IT201800005874A1 - Processo per la preparazione di apalutamide - Google Patents

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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI APALUTAMIDE”
Campo dell’invenzione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di Apalutamide di formula:
L’Apalutamide è un inibitore del recettore degli androgeni di ultima generazione, utilizzato per il trattamento del tumore della prostata non metastatico resistente alla castrazione.
Stato della tecnica
WO2007126765 descrive la sintesi dell’Apalutamide mediante reazione del composto di formula V
con il composto di formula:
seguita da idrolisi.
Questo processo è di difficile industrializzazione, prevedendo l’utilizzo di microonde ad 80°C per 20h.
WO2008119015 e WO2011103202 descrivono processi di sintesi dell’Apalutamide sempre caratterizzati da un elevato numero di reazioni e dal passaggio attraverso un intermedio che richiede uno stadio di idrolisi, con conseguente compromissione delle rese e dell’economicità del processo.
Descrizione dell’invenzione
Si è ora trovato un processo per la preparazione di Apalatumide che è vantaggioso rispetto a quelli noti, in quanto non richiede reattivi pericolosi e di difficile gestione, quali cianuro di potassio e tiofosgene o analoghi, oppure catalizzatori costosi, con conseguente risparmio economico e minore impatto ambientale.
Lo schema di sintesi del processo dell’invenzione è riportato di seguito: Il processo dell’invenzione comprende:
(a): alchilazione di 4-ammino-2-fluoro-N-metilbenzammide di formula I
con un alogenuro alchilico di formula II
in cui X è cloro, bromo o iodio, preferibilmente bromo,
a dare il composto di formula III
(b): Attivazione della funzionalità carbossilica del composto di formula III,
(c): Condensazione del prodotto attivato ottenuto nello stadio (b) con l’isotiocianato di formula V
(d): Purificazione di Apalutamide grezza ottenuta nello stadio (c).
Il primo stadio prevede l’alchilazione di un’ammina con un alogenuro alchilico, ossia l’alchilazione dell’Intermedio I, 4-ammino-2-fluoro-N-metilbenzammide, ad opera di un Intermedio II, ad esempio acido 1-bromociclobutanon-1-carbossilico.
Tale alchilazione è selettiva e non porta alla formazione di impurezze derivanti da attacchi multipli e/o dall’ottenimento di un sale quaternario dell’ammina. La resa di reazione e la purezza del prodotto non sono pertanto compromesse e l’Intermedio III è isolato come cristallo con buone rese ed elevatissima purezza senza ulteriori purificazioni.
Il secondo stadio consiste in una condensazione tra la funzionalità carbossilica dell’Intermedio III ed un opportuno nucleofilo atto a formare un derivato attivato stabile dell’acido carbossilico. Esempi di derivati preferiti sono esteri alchilici, tioesteri o silil esteri. Esempi di tali esteri sono gli intermedi IVa, IVb e IVc
Detti esteri possono essere isolati oppure utilizzati tal quali, senza isolamento, nella reazione successiva.
Il terzo stadio consiste nella preparazione di Apalutamide per ciclizzazione fra i derivati IV e l’intermedio V. L’Apalutamide grezza così ottenuta è purificata e isolata.
Tutti i substrati utilizzati nel processo dell’invenzione, sono commercialmente disponibili la (4-ammino-2-fluoro-N-metil benzammide I, l’acido 1-bromociclobutanone-1-carbossilico II e il 5-isotiocianato-3-(trifluorometil)-2-piridincarbonitrile V).
Gli intermedi di formula III e IVa-c sono nuovi e costituiscono un ulteriore oggetto dell’invenzione. Il loro impiego è vantaggioso in quanto consentono di evitare l’utilizzo di reattivi pericolosi e dannosi per l’ambiente .
Il processo dell’invenzione presenta il notevole vantaggio di ottenere in un unico stadio la chiusura dell’anello tioxo-imidazolinico, senza necessità di effettuare ulteriori funzionalizzazioni, idrolisi ad ammidi o deprotezioni.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Stadio (a): Alchilazione di 4-ammino-2-fluoro-N-metilbenzammide (I) con acido 1-bromociclobutanon-1-carbossilico (II).
