ES2946905T3 - Proceso para la preparación de apalutamida - Google Patents

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Abstract

La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de Apalutamida de fórmula (A) Apalutamida es un inhibidor del receptor de andrógenos de última generación, utilizado para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de apalutamida
Campo de invención
La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de apalutamida de fórmula:
Figure imgf000002_0001
La apalutamida es un inhibidor de los receptores de andrógenos de última generación, utilizado para tratar cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico.
Estado de la técnica
El documento WO2007126765 divulga la síntesis de apalutamida haciendo reaccionar el compuesto de fórmula V
Figure imgf000002_0002
con el compuesto de fórmula:
Figure imgf000002_0003
seguida de hidrólisis. Dicho proceso es difícilmente escalable industrialmente, ya que implica el uso de microondas a 80 °C durante 20 horas.
Los documentos WO2008119015 y WO2011103202 divulgan procesos para la síntesis de apalutamida, siempre caracterizados por un gran número de reacciones y el uso de un intermedio que requiere una etapa de hidrólisis, lo que reduce los rendimientos y economía del proceso.
El documento CN108069869 A describe la alquilación de 4-halógeno-2-fluoro-N-metilbenzamida con ácido 1-aminociclobutano-1-carboxílico para dar 4-[(1-carboxiciclobutil)amino]-2-fluoro-N-metilbenzamida, seguida de esterificación de ácido carboxílico, como se reporta en el esquema 1 a continuación.
Figure imgf000003_0001
El producto resultante se hace reaccionar con el compuesto V para dar apalutamida.
Descripción de la invención
Ahora se ha encontrado un proceso para la preparación de apalutamida que es más ventajoso que los procesos conocidos ya que no requiere reactivos peligrosos, difíciles de manejar tales como cianuro de potasio, tiofosgeno y similares, o catalizadores costosos, lo que lleva a un ahorro de costes y un menor impacto ambiental.
El esquema de síntesis del proceso de la invención se muestra a continuación:
El proceso de acuerdo con la invención comprende:
(a): alquilación de 4-amino-2-fluoro-N-metilbenzamida de fórmula I
Figure imgf000003_0002
con un haluro de alquilo de fórmula II
Figure imgf000003_0003
en donde X es cloro, bromo o yodo, preferiblemente bromo,
para dar el compuesto de fórmula III
Figure imgf000003_0004
(b): activación de la función carboxilo del compuesto de fórmula III, a través de la formación de los compuestos de fórmula IV
Figure imgf000004_0001
en donde Y es un grupo activador de carboxilo;
(c): condensación del producto activado IV obtenido en la etapa (b) con el isotiocianato de fórmula V
Figure imgf000004_0002
para dar apalutamida cruda;
(d): purificación de la apalutamida cruda obtenida en la etapa (c).
La primera etapa consiste en la alquilación de una amina con un haluro de alquilo, es decir, la alquilación de Intermedio I, 4-amino-2-fluoro-N-metilbenzamida, por un intermedio II, tal como ácido 1-bromociclobutano-1-carboxílico.
Dicha alquilación es selectiva y no da lugar a la formación de impurezas derivadas de múltiples uniones y/o a la producción de una sal de amina cuaternaria. Por lo tanto, el rendimiento de la reacción y pureza del producto no se ven perjudicados, y el Intermedio III se aísla como un cristal con buenos rendimientos y muy alta pureza sin más purificaciones.
Dicho proceso de alquilación es ventajoso sobre el divulgado en el documento CN 108069869 A (Esquema 1), que implica hacer reaccionar el intermedio I, que contiene un átomo de halógeno en lugar del grupo amino, con intermedio II, en donde X es igual a NH2.
La reactividad de un grupo amino en un anillo de ciclobutano es diferente de la de un grupo amino en un anillo de benceno, y la facilidad de eliminación de un haluro de arilo también es diferente de la de un haluro de alquilo. Sorprendentemente, se ha encontrado que invirtiendo la posición del grupo amino nucleófilo, se obtienen resultados comparables en términos de rendimiento como se indica en los ejemplos comparativos, pero mediante un proceso más adecuado para la aplicación industrial.
