EA023057B1 - Способ получения прасугреля, промежуточное соединение в кристаллической форме и способ его получения - Google Patents
Способ получения прасугреля, промежуточное соединение в кристаллической форме и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA023057B1 EA023057B1 EA201290535A EA201290535A EA023057B1 EA 023057 B1 EA023057 B1 EA 023057B1 EA 201290535 A EA201290535 A EA 201290535A EA 201290535 A EA201290535 A EA 201290535A EA 023057 B1 EA023057 B1 EA 023057B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- pyridine
- trityl
- tetrahydrothieno
- compound
- Prior art date
Links
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 47
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 92
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- FZKZMCVLPGUJJQ-UHFFFAOYSA-N 5-trityl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FZKZMCVLPGUJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 nitrogen-containing heterocyclic compound Chemical class 0.000 claims description 12
- PYQVFGJHIWJNFS-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound C1CNCC2=CC(=O)SC21 PYQVFGJHIWJNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QMXCTKPNQFJZGK-UHFFFAOYSA-N hydron;4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine;chloride Chemical compound Cl.C1NCCC2=C1C=CS2 QMXCTKPNQFJZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QWWKINCXTMBNIV-UHFFFAOYSA-N 5-trityl-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound C1C2=CC(=O)SC2CCN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWWKINCXTMBNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LMCZCCDXOZGIND-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Br)C(=O)C1CC1 LMCZCCDXOZGIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUQKTVAKLPDUAW-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=CC(=O)SC21 PUQKTVAKLPDUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 3
- PUSSGWBQJBLHJL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)C(=O)C1CC1 PUSSGWBQJBLHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- ANUZKYYBDVLEEI-UHFFFAOYSA-N butane;hexane;lithium Chemical compound [Li]CCCC.CCCCCC ANUZKYYBDVLEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWBGTJUQWKWYGB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1CC(=O)C1CC1 DWBGTJUQWKWYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSEOYYODXJXMMP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)acetaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1CC=O NSEOYYODXJXMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXXDFNFATTUBDU-UHFFFAOYSA-N 3a,4,5,6-tetrahydro-3h-thieno[3,2-c]pyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCC=C2SC(=O)CC21 NXXDFNFATTUBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FQNGDMMHUSPFOL-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-one;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound C1CNCC2=CC(=O)SC21.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 FQNGDMMHUSPFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJAMUSZUMAHFLH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C(=O)C1CC1)N1CC2=CC(=O)SC2CC1 MJAMUSZUMAHFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960004947 prasugrel hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения 2-ацетокси-5-(2-фтор-α-циклопропилкарбонил-бензил)-4,5,6,7-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-c]пиридина (прасугреля) формулы Iначиная с 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина формулы VIв кристаллической форме I. Изобретение также относится к указанной новой кристаллической форме I соединения формулы VI и способу ее получения.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения 2-ацетокси-5-(2-фтор-а-циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридина (прасугреля) формулы
который благоприятно и безопасно применим в промышленном масштабе. Настоящее изобретение дополнительно относится к улучшенным способам для отдельных стадий синтеза и кристаллическим полиморфам промежуточного соединения формулы
2-Ацетокси-5-(2-фтор-а-циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин (прасугрель) формулы (I) представляет собой важный представитель тетрагидротиенопиридиновых производных, которые используют в фармацевтической промышленности в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов.
Уровень техники
Известные пути синтеза для получения прасугреля формулы (I). Прасугрель и аналогичные соединения и способ их получения впервые описаны в ИЗ 5288726 В1. Способ получения в соответствии с ИЗ 5288726 В1 представлен на реакционной схеме 1.
5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она гидрохлорид формулы
где НА обозначает НС1, приводят во взаимодействие с 2-бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этаноном формулы
в диметилформамиде при комнатной температуре в течение 5 ч в присутствии безводного карбоната калия (мольное отношение 1,0:1,0:2,2). Неочищенный продукт очищают путем колоночной хроматографии, выход составляет 32%. Продукт представляет собой коричневый и маслянистый 5-[2-циклопропил-1-(2фторфенил)-2-оксоэтил]-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он формулы (IV), смешанный с соответствующим 2-гидрокситаутомером. Масляный продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира, причем выход не указан. В качестве последней стадии синтеза гидрид натрия добавляют к смеси формулы (IV) и раствору диметилформамида и уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре перед обработкой. Неочищенный продукт очищают путем колоночной хроматографии. После упаривания масляный продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира, и способ позволяет получить 65% основания прасугреля в расчете на промежуточное соединение формулы (IV), и очень малое, 21%, в расчете на соединение формулы (II).
