ES2334221T3 - Un metodo para producir 1-(2-(benzimidazol-2-iltio)etil) piperazina o su sal. - Google Patents

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Kimiyuki Shibuya
Yukihiro Sato
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Abstract

Un método para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina, representada por la siguiente fórmula (5): **(Ver fórmula)** o su sal, consistente en las siguientes etapas: conversión del grupo hidroxilo de la 1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina representada por la siguiente fórmula (1): **(Ver fórmula)** en un grupo saliente para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (2): **(Ver fórmula)** donde X representa un grupo saliente seleccionado entre un átomo de halógeno y un grupo sulfoniloxi; reacción de este compuesto con 2-mercaptobencimidazol (3) para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)-etil]-4-formilpiperazina, representada por la siguiente fórmula (4): **(Ver fórmula)** y eliminación del grupo formilo de la misma.

Description

Un método para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina o su sal.
Campo técnico
Esta invención se relaciona con un método para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina o su sal, que es un intermediario en la producción de inhibidores de la ACAT.
Antecedentes de la invención
La acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa (ACAT) es una enzima que cataliza la síntesis de éster de colesterol a partir de colesterol y tiene un importante papel en el metabolismo del colesterol y su absorción desde el tracto digestivo.
Estudios recientes han revelado que se puede suprimir eficazmente la elevación del nivel de colesterol en sangre inhibiendo la actividad de la ACAT en el intestino delgado y el hígado, y se han realizado bastantes estudios sobre inhibidores de la ACAT.
Por otra parte, los presentes inventores enfocaron el estudio en la ACAT en la pared vascular y estudiaron los inhibidores selectivos contra este tipo de ACAT. Se vio entonces que compuestos azol que tienen una estructura de diamina cíclica, y en particular un compuesto de diamina cíclica representado por la siguiente fórmula (7):
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donde Ar representa un grupo arilo o heteroarilo eventualmente substituido, así como su sal, exhiben reducidos efectos colaterales, alta solubilidad en agua y una excelente absorción oral, y que dicho compuesto se adapta bien a su uso como fármaco terapéutico para la hiperlipemia y la arteriosclerosis. Como resultado, los presentes inventores han depositado una solicitud PCT para una invención asociada con compuestos azol, incluyendo el compuesto (7) (WO98/54153).
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Esta solicitud de patente ha demostrado que se puede producir el compuesto (7) por el método representado por el siguiente esquema de reacción.
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En este método, se produce el compuesto (7) en las cinco etapas descritas a continuación partiendo de 1-(2-hidroxietil)piperazina (6), a saber, protegiendo el grupo amino de la 1-(2-hidroxietil)piperazina (6) con un grupo terc-butoxicarbonilo (Boc) para producir 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-hidroxietil)piperazina (1a) (Etapa a); convirtiendo el grupo hidroxilo de este compuesto (1a) en un grupo metanosulfoniloxi para producir el compuesto (2a) (Etapa b); haciendo que este compuesto (2a) reaccione con 2-mercaptobencimidazol (3) en presencia de una base para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-(terc-butoxicarbonil)piperazina (4a) (Etapa c); eliminando el grupo Boc para la desprotección usando ácido trifluoroacético para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina ácido 3-tri-fluoroacético (5a) (Etapa d); y haciendo que el compuesto (5a) reaccione con un bromoderivado (8) para así producir el compuesto (7) o su sal (Etapa e).
Este método de producción, sin embargo, adolecía de problemas, entre los que se incluyen (i) el dicarbonato de di-terc-butilo, que es el caro reactivo usado en la protección del grupo amino; (ii) dificultad en la Etapa a de purificación del compuesto objetivo (1a) por destilación, que es el método conveniente de purificación; (iii) dificultad de producción del compuesto (1a) en una condición altamente anhidra, según requiere la siguiente Etapa b, debido a la dificultad en la purificación por destilación; (iv) escasa estabilidad del derivado mesilo (2a), que se usa como material de partida en la Etapa c, y dificultad en la reproducción del rendimiento de la síntesis a pequeña escala en la síntesis a gran escala; y (v) rendimiento insuficiente en la reacción de desprotección de la Etapa d.