Las condiciones de reacción en la etapa a) del proceso de la invención implican el uso de solo 7 volúmenes de disolvente frente a los 27 descritos en el documento CN 108069869 A, y la reacción se lleva a cabo a la temperatura de 60-65 °C frente a 100 °C, siendo igual el número de horas de reacción.
Además, los reactivos utilizados en el proceso de acuerdo con la invención, (4-amino-2-fluoro-N-metil benzamida I, ácido 1-bromociclobutan-1-carboxílico II y 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)-2-piridincarbonitrilo V, están comercialmente disponibles. El ejemplo 1 describe la reacción, reproducida en la misma escala que se describe en el documento CN 108069869 A, párrafo [0077], pág. 7.
La segunda etapa del proceso de la invención consiste en la condensación entre la función carboxilo del Intermedio III y un nucleófilo adecuado capaz de formar un derivado IV de ácido carboxílico activado estable. Ejemplos de derivados preferidos son ésteres de alquilo, ésteres de arilo, tioésteres y ésteres de sililo. Ejemplos de dichos ésteres son intermedios IVa, IVb, IVc y IVd.
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Dichos ésteres pueden aislarse o usarse "como tales", sin aislamiento, en la reacción posterior.
La tercera etapa del proceso de la invención consiste en la preparación de apalutamida por ciclización entre derivados IV e intermedio V. La apalutamida cruda resultante se purifica y aísla (etapa d).
Los intermedios de fórmulas IVa, IVc y IVd son novedosos y constituyen otro objeto de la invención. Su uso es ventajoso ya que no utiliza reactivos peligrosos y dañinos para el medio ambiente.
El proceso de la invención tiene la considerable ventaja de cerrar el anillo de tioxoimidazolina en una sola etapa, sin necesidad de posteriores funcionalizaciones, hidrólisis a amidas o desprotecciones.
Descripción detallada de la invención
Etapa (a): Alquilación de 4-amino-2-fluoro-N-metilbenzamida I con ácido 1-bromociclobutan-1-carboxílico II.
La reacción se lleva a cabo en disolventes polares apróticos en presencia de una base, a temperaturas que oscilan entre 20 y 100 °C, preferentemente entre 40 y 80 °C, más preferentemente entre 55 y 65 °C.
La reacción puede llevarse a cabo usando dioxano, tetrahidrofurano (THF) o 3-metil-tetrahidrofurano como disolvente, preferiblemente dioxano.
La base puede ser orgánica o inorgánica, preferiblemente orgánica. Se prefiere la trietilamina.
La reacción se lleva a cabo en una proporción estequiométrica del compuesto II al compuesto I oscilando de 1 a 2, preferentemente de 1.2 a 1.8, lo más preferentemente de 1.4 a 1.6.
El tiempo de reacción es de 10 a 40 horas, preferiblemente de 20 a 30 horas.
Para aislar intermedios III, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente para obtener un precipitado. El producto, obtenido como sal de carboxilato, se disuelve o suspende en un disolvente polar prótico como agua, metanol o etanol, preferiblemente agua, y se convierte en ácido libre mediante la adición de un ácido fuerte como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico, preferiblemente ácido clorhídrico, hasta obtener un pH de 1.5 a 3.5, preferentemente entre 2 y 3. El producto precipita y se aísla como ácido libre con un buen rendimiento y alta pureza.
Etapa (b): Activación del intermedio III
El Intermedio III se activa preferiblemente como tioéster, tal como tioéster de bencilo IVa, como éster alquílico, como éster metílico IVb, como éster de sililo, como éster de trimetilsililo IVc, o como éster de arilo, tal como éster de fenilo IVd.
Para la derivatización a tioésteres, se puede usar como disolvente diclorometano, tolueno o dimetilformamida (dMF), preferiblemente diclorometano. La reacción se puede catalizar con bases, preferiblemente dimetilaminopiridina. El producto derivatizado se aísla como un cristal.
La derivatización a éster, como éster metílico IVb, puede realizarse en disolventes como alcoholes, diclorometano, tolueno, carbonato de dimetilo (dMC) o sulfóxido de dimetilo (dMSO), preferentemente DMC o DMSO.