La reazione viene effettuata in solventi polari aprotici in presenza di una base, a temperature tra i 20 e i 100°C, preferibilmente tra i 40 e gli 80°C, più preferibilmente tra i 55 e i 65°C.
La reazione può essere effettuata utilizzando come solvente diossano, tetraidrofurano (THF), 3-metil-tetraidrofurano, preferibilmente diossano.
La base può essere organica o inorganica, preferibilmente organica. La trietilammina è preferita.
Si opera con un rapporto stechiometrico di composto II rispetto al composto I compreso tra 1 e 2, preferibilmente tra 1,2 e 1,8, più preferibilmente tra 1,4 e 1,6.
Il tempo di reazione è compreso tra 10 e 40 ore, preferibilmente tra 20 e 30 ore.
Per isolare l’intermedio III, la miscela di reazione viene lasciata raffreddare a temperatura ambiente ottenendo un precipitato. Il prodotto, ottenuto come sale carbossilato, viene sciolto o sospeso in un solvente polare protico come acqua, metanolo o etanolo, preferibilmente acqua, e spostato ad acido libero con l’aggiunta di un acido forte, come acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, preferibilmente acido cloridrico, fino al raggiungimento di un valore di pH compreso tra 1,5 e 3,5, preferibilmente tra 2 e 3. Il prodotto precipita e viene isolato come acido libero con buona resa ed elevata purezza.
Stadio (b): Attivazione dell’intermedio III
L’intermedio III è preferibilmente attivato come tioestere (IVa), come estere alchilico (IVb) o come silil estere (IVc).
Per la derivatizzazione a tioesteri, come solvente si può utilizzare diclorometano, toluene, dimetilformammide (DMF), preferibilmente diclorometano. E’ possibile catalizzare la reazione con basi, preferibilmente dimetilammino piridina. Il prodotto derivatizzato viene isolato come cristallo.
La derivatizzazione ad estere IVb può essere effettuata in solventi quali alcoli, diclorometano, toluene, dimetilcarbonato (DMC), dimetilsolfossido (DMSO), preferibilmente DMC o DMSO.
E’ possibile catalizzare la reazione con basi, preferibilmente carbonato di potassio.
Il prodotto derivatizzato viene isolato come cristallo. La derivatizzazione dell’intermedio III come silil estere ad intermedio IVc viene effettuata in solventi polari come diclorometano, diossano, oppure senza solvente, preferibilmente senza solvente.
Esempi di reagenti sililanti che possono essere utilizzati comprendono trimetilsilil cloruro, bis(trimetilsilil)acetammide, esametildisilazano, preferibilmente esametildisilazano. La reazione viene effettuata ad una temperatura compresa tra i 15 e i 110°C, preferibilmente, tra i 60 e i 105°C, più preferibilmente tra i 90 e i 100°C.
Si opera con un rapporto stechiometrico di agente sililante rispetto all’Intermedio III compreso tra 1,5 e 10, preferibilmente tra 3 e 9, più preferibilmente tra 5 e 8.
Con alcuni reagenti sililanti è necessario utilizzare un acido per attivare la reazione come acido trifluoroacetico, acido cloridrico, acido bromidrico, etc., preferibilmente acido trifluoroacetico; con altri reagenti sililanti è necessario utilizzare una base per neutralizzare l’acido alogenidrico che si forma, come piridina, trietilammina, diisopropilammina etc., preferibilmente piridina.
Il tempo di reazione è compreso tra 4 e 20 ore, preferibilmente tra 10 e 18 ore, più preferibilmente tra 12 e 16 ore. Il prodotto, dopo opportuno cambio solvente, può essere isolato come cristallo.
Stadio (c): Coupling tra intermedi IV a -c ed intermedio V
La reazione viene effettuata in vari solventi quali acetonitrile, etil acetato, isopropil acetato, isobutil acetato, dimetilsolfossido, dimetilformammide (DMF) etc., preferibilmente dimetilsolfossido, più preferibilmente una miscela di isopropil acetato e dimetilsolfossido.
Si opera a temperature comprese tra i 40 e i 120°C, preferibilmente tra i 60 e i 110°C, più preferibilmente tra gli 80 e i 100°C.
