, el cloruro de
2-cloropiridina-3-sulfonilo
es particularmente útil en la producción de los antagonistas de las
endotelinas descritos en la Solicitud de Patente Internacional,
Publicación No. WO 96/40681.
Se conocen varios métodos para la preparación de
cloruros de piridinasulfonilo (tales como cloruro de
2-cloropiridina-3-sulfonilo)
y cloruros de bencenosulfonilo. Uno de tales métodos implica la
reacción de la sal de diazonio de la aminopiridina correspondiente
(tal como
3-amino-2-cloropiridina)
o amina aromática con dióxido de azufre en presencia de ácido
acético y utilizando CuCl o CuCl_{2} como catalizador, seguido
por aislamiento del producto por extracción con disolvente. Un
método de este tipo se describe en los documentos WO 96/40681 y las
Solicitudes de Patente Europea Núms. de Publicación 733629 y
618209. Métodos similares se describen en Synthesis, (1969),
6, No. 1, páginas 3-10 y Rec. Trav.
Chim., (1965), 84, páginas 24-29, y
DE-C-859461.
Una desventaja para la realización de este
proceso en gran escala es la dificultad asociada con el aislamiento
del producto exento de impurezas al final de la reacción. En
particular, es difícil en muchos casos obtener en gran escala el
producto exento de ácido acético o evitar la hidrólisis del producto
para dar el ácido sulfónico correspondiente durante el acabado. Una
desventaja adicional de la realización de este proceso en gran
escala es el uso del reactivo gaseoso dióxido de azufre. Estas
desventajas hacen que este proceso sea poco atractivo para
operación en escala comercial.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora un
proceso para la fabricación de cloruros de
piridina-sulfonilo y ciertos cloruros de
bencenosulfonilo que evita el uso tanto de ácido acético como de
dióxido de azufre gaseoso y que resuelve los problemas de
aislamiento encontrados con el proceso conocido.
De acuerdo con la invención, se proporciona un
proceso para la fabricación de un cloruro de piridinasulfonilo o un
cloruro de bencenosulfonilo en el cual el anillo de benceno lleva
uno o más grupos electrófilos, que comprende la reacción de la sal
de diazonio de una aminopiridina o un aminobenceno en el cual el
anillo de benceno lleva uno o más grupos electrófilos con una mezcla
de cloruro de tionilo en agua, en presencia de un catalizador de
transferencia de electrones.
Un aspecto particular de la presente invención es
un proceso para la fabricación de un cloruro de piridinasulfonilo
que comprende la reacción de la sal de diazonio de una
aminopiridina con una mezcla de cloruro de tionilo en agua, en
presencia de un catalizador de transferencia de electrones.
Un aspecto particular adicional de la presente
invención es un proceso para la fabricación de un cloruro de
bencenosulfonilo en el cual el anillo de benceno lleva uno o más
grupos electrófilos (más particularmente uno o dos grupos
electrófilos) que comprende la reacción de la sal de diazonio de un
aminobenceno, en el cual el anillo de benceno lleva uno o más grupos
electrófilos, con una mezcla de cloruro de tionilo en agua, en
presencia de un catalizador de transferencia de electrones.
Se apreciará que, cuando se hace referencia a un
cloruro de piridinasulfonilo o una aminopiridina, el anillo de
piridina puede estar insustituido o puede llevar uno o más
sustituyentes. Un sustituyente particular incluye, por ejemplo, un
sustituyente electrófilo.
Un catalizador de transferencia de electrones
preferido incluye, por ejemplo, cloruro cúprico (CuCl_{2}) y
cloruro cuproso (CuCl), especialmente el último. Se utilizan
preferiblemente 0,012 a 0,05 equivalentes de catalizador (por
equivalente de compuesto amínico).
Es bien sabido que los grupos o sustituyentes
funcionales pueden clasificarse como grupos electrófilos (-I) o
grupos nucleófilos (+I) con relación al hidrógeno, como ha sido
descrito por J. March en Advanced Organic Chemistry, Cuarta
Edición, Wiley & Sons. Grupos electrófilos típicos se citan o
se enumeran en la publicación anterior y se incluyen éstos en la
presente memoria por referencia. Grupos electrófilos particulares
incluyen, por ejemplo, cloro, bromo, ciano, nitro y carboxi.