Получение исходного вещества 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она гидрохлорида формулы (II), где НА обозначает НС1, не приведено в ИЗ 5288726 В1, описание лишь цитирует известные способы без какой-либо подробной информации. Цитированные документы (М. Робе§!а е1 а1., Еиг. I. Меб. СЬет. - СЫш. ТЬег. 9 (5), 487-490 (1974); и 1арапе§е Ра1еп1 Кока1 Аррйсайоп Νο. ЗЬо 61-246186) не раскрывают какой-либо способ получения ключевого промежуточного соединение формулы (II) (НА представляет собой С1). Несколько дополнительных заявок на изобретения цитируют путь синтеза в соответствии с реакционной схемой 2.
Недостаток способа, раскрытого в ИЗ 5288726 В1, заключается в том, что соединение формулы (IV) и прасугрель формулы (I) получают из реакционной смеси путем колоночной хроматографии. Известно, что колоночная хроматография требует большого количества растворителя, таким образом, масштабирование затруднено, и в настоящем случае результаты представлены с низким выходом. Еще один недостаток вышеприведенного способа заключается в использовании гидрида натрия на стадии ацилирования при получении конечного продукта. Применение гидрида натрия в промышленных способах опасно и должно удовлетворять жестким требованиям безопасности. Еще один недостаток использования гидрида натрия заключается в обработке парафина, который используют в течение стадии суспендирования.
Способ, раскрытый в ЕР 1098132 В1, похож на способ, описанный в основном патенте. 5,6,7,7аТетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2 -она гидрохлорид формулы (II) (НА представляет собой НС1) при- 1 023057 водят во взаимодействие с 2-бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этаноном формулы (III) в диметилформамиде при комнатной температуре, но отличие от основного патента заключается в том, что в качестве основания используют гидрокарбонат калия, и также используют отличающееся мольное отношение (1,0:0,93:2,8). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, продукт распределяется между водой и этилацетатом, и после упаривания продукт очищают путем хроматографии. Его кристаллизуют из диизопропилового эфира.
Таким образом, выход промежуточного соединения формулы (IV) составляет 35%. Ацетилирование похоже на описанное в основном патенте, но смесь толуола и этилацетата в отношении 3: 1 используют вместо 100:3 для хроматографии в качестве элюента. Выход на последней стадии также составляет 65% и выход на двух стадиях вместе составляет только 23%.
В ^02007/115305 А1 описан способ, в основном идентичный способу, описанному в основном патенте. Раскрытые способы основаны на той же самой неблагоприятной стадии, как и в основном патенте, и приводят в результате к аналогичным низким выходам.
В соответствии со способом, описанным в υδ 5874581 В1, прасугрель формулы (I) получают, начиная с 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено [3,2-с]пиридин-2-она толуол-4-сульфоната формулы (II) (НА представляет собой паратолуолсульфонат, п-ТСК), где карбонильная группа в позиции 2 силилирована, и защищенное промежуточное соединение формулы
связано с соответствующим кетоновым галогенидом, и удаление защитной группы и О-ацетилирование образующегося ιη зйи промежуточного оксосоединения формулы (IV) осуществляют в одну стадию. Способ представлен на реакционной схеме 3.
Более подробно способ заключается в следующем: соль толуол-4-сульфонат формулы (II) приводят во взаимодействие с трет-бутилдиметилхлорсиланом в присутствии триэтиламина в дихлорметановом растворителе в течение 3 ч при комнатной температуре, и образуется 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридинтолуол-4-сульфонат.
Образованное соединение дополнительно приводят во взаимодействие с 2-хлор- 1 -циклопропил-2(2-фторфенил)этаноном формулы
без выделения в присутствии йодида натрия путем дополнительного добавления триэтиламина при 45°С и перемешивания в течение 12 ч. После обработки реакционной смеси 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)5-(а-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин формулы
кристаллизуют из ацетонитрила. Выход составляет 73,3%. Полученное силильное производное десилилируют в ТГФ (тетрагидрофуране) в присутствии триэтиламина и 4-диметиламинопиридина и ацетилируют уксусным ангидридом при перемешивании в течение 4,5 ч при комнатной температуре без выделения промежуточного соединения. Выход основания прасугреля, рассчитанный по последней реакционной стадии, составляет 91%. Выход, рассчитанный по соли толуол-4-сульфонату формулы (II) (НА представляет собой п-ТСК), составляет 66,7%. В способе в соответствии с υδ 5874581 В1 трет-бутилдиметилсилилокси группу успешно используют для защиты 2-оксогруппы для уменьшения образования побочных продуктов, замещенных по оксогруппе. Таким образом, выход, рассчитанный по соли толуол4-сульфонату формулы (II) (НА представляет собой п-ТСК) , лучше, чем в использованном способе, описанном в основном патенте. Кроме того, предпочтительный и более простой способ, нежели чем колоночная хроматография, используют для получения продукта. Тем не менее, недостаток способа, описанного в И8 5874581 В1, заключается в введении в способ двух дополнительных стадий. Таким образом, синтез является дорогостоящим, и промышленная применимость затруднена вследствие применения чувствительного к воде трет-бутилдиметилсилана и токсичного 4-диметиламинопиридина.