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Resumen de la invención
La presente invención se relaciona con la disponibilidad de un método industrialmente ventajoso para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina (5) o su sal, que es un intermediario en la producción del compuesto de diamina cíclica (7) o su sal.
A la vista de la situación antes descrita, los presentes inventores han realizado un estudio a fondo y han visto que, tal como se muestra en el siguiente esquema de síntesis, si se produce 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina o su sal (5) por conversión del grupo hidroxilo de la 1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina (1) en el grupo bencimidazol-2-iltío y desprotección después del grupo formilo, se puede mejorar el rendimiento, así como la pureza por un procedimiento de purificación más conveniente en comparación con el procedimiento que utiliza Boc para el grupo amino-protector. La presente invención se basa en dicho descubrimiento.
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Más específicamente, la presente invención proporciona un método para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina, representada por la fórmula (5), o su sal, consistente en las etapas de conversión del grupo hidroxilo de la 1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina representada por la fórmula (1) en un grupo saliente seleccionado entre un átomo de halógeno y un grupo sulfoniloxi, para producir un compuesto representado por la fórmula (2), reacción de este compuesto con 2-mercaptobencimidazol (3) en presencia de una base para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-formilpiperazina, representada por la fórmula (4), y separación del grupo formilo, para producir la 1-(2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina representada por la fórmula (5).
El uso del método de producción de la presente invención permitirá una producción eficiente de la 1-[2-(bencimi-
dazol-2-iltio)etil]piperazina o su sal (5), y por ello se produce el compuesto de diamina cíclica (7) o su sal, que es útil en aplicaciones médicas, de un modo más ventajoso desde el punto de vista comercial y con un rendimiento más estable en comparación con el método de producción convencional.
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Mejores realizaciones para llevar a cabo la invención
El grupo saliente representado por "X" en el compuesto (2) de la presente invención es un grupo sulfoniloxi o un átomo de halógeno fácilmente reemplazable, y como ejemplos se incluyen grupos sulfoniloxi tales como metanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, clorometanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, propanosulfoniloxi y p-toluen-sulfoniloxi y átomos de halógeno tales como un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Entre ellos, se prefiere un grupo metanosulfoniloxi.
El compuesto (5) en la presente invención puede formar una sal de adición de ácido, y como ejemplos de dicha sal se incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, sulfato, nitrato y fosfato, y sales de ácidos orgánicos, tales como metanosulfonato, maleato, fumarato, citrato y trifluoroacetato.
Además, el compuesto (5) no se limita al tipo no solvato y también se incluyen un hidrato y un solvato al que se ha añadido agua, alcohol u otro solvente usado en la producción y purificación.
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Etapa 1
Como ejemplos de procedimientos que pueden ser empleados en la conversión del grupo hidroxilo del compuesto (1) en el grupo saliente, se incluyen la conversión del grupo hidroxilo en un grupo sulfoniloxi o un átomo de halógeno.
Típicamente, se puede realizar la conversión en un grupo sulfoniloxi por reacción del compuesto (1) con cloruro o anhídrido de ácido sulfónico en un solvente a una temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente en presencia de una base.
Como ejemplos del ácido sulfónico en el cloruro de ácido sulfónico o el anhídrido de ácido sulfónico, se incluyen ácidos alquilsulfónicos tales como el ácido metanosulfónico y el ácido etanosulfónico y ácidos arilsulfónicos tales como el ácido bencenosulfónico y el ácido p-toluensulfónico.
Como ejemplos de la base usada, se incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina y 4-di-metilaminopiridina, y, como ejemplos del solvente utilizado, se incluyen cloroformo, cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, benceno, tolueno y dimetilformamida.
La conversión del grupo hidroxilo en un átomo de halógeno es preferiblemente llevada a cabo usando un agente clorante o bromante, tal como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, dicloruro de trifenilfosfina, dibromuro de trifenilfosfina, dicloruro de trifenilfosfito, dibromuro de trifenilfosfito, tribromuro de fósforo, cloruro de tionilo o trifenilfosfina y tetracloruro de carbono, trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono y cloruro de metanosulfonilo y 4-dimetilaminopiridina, en ausencia de solvente o en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, dicloroetano, piridina o tetrahidrofurano a una temperatura de 0 a 120ºC.