La preparación de la sal de diazonio de una amina
primaria aromática o heteroaromática es bien conocida en la técnica
de la química orgánica, por reacción de la amina con ácido nitroso.
Para el proceso de la presente invención, es conveniente generar el
ácido nitroso in situ por el método convencional de hacer
reaccionar un nitrito de metal alcalino, especialmente nitrito de
sodio, con un ácido mineral, especialmente ácido clorhídrico, en
presencia del compuesto amínico. La reacción de diazotación se
lleva a cabo generalmente a una temperatura comprendida en el
intervalo de aproximadamente +5 a -10ºC, y con preferencia a
aproximadamente +1 a -4ºC. Se prefiere utilizar aproximadamente 1 a
1,2 equivalentes de nitrito de metal alcalino y 3 a 20 (más
preferiblemente 11 a 13) equivalentes de ácido clorhídrico
concentrado (aproximadamente al 36%) (por equivalente de compuesto
amínico). Cuando el material de partida es un aminobenceno que lleva
uno o más grupos electrófilos, se prefiere añadir la amina al ácido
mineral y calentar esta mezcla a 30 hasta 50ºC durante 10 a 60
minutos (para asegurar la formación completa de la sal) antes del
enfriamiento y la adición de la solución acuosa de nitrito de
sodio. La carga de agua para disolver el nitrito de sodio está
comprendida generalmente entre 1 y 5 volúmenes basada en el peso de
alimentación de compuesto amínico, aunque el nitrito de sodio puede
añadirse alternativamente poco a poco a la mezcla de la amina en
ácido clorhídrico. Es preferible utilizar la solución o suspensión
de sal de diazonio así generada inmediatamente después de la
preparación debido a la inestabilidad de la sal de diazonio,
manteniendo la temperatura de la solución o suspensión a
aproximadamente +1 hasta -4ºC durante la adición.
Se prefiere que se utilicen 2 a 12 equivalentes
de cloruro de tionilo por equivalente de compuesto amínico, y
especialmente 4 a 5 equivalentes.
Se prefiere que la carga de agua para la
disolución del cloruro de tionilo esté comprendida entre 5 y 30
volúmenes (y más preferiblemente entre 10 y 20 volúmenes) de agua,
basada en el peso de alimentación de compuesto amínico.
Se prefiere que la mezcla de cloruro de tionilo y
agua se mantenga a 18-25ºC, y de modo conveniente a
aproximadamente la temperatura ambiente, durante 1 a 48 horas, y
convenientemente 15 a 20 horas (por ejemplo durante una noche),
antes de la reacción con la sal de diazonio.
Se prefiere que la solución de la sal de diazonio
se añada durante un tiempo tan corto como sea posible consistente
con el mantenimiento de la reacción exotérmica a una temperatura
comprendida entre -10 y +5ºC, y preferiblemente entre -4 y +1ºC.
Después de la adición, se prefiere que la mezcla de reacción se
mantenga a aproximadamente esta temperatura durante 15 a 90
minutos.
El producto puede aislarse por extracción en un
disolvente adecuado, tal como un disolvente de hidrocarburo,
hidrocarburo clorado o éter inmiscible con el agua, tal como
diclorometano, dietil-éter o preferiblemente tolueno. La ausencia
de ácido acético en la mezcla de reacción significa que se evitan
las dificultades asociadas con la presencia de ácido acético en el
extracto de disolvente (y su eliminación subsiguiente). La ventaja
de utilización de tolueno como el disolvente de extracción es que
el extracto puede lavarse con agua y cualesquiera trazas residuales
de agua y HCl arrastrado pueden eliminarse por destilación
azeotrópica para dar el producto como una solución en tolueno, la
cual puede utilizarse luego directamente en una reacción
subsiguiente, o bien el tolueno puede eliminarse a vacío para dar
el producto que puede recristalizarse en condiciones de alta
pureza, por ejemplo a partir de un disolvente no polar tal como
n-hexano isohexano o ciclohexano.
Alternativamente, cuando el producto es un
cloruro de sulfonilo sólido, el mismo puede precipitar de la mezcla
de reacción y recogerse por filtración en lugar de hacerlo por
extracción con disolvente.