Si opera con un rapporto stechiometrico di intermedio IV-a,b oppure c ed intermedio V compreso tra 1 e 2, preferibilmente tra 1,2 e 1,8, più preferibilmente tra 1,3 e 1,6.
Il tempo di reazione è compreso tra 10 e 60 ore, preferibilmente tra 15 e 40 ore, più preferibilmente tra 20 e 30 ore.
Il prodotto, dopo opportuno work up, può essere isolato mediante cromatografia su silice. Le rese vanno dal 15 al 60% in base al tipo di substrato utilizzato.
Il processo viene ora illustrato ulteriormente dai seguenti esempi.
Esempio 1: Sintesi dell’intermedio III
Si sospende il composto I (20 g, 0,119 mol) in 140 mL di diossano. Si aggiunge TEA (50 mL, 0,359 mol) colando a filo. Si mette il sistema sotto azoto e si riscalda a 60°C. A parte si prepara una soluzione di intermedio II (32 g, 0,179 mol) in 60 mL di diossano.
Si aggiunge la soluzione del composto II alla sospensione nel reattore e si lascia reagire per circa 20 ore. Si raffredda poi a 15°C e si filtra su buchner, lavando la torta due volte con 20 mL di diossano ciascuna. Il prodotto così ottenuto viene sospeso in 240 mL di acqua, viene aggiunto HCl 1 M fino al raggiungimento di pH < 3, quindi si filtra su buchner la sospensione ottenuta lavando la torta due volte con 40 mL di acqua ciascuna.
Il cristallo così isolato viene essiccato sotto vuoto alla temperatura di 60°C, fornendo l’intermedio III con resa del 65% (20,5 g, 77,3 mmol) e purezza HPLC del 99,6%.
Esempio 2: Sintesi dell’intermedio IV-a
Si sospende l’intermedio III (20 g, 75 mmol) in 120 mL di diclorometano e si raffredda a 0-5°C. Una volta raggiunta la temperatura si aggiunge colando a filo benzil mercaptano (12,6 mL, 106,7 mmol) senza far salire la temperatura oltre i 5°C.
A parte si prepara una soluzione di dicicloesicarbodiimmide (DCC) 17 g, 82,4 mmol) in 40 mL di diclorometano. Si gocciola poi la soluzione di DCC ottenuta sulla sospensione dell’intermedio III facendo attenzione a non superare i 7°C. Ad aggiunta terminata si aggiunge DMAP (145 mg, 1,2 mmol) e si porta ad una temperatura di 20-25°C, lasciando reagire per circa 17 ore. Si aggiungono 130 mL di acqua e 100 mL di soluzione al 14% in peso di ipoclorito di sodio senza superare i 30°C e si lascia agitare 8 ore.
La bifase così ottenuta è filtrata su buchner lavando la torta due volte con 20 mL di diclorometano ciascuna; il solido può essere smaltito. Si separano le fasi, quella organica viene lavata tre volte con 160 mL di acqua ciascuna. La fase organica così ottenuta viene sottoposta ad un cambio solvente con toluene; si forma abbondante precipitato, si lascia raffreddare lentamente durante la notte. Si filtra su buchner lavando la torta con 30 mL di toluene. Il cristallo ottenuto viene essiccato sotto vuoto alla temperatura di 60°C, fornendo l’intermedio IV-a con resa del 78% (22 g, 59 mmol) e purezza HPLC del 95%.
Esempio 3: Sintesi dell’intermedio IV-b
Si scioglie l’intermedio III (20 g, 75 mmol) in 200 mL di DMSO, si aggiunge dimetil carbonato (50 mL, 594 mmol) e potassio carbonato (4,15 g, 30 mmol); si mette il sistema sotto azoto e si scalda a 90°C per 22 h. Si raffredda poi a temperatura ambiente, si aggiungono 200 mL di diclorometano e 250 mL di acqua, si lascia agitare per 10 minuti e si separano le fasi. La fase acquosa viene estratta con 100 mL di diclorometano. Si lavano le fasi organiche riunite con 250 mL di acqua e si concentrano a residuo; si riprendono con 100 mL di toluene e si lasciano agitare a 50°C per 30 minuti, poi a temperatura ambiente per 1 ora. Si filtra il solido su buchner, lavando la torta con 50 mL di toluene.