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Etapa 2
La reacción entre el compuesto (2) y 2-mercaptobencimidazol (3) puede ser llevada a cabo en un solvente y en presencia o ausencia de una base y un catalizador.
El solvente utilizado no está particularmente limitado y como ejemplos se incluyen dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, tolueno, acetona y acetonitrilo, que pueden ser usados solos o en combinación de dos o más de ellos.
Como ejemplos de la base utilizada, se incluyen bases inorgánicas, por ejemplo hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; hidrógeno carbonatos de metales alcalinos, tales como hidrógeno carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de potasio; así como bases orgánicas, tales como piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina y N,N-dimetilanilina.
Como ejemplos de catalizadores, se incluyen éteres corona tales como 18-corona-6 y sales de amonio cuaternario tales como cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio y bromuro de benciltrimetilamonio. Entre ellos, se prefiere el uso de 18-corona-6.
Generalmente, la reacción es llevada a cabo a una temperatura de 0 a 120ºC, y preferiblemente de 20 a 100ºC, durante 1 a 12 horas, y preferiblemente durante 1 a 3 horas.
El compuesto objetivo (4) una buena cristalización y puede ser fácilmente purificado por cristalización. Además, el compuesto objetivo puede ser obtenido mediante esta reacción con un alto rendimiento y con una elevada pureza en la producción a escala industrial, ya que la reacción en la producción a pequeña escala se refleja bien en dicha producción a escala industrial.
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Etapa 3
Se puede obtener la 1-[2-(bencimidazol-2-il-tio)etil]piperazina (compuesto (5)) o su sal eliminando el grupo formilo del compuesto (4) así obtenido.
Se puede conseguir la eliminación del grupo formilo añadiendo un ácido al compuesto (4) en un solvente y dejando que la reacción proceda a una temperatura de 0ºC a 100ºC. El solvente utilizado puede ser un solvente alcohólico, tal como metanol, etanol o alcohol isopropílico, benceno, tolueno, acetato de etilo o similares, que pueden eventualmente contener agua, y el ácido usado puede ser ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o similares.
Se puede producir el compuesto de diamina cíclica (7) o su sal con una alta eficiencia introduciendo un bromoderivado (8) en el grupo amino del compuesto (5) así obtenido o su sal en presencia de una base según el método descrito en el Documento de Patente 1.
Se puede producir la 1-formil-4-(2-hidroxi-etil)piperazina (1), que es el material de partida de la presente invención, convirtiendo el grupo amino de la 1-(2-hidroxietil)piperazina (6) en un grupo formilo por un método conocido (Arzneim. Forsch 12, 937-941 (1962)) mediante la utilización de formiato de metilo. Más específicamente, se puede añadir formiato de metilo al compuesto (6) y se puede dejar que la reacción proceda a una temperatura de desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante 1 a 48 horas. El uso de dicha reacción da con facilidad el compuesto (1) con un alto rendimiento y con una elevada pureza cuando se purifica por destilación. Además, el uso de formiato de metilo goza de los méritos de un bajo coste y una considerable disponibilidad comercial.
Alternativamente, se puede sintetizar el compuesto (1) mediante una reacción tal como la reacción de 1-formilpiperazina con óxido de etileno, o la reacción de 1-formilpiperazina con etilenhalohidrina o etilenhalohidrina protegida por un grupo hidroxilo en presencia de una base, o similar. (Cuando se usa la halohidrina protegida, se llevan a cabo simultáneamente la reacción del grupo saliente y la eliminación del grupo protector).