El proceso de la invención es particularmente
adecuado para la preparación de cloruros de
2-halogenopiridina-3-sulfonilo,
tales como cloruro de
2-cloropiridina-3-sulfonilo.
Una ventaja sorprendente adicional encontrada con
el proceso de la presente invención cuando se utiliza el mismo para
preparar cloruro de
2-cloro-3-piridinasulfonilo
es que el producto precipita de la mezcla de reacción en
condiciones de alta pureza como la base libre, y puede recogerse por
filtración. Se cree que todos los métodos conocidos anteriormente
para la preparación de cloruro de
2-cloro-3-piridinasulfonilo
a partir de la sal de diazonio de
3-amino-2-cloropiridina
requieren aislamiento por extracción, debido al uso de ácido
acético en la reacción.
La presente invención proporciona también un
proceso para preparar ciertos antagonistas de las endotelinas
descritos en el documento WO 96/40681, que se incorpora en esta
memoria por referencia.
Así pues, de acuerdo con otro aspecto, la
invención proporciona un proceso para la preparación de un
compuesto de la fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, en la cual R es
(1-4C)alquilo o
carboxi(1-4C)alquilo, que comprende
los pasos
de:
- (a)
- reacción de la sal de diazonio de 3-amino-2-cloropiridina con una mezcla de cloruro de tionilo en agua, en presencia de un catalizador de transferencia de electrones, para dar cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo;
- (b)
- reacción de cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo con N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-carbamato de isobutilo en presencia de un hidruro de metal alcalino en un disolvente inerte para dar 2-cloro-N-isobutoxicar- bonil-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida;
- (c)
- reacción de 2-cloro-N-isobutoxicarbonil-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida con un ácido borónico de la fórmula II,
- (o un anhídrido o éster de la misma) en presencia de una base y en presencia de un catalizador de paladio(0), paladio(II), níquel(0) o níquel(II) en un disolvente adecuado; seguido por eliminación del grupo protector isobutoxicarbonilo;
después de lo cual, cuando se
requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de
fórmula I, se obtiene la misma por reacción con el ácido o base
apropiado(a) que proporcione un ion fisiológicamente
aceptable, o por cualquier otro procedimiento convencional de
formación de
sales.
El paso (a) puede llevarse a cabo como se ha
descrito arriba.
El paso (b) puede llevarse a cabo, por ejemplo,
utilizando un hidruro de metal alcalino (tal como hidruro de sodio
o potasio) en un disolvente inerte tal como DMF, piridina o
tolueno. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida
en el intervalo de, por ejemplo, 0ºC a 70ºC. Un ejemplo típico del
paso (b) se describe en el Ejemplo 1 (ii) del documento WO 96/40681.
Por ejemplo, el compuesto
N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)carbamato
de isobutilo puede obtenerse como se describe en el Ejemplo 1 del
documento WO 96/40681.
En el paso (c), catalizadores adecuados incluyen,
por ejemplo,
tetraquis(trifenilfosfina)níquel(0), cloruro de
bis(trifenilfosfina)níquel(II), cloruro de
níquel(II), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio(II), cloruro de
paladio(II) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), el último
de los cuales es un catalizador preferido. Una base adecuada para
uso en la reacción es, por ejemplo, un alcóxido de metal alcalino
(tal como metóxido de sodio o etóxido de sodio), un hidróxido de
metal alcalino (tal como hidróxido de sodio o potasio), un
carbonato de metal alcalino (tal como carbonato de sodio o potasio),
o una base orgánica (tal como
tri(1-6C)alquilamina, por ejemplo,
trietilamina). De éstas, el carbonato de sodio es una base
preferida. El acoplamiento se realiza generalmente en presencia de
un disolvente o diluyente adecuado, por ejemplo, un hidrocarburo
(tal como tolueno o xileno), un éter (tal como dioxano o
tetrahidrofurano), un alcohol (1-4C) (tal como
metanol, etanol o butanol), agua o mezclas de los mismos (por
ejemplo, una mezcla de tolueno, etanol y agua, que se prefiere). La
reacción se lleva a cabo generalmente a una temperatura comprendida
en el intervalo de, por ejemplo, 50 a 150ºC, y convenientemente a o
cerca de la temperatura de reflujo del disolvente o mezcla de
disolventes utilizado(a). Ejemplos del paso (c) se describen
en el documento WO 96/40681, en los Ejemplos 1(iii),
11(ii), 12(ii), 13(ii), 14(ii),
58(vii) y 64(iv) del mismo. Alternativamente, el
acoplamiento puede llevarse a cabo utilizando una fuente de ion
fluoruro en condiciones acuosas, por ejemplo utilizando fluoruro de
potasio en una mezcla de tolueno y agua a reflujo, por analogía con
el Ejemplo 30(ii) del documento WO 96/40681.