La reacción se puede catalizar con bases, preferiblemente carbonato de potasio.
El producto derivatizado se aísla como un cristal.
La derivatización de intermedio III como éster de sililo, por ejemplo, éster de trimetilsililo IVc, se lleva a cabo en disolventes polares tales como diclorometano o dioxano, o libre de disolvente, preferiblemente libre de disolvente en presencia de reactivos de sililación.
Ejemplos de reactivos de sililación que pueden usarse para preparar trimetilsilil éster IVc incluyen cloruro de trimetilsililo, bis(trimetilsilil)acetamida y hexametildisilazano, preferiblemente hexametildisilazano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura que oscila entre 15 a 110 °C, preferiblemente de 60 a 105 °C, lo más preferiblemente de 90 a 100 °C.
La reacción se lleva a cabo en una proporción estequiométrica de agente de sililación a intermedio III oscilando de 1.5 a 10, preferiblemente de 3 a 9, lo más preferiblemente de 5 a 8.
Cuando se usan algunos reactivos de sililación, se debe usar un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc. para activar la reacción, preferiblemente ácido trifluoroacético; con otros reactivos de sililación se debe utilizar una base como piridina, trietilamina, diisopropilamina, etc. para neutralizar el ácido hidrohálico formado, preferiblemente piridina.
El tiempo de reacción es de 4 a 20 horas, preferiblemente de 10 a 18 horas, lo más preferiblemente de 12 a 16 horas. Después de un cambio de disolvente adecuado, el producto se puede aislar como un cristal.
El intermedio III también se puede derivatizar como éster de arilo, por ejemplo, como éster de fenilo IVd; para dicha derivatización se pueden utilizar disolventes tales como dimetilacetamida, dimetilformamida, dioxano y sulfóxido de dimetilo, preferentemente sulfóxido de dimetilo. La reacción se puede catalizar con bases como KHCO3 , DBN, DBU, DMAP y TBD, preferiblemente DBN. La reacción se lleva a cabo en una proporción estequiométrica de base a intermedio III oscilando de 0.05 a 1 equivalente, preferiblemente entre 0.05 y 0.5, lo más preferiblemente 0.1 equivalentes. La reacción se lleva a cabo a una temperatura que oscila de 15 a 110 °C, preferiblemente de 60 a 105 °C, lo más preferiblemente de 90 a 100 °C.
El tiempo de reacción es de 4 a 22 horas, preferiblemente de 12 a 22 horas, lo más preferiblemente de 15 a 20 horas. El producto derivatizado se aísla como un cristal.
Etapa (c): Acoplamiento entre intermedios IVa-d e intermedio V
La reacción se lleva a cabo en diversos disolventes tales como acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida (dMF), etc., preferentemente sulfóxido de dimetilo, más preferentemente una mezcla de acetato de isopropilo y sulfóxido de dimetilo.
La reacción se lleva a cabo a temperaturas que oscilan entre 40 y 120 °C, preferentemente entre 60 y 110 °C, lo más preferentemente entre 80 y 100 °C.
La reacción se lleva a cabo en una proporción estequiométrica de intermedio IVa-d a intermedio V oscilando entre 1 y 2, preferentemente entre 1.2 y 1.8, lo más preferentemente entre 1.3 y 1.6.
El tiempo de reacción es de 10 a 60 horas, preferiblemente de 15 a 40 horas, lo más preferiblemente de 20 a 30 horas. El producto crudo de apalutamida, después de un tratamiento adecuado, puede purificarse mediante cristalización u otras técnicas conocidas.
El proceso se ilustrará ahora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Síntesis del intermedio III
El compuesto I (20 g, 0.119 mol) se suspende en 140 ml de dioxano. Se añade TEA (50 ml, 0.359 mol) vertiendo un chorro fino. El sistema se coloca bajo nitrógeno y se calienta a 60 °C. Se prepara por separado una solución de intermedio II (32 g, 0.179 mol) en 60 ml de dioxano.