Il cristallo ottenuto viene essiccato sotto vuoto alla temperatura di 60°C, fornendo l’intermedio IV-b con resa del 92% (19,5 g, 69,5 mmol) e purezza HPLC > 99,9%.
Esempio 4: Sintesi dell’intermedio IV-c
Si sospende l’intermedio III (30 g, 112,6 mmol) in HMDS (150 mL, 715,6 mmol) e si pone sotto azoto. Si gocciola TFA (2 mL, 25,9 mmol) nell’arco di 15 minuti senza che la temperatura superi i 30°C. Si scalda la massa di reazione a riflusso (circa 130°C) per 4 ore, poi si effettua un cambio solvente con toluene; si osserva precipitazione di abbondante cristallo. Si lascia raffreddare lentamente durante la notte, poi si filtra su buchner lavando la torta con 30 mL di toluene. Il cristallo ottenuto viene essiccato sotto vuoto alla temperatura di 50°C, fornendo l’intermedio IV-c con resa dell’85% (32,3 g, 95,7 mmol).
Esempio 5: Sintesi di Apalutamide
Si sciolgono gli intermedi IVa-c (15 g, 40,3 mmol) e l’intermedio V (12 g, 52,3 mmol) in una miscela di isopropil acetato (15 mL) e DMSO (7,5 mL). Si mette sotto azoto e si scalda a riflusso (circa 90°C) per circa 17 ore. Si raffredda la massa di reazione a 60°C e si aggiungono 67 mL di isopropil acetato, si ottiene una sospensione; si filtra la sospensione su buchner lavando la torta con 10 mL di isopropil acetato. Le acque madri vengono lavate due volte con 150 mL di soluzione acquosa di NaCl al 5% in peso, e una volta con 150 mL di acqua. La fase organica viene quindi anidrificata tramite distillazioni successive di isopropil acetato, riducendola al volume residuo di 22,5 mL. Si caricano quindi 7,5 mL di DMSO e l’intermedio V (6,4 g, 27,9 mmol), si mette sotto azoto e si scalda a riflusso (circa 100°C) per circa 18 ore. Si raffredda a RT, si aggiungono 67 mL di isopropil acetato, si filtra su buchner lavando la torta con 10 mL di isopropil acetato. La fase organica viene lavata due volte con 150 mL di soluzione acquosa di NaCl al 5% in peso, e una volta con 150 mL di acqua. La fase organica viene portata a residuo al rotavapor ed il prodotto è purificato mediante cromatografia su silice con eluente esano/isopropanolo (7:3).
Si isola il prodotto con resa del 31% (6 g, 12,5 mmol) e purezza HPLC dell’80%.

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di Apalutamide che comprende (a): alchilazione di 4-ammino-2-fluoro-N-metilbenzammide di formula I
  2. con un alogenuro alchilico di formula II
  3. in cui X è cloro, bromo o iodio, preferibilmente bromo a dare il composto di formula III
  4. (b): attivazione della funzionalità carbossilica del composto di formula III, (c): condensazione del prodotto attivato ottenuto nello stadio (b) con l’isotiocianato di formula V
  5. (d): purificazione di Apalutamide grezza ottenuta nello stadio (c). 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui lo stadio (a) è effettuato in diossano, tetraidrofurano, 3-metil-tetraidrofurano. 3. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui lo stadio (a) è effettuato in diossano. 4. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui l’intermedio III è trasformato nello stadio (b) in un tioestere, estere alchilico o silil estere. 5. Processo secondo la rivendicazione 4 in cui l’intermedio III è convertito in uno degli esteri di formula IVa, IVb o IVc
  6. 6. Processo secondo la rivendicazione 4 o 5 in cui lo stadio (b) è effettuato in un solvente scelto fra alcoli, diclorometano, toluene, dimetilcarbonato, dimetilsolfossido, preferibilmente dimetilcarbonato o dimetilsolfossido.
  7. 7. Processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui lo stadio (c) è effettuato in un solvente scelto fra acetonitrile, etil acetato, isopropil acetato, isobutil acetato, dimetilsolfossido, dimetilformammide.
  8. 8. Il composto di formula III
  9. 9. Esteri del composto della rivendicazione 8 di formula IVa, IVb o IVc
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