La eliminación del grupo protector
isobutoxicarbonilo puede llevarse a cabo después del aislamiento
del producto protegido en condiciones básicas, por ejemplo
empleando hidróxido o alcóxido (v.g. metóxido) de sodio en un
disolvente adecuado tal como metanol (por ejemplo como se describe
en los Ejemplos 1, 11, 12, 13, 14, 58 y 64 del documento WO
96/40681). Alternativamente, el grupo isobutoxicarbonilo puede
eliminarse por hidrólisis in situ, por ejemplo, por adición
ulterior de agua a la mezcla de reacción.
El proceso es particularmente adecuado para
preparar el compuesto de fórmula I en la cual R es
2-carboxi-2-metilpropilo.
De acuerdo con otro aspecto, la invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la
fórmula I en la cual R es
1,3,4-oxadiazol-2-ilo
que comprende los pasos (a) y (b) anteriores, seguido por los pasos
adicionales de:
- (i)
- reacción de 2-cloro-N-isobutoxicarbonil-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida con ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (o un anhídrido o éster del mismo) en presencia de una fuente de ion fluoruro y en condiciones acuosas para dar N-(isobutoxicarbonil)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida;
- (ii)
- separación del grupo protector isobutoxi-carbonilo;
- (iii)
- conversión del grupo metil-éster (-CO.OCH_{3}) en la hidrazida correspondiente (-CONHNH_{2}); y
- (iv)
- conversión del grupo hidrazida en un resto 1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
después de lo cual, cuando se
requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de
fórmula I, se obtiene la misma por reacción con el ácido o base
apropiado(a) que proporcione un ion fisiológicamente
aceptable, o por cualquier otro procedimiento convencional de
formación de
sales.
- El paso (i) puede llevarse a cabo, por ejemplo, utilizando fluoruro de potasio como la fuente de ion fluoruro y empleando como disolvente una mezcla de xileno, metanol y agua, o una mezcla de tolueno y agua. La reacción se lleva a cabo convenientemente a la temperatura de reflujo de la mezcla de disolventes empleada. Un ejemplo típico del paso (i) se ilustra en el Ejemplo 30 (ii) del documento WO 96/40681.
- El paso (ii) puede llevarse a cabo, por ejemplo, en condiciones básicas, por ejemplo utilizando una mezcla de metanol y amoníaco acuoso, o metóxido de sodio en metanol. El mismo se puede llevar a cabo después de aislar primeramente el producto obtenido en (i) (como se ilustra en el Ejemplo 32 del documento WO 96/40681),o bien la mezcla de reacción procedente de (i) puede diluirse con agua, después de lo cual la fase orgánica se separa, se filtra y el filtrado se diluye con metanol, seguido por la adición de amoníaco acuoso. El producto puede aislarse luego por adición de agua y precipitación por adición de ácido acético.
- El paso (iii) puede llevarse a cabo, por ejemplo, por reacción del producto del paso (ii) con hidrato de hidrazina en un disolvente adecuado, tal como diclorometano y agua. La hidrazida precipita como la sal de hidrazina y puede convertirse en la hidrazida libre por adición de ácido clorhídrico acuoso, y aislarse por filtración.
- El paso (iv) puede llevarse a cabo, por ejemplo, por calentamiento a reflujo de una mezcla del producto del paso (iii) en exceso de ortoformiato de trietilo durante 24 horas. El producto precipita al enfriar.
Alternativamente, los pasos (ii), (iii) y (iv)
pueden abreviarse por reacción del producto del paso (i) con
hidrato de hidrazina a reflujo en un disolvente tal como metanol,
etanol, acetonitrilo o tetrahidrofurano, seguido por calentamiento
a reflujo de una mezcla del producto precipitado en exceso de
ortoformiato de trietilo, como se ilustra en el Ejemplo 36 del
documento WO 96/40681.