La solución del compuesto II se añade a la suspensión en el reactor y se deja reaccionar durante aproximadamente 20 horas. La mezcla luego se enfría a 15 °C y se filtra a través de un embudo Büchner, lavando la torta dos veces con 20 mL de dioxano cada vez. El producto resultante se suspende en 240 mL de agua, se agrega HCl 1 M hasta alcanzar un pH < 3, luego la suspensión resultante se filtra a través de un embudo Büchner, lavando la torta dos veces con 40 mL de agua cada vez.
El cristal así aislado se seca bajo vacío a la temperatura de 60 °C, proporcionando el intermedio III con un rendimiento del 65 % (20.5 g, 77.3 mmol) y una pureza por HPLC del 99.6 %.
1H RMN (300 MHz, CDCb) 815.3 (m, 4H), 2.58 (t, br, 2H), 2.73 (s, 3H), 6.00 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 12.63 (m, 1H).
Ejemplo 2: Síntesis del intermedio IVa
El intermedio III (20 g, 75 mmol) se suspende en 120 ml de diclorometano y se enfría a 0-5 °C. Cuando se alcanza dicha temperatura, se agrega bencil mercaptano (12.6 mL, 106.7 mmol) vertiéndolo en un chorro fino, procurando que la temperatura no supere los 5 °C.
Se prepara por separado una solución de diciclohexilcarbodiimida (dCC) (17 g, 82.4 mmol) en 40 ml de diclorometano. La solución resultante de DCC luego se gotea sobre la suspensión de intermedio III, asegurándose de que la temperatura no supere los 7 °C. Cuando finaliza la adición, se añade DMAP (145 mg, 1.2 mmol) y la mezcla se calienta a una temperatura de 20-25 °C, y se deja reaccionar durante aproximadamente 17 horas. Se añaden 130 mL de agua y 100 mL de una solución al 14 % en peso de hipoclorito de sodio, sin superar los 30 °C, y se deja la mezcla bajo agitación durante 8 horas.
La mezcla bifásica resultante se filtra a través de un embudo Büchner, lavando la torta dos veces con 20 mL de diclorometano cada vez; el sólido se puede desechar. Se separan las fases y se lava la fase orgánica tres veces con 160 mL de agua cada vez.
La fase orgánica resultante se somete a un cambio de disolvente con tolueno; se forma un precipitado abundante y se deja enfriar lentamente durante la noche. El precipitado se filtra a través de un embudo Büchner, lavando la torta con 30 mL de tolueno. El cristal así aislado se seca bajo vacío a la temperatura de 60 °C, proporcionando intermedio IVa con un rendimiento del 78 % (22 g, 59 mmol) y una pureza por HPLC del 95 %.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 1.80-2.25 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.72 (d, 3H), 4.02 (s, 2H), 6.00-6.20 (dd, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.50 (m, 2H), 7.16 (t, br, 1H).
Ejemplo 3: Síntesis del intermedio IVb
El intermedio III (20 g, 75 mmol) se disuelve en 200 mL de DMSO y se añaden carbonato de dimetilo (50 mL, 594 mmol) y carbonato de potasio (4.15 g, 30 mmol); el sistema se coloca bajo nitrógeno y se calienta a 90 °C durante 22 horas. Luego se enfría a temperatura ambiente, se agregan 200 mL de diclorometano y 250 mL de agua, se deja bajo agitación durante 10 minutos y se separan las fases. La fase acuosa se extrae con 100 mL de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 250 ml de agua y se concentran hasta obtener un residuo; el residuo se recoge con 100 ml de tolueno y se deja bajo agitación a 50 °C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se filtra a través de un embudo Büchner, lavando la torta con 50 mL de tolueno.
El cristal resultante se seca bajo vacío a la temperatura de 60 °C, proporcionando un intermedio IVb con un rendimiento del 92 % (19.5 g, 69.5 mmol) y una pureza por HPLC > 99.9 %.
1H RMN (300 MHz, CDCb) 1.80-2.25 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.70 (d, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.95-6.21 (dd, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.63 (t, br 1H).