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Ejemplos
La presente invención es descrita con más detalle haciendo referencia a los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1 Producción de 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)-etil]-4-formilpiperazina
Se sintetizó 1-formil-4-(2-hidroxietil)pipe-razina a partir de 1-(2-hidroxietil)piperazina por el método descrito en un documento (Arzneim. Forsch 12, 937-941 (1962)). Se añadieron a una solución de 1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina (1,70 kg) en dimetilformamida (DMF) (11 kg) trietilamina (1,52 kg) y 4-dimetilaminopiridina (0,13 kg) y, mientras se agitaba esta mezcla en un baño de hielo, se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,54 kg) gota a gota a esta mezcla a lo largo de un período de 50 minutos y se agitó la mezcla en un baño de hielo durante 25 minutos. Tras completarse la reacción, se eliminó el contenido insoluble y se lavó el residuo con DMF (1,6 kg x 2). Se añadieron el filtrado y la solución de lavado a una solución mixta de DMF (1,63 kg), 2-mercapto-bencimidazol (1,61 kg), carbonato de potasio (1,63 kg) y 18-corona-6 (0,28 kg) a 80ºC y se agitó la mezcla a 80ºC durante 1,5 horas. Después de añadir agua a la solución de reacción, se concentró la solución a presión reducida y se extrajo con cloroformo (13 kg x 3). Se lavó la capa orgánica con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Se cristalizó el producto bruto resultante con metanol-éter diisopropílico, para obtener 1,92 kg de 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-formilpiperazina (rendimiento 62%) como un polvo cristalino incoloro. Se obtuvieron otros 367 g de 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-formilpiperazina (rendimiento 11,8%) del licor madre de cristalización repitiendo el procedimiento. El rendimiento total fue de 2,28 kg (rendimiento 74%).
Punto de fusión: 146-148ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3440, 3049, 1619, 1441, 742.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2,62 (4H, dt, J = 10,5, 5,3 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,37 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,46 (2H, t,
J = 5,0 Hz), 3,65 (2H, t, J = 5,0 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,3, 3,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,3, 3,0 Hz), 7,41 - 7,58 (2H, m), 8,06 (1H, s).
MS (m/z): 290 (M^{+}, 3,2), 140 (100).
Análisis elemental: como C_{14}H_{18}N_{4}OS
Calculado: C, 57,91; H, 6,25; N, 19,29; S, 11,04.
Encontrado: C, 57,78; H, 6,30; N, 19,12; S, 11,15. 
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Ejemplo 2 Síntesis de 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-piperazina\cdot3 clorhidrato
Se suspendió 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)-etil]-4-formilpiperazina (1,92 kg) en metanol (4,5 kg) y se añadió ácido clorhídrico 12N (2,9 kg) y se agitó la mezcla a 40ºC durante 3 horas. Se añadió a la solución de reacción cloroformo (17 kg) y se recogieron los cristales precipitados por filtración. Se lavaron los cristales con cloroformo, para obtener 2,38 kg de 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina\cdot3 clorhidrato (rendimiento 97%) como un polvo cristalino incoloro.
Punto de fusión: 241-246ºC.
IR (KBr) cm^{-1}: 3374, 2938, 2647, 1630, 1522.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 3,37 - 3,50 (4H, m), 3,43 - 3,57 (4H, m), 3,54 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,81 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,31 (2H, dd, J = 5,9, 3,3 Hz), 7,59 (2H, dd, J = 5,9, 3,3 Hz), 9,73 (2H, s amplio).
MS (m/z): 262 (M^{+} - 3HCl, 3,1), 140 (100).
Análisis elemental: como C_{13}H_{10}N_{4}S\cdot3HCl
Calculado: C, 42,00; H, 5,69; N, 15,07.
Encontrado: C, 41,87; H, 5,62; N, 14,98. 
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Ejemplo comparativo 1
Producción de 1-terc-butoxicarbonil-4-(2-hidroxietil)piperazina (1a)
Se llevó a cabo la síntesis según el método descrito en USP 4.247.549.
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Ejemplo comparativo 2
Producción de 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-terc-butoxicarbonilpiperazina (4a)
Se añadieron trietilamina (1,04 g, 10,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (104 mg, 0,854 mmol) a una solución de 1-terc-butoxicarbonil-4-(2-hidroxietil)piperazina (2,00 g, 8,54 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (30 mL) en un baño de hielo y se disolvieron los solutos por agitación. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,37 g, 12,0 mmol) gota a gota a la solución en el baño de hielo a lo largo de un período de 5 minutos con agitación y se agitó la mezcla durante 1 hora en un baño de hielo. Tras completarse la reacción, se eliminó el contenido insoluble por filtración y se lavó el contenido insoluble así eliminado con THF (10 mL x 2). Se combinaron el filtrado y la solución de lavado y se concentraron a presión reducida hasta tal grado que no quedó substancialmente nada de solvente. Se diluyó el concentrado con DMF (20 mL). Se añadieron a la solución 2-mercaptobencimidazol (1,41 g, 9,39 mmol), carbonato de potasio (1,77 g, 12,8 mmol) y 18-corona-6 (226 mg, 0,854 mmol) y se agitó la mezcla a 80ºC durante 3 horas. Se concentró la solución de reacción a presión reducida y se diluyó el concentrado resultante y se separó con acetato de etilo (10 mL) y agua (50 mL). Se volvió a extraer la capa acuosa con acetato de etilo (10 mL x 2) y se combinó el extracto con la capa orgánica, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se purificó entonces por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol saturado con amoníaco = 40/1), para obtener 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-terc-butoxi-carbonilpiperazina, 2.02 g (64%) como cristales pulverulentos incoloros.