La invención se ilustrará a continuación por los
ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se
indique otra cosa:
- (i)
- los rendimientos se exponen únicamente para la ayuda del lector, y no son necesariamente el máximo alcanzable por un desarrollo diligente del proceso;
- (ii)
- los espectros ^{1}H NMR se determinaron a 270 MH_{2} en CDCl_{3} utilizando tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, y se expresan como desplazamientos químicos (valores delta) en partes por millón con relación a TMS utilizando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: s, singulete; m, multiplete; t, triplete; br, ancho; d, doblete.
Paso
1
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (42 ml)
durante 60 minutos a agua (250 ml) enfriada a 0ºC, manteniendo la
temperatura de la mezcla entre 0 y 7ºC. Se dejó calentar la
solución a 18ºC durante 17 horas. Se añadió cloruro de
cobre(I) (0,151 g) a la mezcla y la solución
amarillo-verde resultante se enfrió a -3ºC
utilizando un baño de hielo/acetona.
Paso
2
Se añadió, con agitación, ácido clorhídrico al
36% p/p (135 ml), a
3-amino-2-cloropiridina
(17,3 g) manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 30ºC
con enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se enfrió a -5ºC
utilizando un baño de hielo/acetona y se añadió gota a gota una
solución de nitrito de sodio (10,0 g) en agua (40 ml) durante 45
minutos, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción entre
-5 y 0ºC. La suspensión espesa resultante se enfrió a -2ºC y se
agitó durante 10 minutos.
Paso
3
La suspensión espesa del Paso 2 se enfrió a -5ºC
y se añadió a la solución obtenida en el Paso 1 durante 95 minutos,
manteniendo la temperatura de reacción entre -3º y 0ºC. (La
suspensión espesa del Paso 2 se mantuvo a -5ºC durante toda la
adición). A medida que procedía la adición, comenzó a precipitar un
sólido. Cuando hubo terminado la adición, la mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 75 minutos. El sólido suspendido se recogió por
filtración a vacío, se lavó con agua (2 x 125 ml) y se secó a vacío
a temperatura inferior a 35ºC para dar cloruro de
2-cloropiridina-3-sulfonilo
(19,6 g; rendimiento 70%); p.f. 42ºC; NMR:
7,50-7,60 (m, 1H), 8,45-8,50 (m,
1H), 8,72-8,75 (m, 1H).
Alternativamente, el producto se aisló por
extracción de la mezcla de reacción fría con tolueno (100 ml),
lavado con agua (2 x 100 ml) y secado del extracto en tolueno por
destilación azeotrópica a presión reducida (300 mm Hg). La solución
del producto en tolueno secada se utilizó luego directamente en una
reacción subsiguiente.
Ejemplo
2-10
Utilizando un procedimiento análogo al descrito
en el Ejemplo 1, se obtuvieron los cloruros de sulfonilo siguientes
a partir de una cantidad proporcional de la aminopiridina o el
aminobenceno apropiados:
(1) El cloruro de
3-piridinasulfonilo es un aceite que era soluble en
la mezcla de reacción y se aisló por extracción en
diclorometano.
(2) En los Ejemplos 4-10, los
hidrocloruros de amina precipitaron como sólidos durante la adición
de la amina al ácido clorhídrico acuoso. Para asegurar la formación
completa de la sal, la mezcla se calentó a 30 hasta 50ºC durante
hasta 60 minutos antes del enfriamiento y la adición de la solución
acuosa de nitrito de sodio.
(3) En los Ejemplos 4, 5 y 9, los productos se
obtuvieron en dos cosechas. La segunda cosecha precipitó a partir
de las aguas madres acuosas reunidas y los filtrados de lavado.
(4) En los Ejemplos 4, 8 y 9, los productos
precipitaron a partir de sus mezclas de reacción respectivas
después de dejar que las mismas se calentaran a 20ºC y calentar a
dicha temperatura durante 65, 17 y 27 horas respectivamente.
(5) En el Ejemplo 6, el producto precipitó
inicialmente de la mezcla de reacción como un aceite, que
cristalizó durante el periodo de agitación antes de la
filtración.