Ejemplo 4: Síntesis del intermedio IVc
El intermedio III (30 g, 112.6 mmol) se suspende en HMDS (150 ml, 715.6 mmol) y se coloca bajo nitrógeno. Se añade TFA (2 ml, 25.9 mmol) a la suspensión en 15 minutos, asegurándose de que la temperatura no supere los 30 °C. La masa de reacción se calienta a reflujo (aproximadamente 130 °C) durante 4 horas, seguido de un cambio de disolvente con tolueno; se observa abundante precipitación de cristales. La mezcla se deja enfriar lentamente durante la noche, luego se filtra a través de un embudo Büchner, lavando la torta con 30 mL de tolueno. El cristal resultante se seca bajo vacío a la temperatura de 50 °C, proporcionando un intermedio IVc con un rendimiento del 85 % (32.3 g, 95.7 mmol).
Ejemplo 5: Síntesis del intermedio IVd
El intermedio III (50 g, 187.8 mmol), carbonato de difenilo (48.2 g, 225.0 mmol) y DBN (2.3 ml) se suspenden en 5 volúmenes de DMSO y se colocan bajo nitrógeno.
La masa de reacción se calienta a 90 °C durante 20 horas. Se baja la temperatura a 20 °C y se añade agua, precipitando el producto. El precipitado se filtra a través de un embudo Büchner, lavando la torta con agua.
El producto húmedo se recoge con 10 volúmenes de tolueno y se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante al menos 6 horas bajo nitrógeno. El producto se filtra a través de un embudo Büchner, lavando la torta con tolueno.
El cristal resultante se seca bajo vacío a la temperatura de 50 °C, proporcionando un intermedio IVd con un rendimiento del 87 % (56.3 g, 164.1 mmol).
1H RMN (300 MHz, CDCb) 1.95-2.42 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.74 (d, 3H), 6.16-6.33 (dd, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.55 (t, 1H), 7.70 (t, br, 1H).
Ejemplo 6: Síntesis de apalutamida
Los intermedios IVa-d (40.3 mmol) y el intermedio V (12 g, 52.3 mmol) se disuelven en una mezcla de acetato de isopropilo (15 mL) y DMSO (7.5 mL). La mezcla se coloca bajo nitrógeno y se calienta a reflujo (aproximadamente 90 °C) durante aproximadamente 17 horas. La reacción se enfría a 60 °C y se agregan 67 ml de acetato de isopropilo. La fase orgánica se lava dos veces con 150 mL de una solución acuosa de NaCl al 5 % en peso y una vez con 150 mL de agua. A continuación, la fase orgánica se seca por sucesivas destilaciones de acetato de isopropilo, reduciéndola al volumen residual de 22.5 mL.
La fase orgánica se reduce a residuo en el Rotavapor y el producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/isopropanol (7:3) como eluyente.
El producto se aísla con rendimientos del 30-35 % y una pureza por HPLC del 80 %.
1H RMN (300 MHz, CDCla ) 8 1.73 (m,1H), 2.28 (m, 1H), 2.50-2.80 (m, 4H), 3.07 (d, 3H), 6.73 (m, 1H), 7.13-7.29 (dd, 2H), 8.28-8.38 (dd, 2H), 9.08 (dd, 1H)
Ejemplo 7: Síntesis del intermedio III
El compuesto I (100 g, 0.594 mol) se suspende en 300 ml de dioxano. Se añade TEA (250 ml, 3.59 mol) vertiendo un chorro fino. El sistema se coloca bajo nitrógeno y se calienta a 60 °C. Una solución de intermedio II (160 g, 0.90 mol) en 150 ml de dioxano se prepara por separado.
La solución del compuesto II se añade a la suspensión en el reactor y se deja reaccionar durante aproximadamente 20 horas. La mezcla se enfría a 15 °C y se filtra a través de un embudo Büchner, lavando la torta dos veces con 100 mL de dioxano cada vez. El producto resultante se suspende en 1200 mL de agua, se agrega HCl 1M hasta alcanzar un pH < 3, luego la suspensión resultante se filtra a través de un embudo Büchner, lavando la torta dos veces con 200 mL de agua cada vez.