Punto de fusión: 175-176ºC.
IR (KBr)cm^{-1}: 3433, 1695, 1619, 1591, 1517.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,49 (9H, s), 2,64 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,96 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,26 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,61 (4H, t, J = 5,0 Hz), 7,17-7,22 (2H, m), 7,40-7,65 (2H, m).
Análisis elemental: C_{18}H_{26}N_{4}O_{2}S
Calculado: C, 59,64; H, 7,23; N, 15,46.
Encontrado: C, 59,63; H, 7,22; N, 15,30. 
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Ejemplo comparativo 3
Producción de 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina\cdot3 trifluoroacetato (5a)
Se disolvió 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]-4-terc-butoxicarbonilpiperazina (13,83 g, 38,15 mmol) en ácido trifluoroacético (75 mL) en un baño de hielo y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y, después de elevar la temperatura hasta la temperatura ambiente, se agitó la mezcla durante 40 minutos más. Se concentró la solución de reacción a presión reducida y se recristalizaron los cristales resultantes con metanol-éter dietílico, para obtener 15,24 g de 1-[2-(bencimida-zol-2-iltio)etil]piperazina\cdot3 trifluoroacetato (66%) como cristales pulverulentos amarillo claro.
Punto de fusión: 146-148ºC.
IR(KBr)cm^{-1}: 3572, 3512, 1675, 1619, 1536, 1189, 1132.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3,05-3,11 (4H, m), 3,15 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,19- 3,27 (4H, m), 3,55 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,16-7,22 (2H, m), 7,46-7,52 (2H, m), 8,75-9,10 (2H, m).
Análisis elemental: C_{19}H_{21}F_{9}O_{6}S
Calculado: C, 37,75; H, 3,50; N, 9,27.
Encontrado: C, 37,56; H, 3,67; N, 9,20.
Como se ha demostrado anteriormente, el método de producción de la presente invención que utiliza la 1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina podría mejorar tanto el rendimiento (etapas 2 y 3) como la conveniencia de la purificación (etapa 2) con respecto al método de producción convencional que utiliza la 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-hidroxietil)piperazina. Además, contrariamente al método convencional, donde se ha asociado el aumento en la escala de producción a la disminución en el rendimiento (obsérvese que el rendimiento de compuesto (4a) era del 64% cuando se usaban 2 g de compuesto (1a), mientras que el rendimiento caía a un 26% cuando se usaban 50 g de compuesto (1a)), el método de producción de la presente invención está libre de dicha pérdida de rendimiento con el aumento de la escala de producción, y se obtienen rendimientos similares tanto en la producción a escala industrial como en la producción a pequeña escala.

Claims (2)

1. Un método para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)etil]piperazina, representada por la siguiente fórmula (5):
4
o su sal, consistente en las siguientes etapas:
conversión del grupo hidroxilo de la 1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina representada por la siguiente fórmula (1):
5
en un grupo saliente para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula (2):
6
donde X representa un grupo saliente seleccionado entre un átomo de halógeno y un grupo sulfoniloxi;
reacción de este compuesto con 2-mercaptobencimidazol (3) para producir 1-[2-(bencimidazol-2-iltio)-etil]-4-formilpiperazina, representada por la siguiente fórmula (4):
7
y eliminación del grupo formilo de la misma.
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2. El método según la reivindicación 1, donde la 1-formil-4-(2-hidroxietil)piperazina representada por la siguiente fórmula (1):
8
es producida convirtiendo el grupo amino de la 1-(2-hidroxietil)piperazina representada por la siguiente fórmula (6)
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en un grupo formilo.
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