(6) En el Ejemplo 8, el espectro NMR se determinó
en d_{3}-acetonitrilo.
(7) En los Ejemplos 2-10, el
cloruro de cobre(I) se disolvió en agua antes del
enfriamiento y la adición de cloruro de tionilo.
Claims (9)
1. Un proceso para la fabricación de un cloruro
de piridinasulfonilo o un cloruro de bencenosulfonilo en el cual el
anillo benceno lleva uno o más grupos electrófilos, que comprende
la reacción de la sal de diazonio de una aminopiridina o
aminobenceno en el cual el anillo de benceno lleva uno o más grupos
electrófilos con una mezcla de cloruro de tionilo en agua, en
presencia de un catalizador de transferencia de electrones.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
para la fabricación de un cloruro de piridinasulfonilo.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1
para la fabricación de un cloruro de bencenosulfonilo en el cual el
anillo de benceno lleva uno o más grupos electrófilos.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
2 ó 3 en el cual el catalizador de transferencia de electrones es
cloruro cúprico o cloruro cuproso.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2
para la fabricación de cloruro de
2-cloropiridina-3-sulfonilo.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3
para la fabricación de un cloruro de bencenosulfonilo en el cual el
anillo de benceno lleva 1 ó 2 grupos cloro, bromo, ciano, nitro o
carboxi.
7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el cual el cloruro de sulfonilo se
recoge por filtración a partir de la mezcla de reacción.
8. Un proceso para la fabricación de un compuesto
de la fórmula I
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en el cual R es
(1-4C)alquilo o
carboxi(1-4C)alquilo, que comprende
los pasos
de:
- (a)
- reacción de la sal de diazonio de 3-amino-2-cloropiridina con una mezcla de cloruro de tionilo en agua, en presencia de un catalizador de transferencia de electrones, para dar cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo;
- (b)
- reacción de cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo con N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-carbamato de isobutilo en presencia de un hidruro de metal alcalino en un disolvente inerte para dar 2-cloro-N-isobutoxicar- bonil-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida;
- (c)
- reacción de 2-cloro-N-isobutoxicarbonil-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida con un ácido borónico de la fórmula II
- (o un anhídrido o éster de la misma) en presencia de una base y en presencia de un catalizador de paladio(0), paladio(II), níquel(0) o níquel(II) en un disolvente adecuado; seguido por eliminación del grupo protector isobutoxicarbonilo;
después de lo cual, cuando se
requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de
fórmula I, se obtiene la misma por reacción con el ácido o la base
apropiado(a) que proporcione un ion fisiológicamente
aceptable, o por cualquier otro procedimiento convencional de
formación de
sales.
9. Un proceso para la fabricación de un compuesto
de la fórmula I en la cual R es
1,3,4-oxadiazol-2-ilo,
que comprende
- (a)
- reacción de la sal de diazonio de 3-amino-2-cloropiridina con una mezcla de cloruro de tionilo en agua, en presencia de un catalizador de transferencia de electrones, para dar cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo;
- (b)
- reacción de cloruro de 2-cloropiridina-3-sulfonilo con N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)carbamato de isobutilo en presencia de un hidruro de metal alcalino en un disolvente inerte para dar 2-cloro-N-isobutoxicarbo- nil-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)-piridina-3-sulfonamida;
- (c)
- reacción de 2-cloro-N-isobutoxicarbonil-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-sulfonamida con ácido 4-metoxicarbonilfenil borónico (o un anhídrido o éster del mismo) en presencia de una fuente de ion fluoruro y en condiciones acuosas para dar N-(isobutoxi-carbonil)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-N-(3-metoxi-5-metilpirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida;
- (d)
- eliminación del grupo protector isobutoxicarbonilo;
- (e)
- conversión del grupo metil-éster (-CO.OCH_{3}) en la hidrazida correspondiente (-CONHNH_{2}); y
- (f)
- conversión del grupo hidrazida en un resto 1,3,4-oxadiazol-2-ilo;
después de lo cual, cuando se
requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de
fórmula I, se obtiene la misma por reacción con el ácido o base
apropiado(a) que proporcione un ion fisiológicamente
aceptable, o por cualquier otro procedimiento convencional de
formación de
sales.
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