El cristal así aislado se seca bajo vacío a la temperatura de 60 °C, proporcionando intermedio III con un rendimiento del 76 % (120 g, 45.1 mmol) y una pureza por HμLC del 99.6 %.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 815.3 (m, 4H), 2.58 (t, br, 2H), 2.73 (s, 3H), 6.00 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 12.63 (m, 1H).
Ejemplo 8: Síntesis del intermedio IVd
El intermedio III (50 g, 187.8 mmol), carbonato de difenilo (48.2 g, 225.0 mmol) y DBN (2.3 ml) se suspenden en 5 volúmenes de DMSO y se colocan bajo nitrógeno.
La masa de reacción se calienta a 65 °C durante al menos 20 horas. Se baja la temperatura a 20 °C, y se añade una mezcla de agua y acetona, provocando la precipitación del producto. La mezcla se deja bajo agitación hasta que precipita abundantemente, y se filtra a través de un embudo Büchner, lavando el panel con agua.
El producto húmedo se recoge con 10 volúmenes de una mezcla 8/2 de carbonato de dimetilo/ciclohexano y se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante al menos 6 horas bajo nitrógeno. La mezcla se filtra a través de un embudo Büchner, lavando la torta con ciclohexano.
El cristal resultante se seca bajo vacío a la temperatura de 50 °C, proporcionando un intermedio IVd con un rendimiento del 87 % (56 g, 163.3 mmol).
1H RMN (300 MHz, CDCla) 1.95-2.42 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.74 (d, 3H), 6.16-6.33 (dd, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.55 (t, 1H), 7.70 (t, br, 1H).
Ejemplo 9: Síntesis de apalutamida
Los intermedios IVa-d (146 mmol) y el intermedio V (67 g, 292 mmol) se disuelven en una mezcla de acetato de isopropilo (150 ml) y DMSO (5.2 ml). La mezcla se coloca bajo nitrógeno y se calienta a reflujo (aproximadamente 90 °C) durante aproximadamente 17 horas. La masa de reacción se enfría a 60 °C y se cristaliza en un disolvente orgánico adecuado, produciendo 65-68 g de apalutamida cruda que, recristalizada adecuadamente, proporciona 50-52 g de apalutamida con una pureza superior al 99 % y un rendimiento del 72-73 %.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 8 1.73 (m, lH), 2.28 (m, 1H), 2.50-2.80 (m, 4H), 3.07 (d, 3H), 6.73 (m, 1H), 7.13-7.29 (dd, 2H), 8.28-8.38 (dd, 2H), 9.08 (d, 1H).

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación de apalutamida que comprende
(a): alquilación de 4-amino-2-fluoro-N-metilbenzamida de fórmula I
Figure imgf000010_0001
con un haluro de alquilo de fórmula II
Figure imgf000010_0002
en donde X es cloro, bromo o yodo, preferiblemente bromo, para dar el compuesto de fórmula III
Figure imgf000010_0003
(b): activación del grupo carboxilo del compuesto de fórmula III, a través de la formación de los compuestos de fórmula IV
Figure imgf000010_0004
en donde Y es un grupo activador de carboxilo;
(c): condensación del producto IV activado obtenido en la etapa (b) con el isotiocianato de fórmula V
Figure imgf000010_0005
para dar apalutamida cruda;
(d): purificación de la apalutamida cruda obtenida en la etapa (c).
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la etapa (a) se lleva a cabo en dioxano, tetrahidrofurano o 3-metil-tetrahidrofurano.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la etapa (a) se lleva a cabo en dioxano.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el intermedio III se convierte en un tioéster, éster de alquilo, éster de sililo o éster de arilo en la etapa (b).
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el intermedio III se convierte en uno de los ésteres de fórmula IVa, IVb, IVc o IVd.
Figure imgf000011_0001
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en donde la etapa (b) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre alcoholes, diclorometano, tolueno, carbonato de dimetilo y sulfóxido de dimetilo, preferiblemente carbonato de dimetilo o sulfóxido de dimetilo.
7. Un proceso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la etapa (c) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre acetonitrilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de isobutilo, sulfóxido de dimetilo y dimetilformamida.
8. Ésteres de fórmula IVa, IVc o IVd.
Figure imgf000012_0001
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