СЫ 101250192 А, СЫ 101245072 А, СЫ 101245073 А и СЫ 101250193 А (китайские заявки) описывают тот же самый новый способ синтеза прасугреля с отличающимися деталями некоторых промежуточных соединений.
СЫ 101250192 А описывает получение основания прасугреля из промежуточного соединения формулы
- 2 023057
з где оксогруппа защищена алкильной группой. Способ представлен на реакционной схеме 4. Защитную группу удаляют с использованием кислотной и мягкой реакционной среды. Преимущество способа заключается в том, что в нем не используют имеющие низкую температуру воспламенения или взрывоопасные реагенты, и способ приводит в результате к высокому выходу.
В соответствии с ΟΝ 101245072 А путем бензилирования 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы
з выход промежуточного соединения формулы (XI) составляет 98,7%. 2-бром-№бензильное промежуточное соединение формулы
СНЛРК
получают путем бромирования соединения формулы (IX) с выходом 97,8% в соответствии с реакционной схемой 5. Соединение формулы (XII) превращают в прасугрель формулы (I) в несколько дополнительных стадий.
ΟΝ 101245073 А раскрывает улучшенный вариант способа, описанного в ΟΝ 101245072 А, где атом брома 2-бромного производного формулы (XII) заменяют на алкоксигруппу (предпочтительно метоксигруппу) с метилатом натрия, и выход составляет 82,2%. Полученное 2-алкилокси промежуточное соединение формулы
превращают в прасугрель формулы (I) в несколько дополнительных стадий в соответствии с реакционной схемой 6.
В ΟΝ 101250193 А 2-алкокси промежуточное соединение образуется путем связывания 2-алкокси4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы /ΝΗ
с 2-бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этаноном формулы (III) в присутствии соли СиД) и соли йода (реакционная схема 7.) Преимущество способа заключается в том, что в нем не используются имеющие низкую температуру воспламенения или взрывоопасные реагенты, и способ приводит в результате к высокому выходу.
Недостатки способов, описанных в СN 101250192 А, СN 101245072 А, СN 101245073 А и СN 101250193 А, заключаются в том, что экономичная обработка на стадии деалкилирования алкоксигруппы (предпочтительно деметилирование метоксигруппы) затруднена. Дополнительно, недостаток заключается в том, что при каталитическом гидрировании защитной бензильной группы по атому азота образованное тиофеновое соединение способно действовать в качестве каталитического яда.
В Ш02008/108291 раскрывается способ получения прасугреля гидрохлорида, включающего уменьшенное количество примеси 3-хлорпропила, которая образуется путем открывания кольца при хлорировании циклопропильного кольца прасугреля.
1-Циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон формулы (XV)
хлорируют в позиции 2 при низкой температуре, и полученное промежуточное соединение формулы (Ша) при этом связано с 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-оновым производным формулы (XIV, К=триалкилсилил) , который защищен по атому кислорода (реакционная схема 8.)
ЕР 2003136 А1 описывает способ получения основания прасугреля высокой чистоты и его солей присоединения кислоты (предпочтительно гидрохлорида) с уменьшенным содержанием дезацетильной примеси формулы (IV) . Способ, раскрытый в ШО 96/11203, используют для получения соли прасугреля и очистки основания. Путем связывания используют 2-хлор-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон фор- 3 023057 мулы (111а) , который образуется путем галогенирования соответствующего кетона формулы (XV) газообразным хлором с выходом 80%. Основание прасугреля высокой чистоты перекристаллизуют. Несколько растворителей, предпочтительно ацетонитрил, упоминаются для перекристаллизации. Известны пути синтеза и промежуточные соединения, которые используются в способе. Недостаток способа по настоящему изобретению заключается в использовании газообразного хлора, который является ядовитым, сложен в обращении и в утилизации.
\О 2009/006859 описывает способ, где соль 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он формулы (II) связана с соответствующим 2-метоксипроизводным формулы
вместо 2-бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанона формулы (III). После получения промежуточных соединений формулы (IV) при помощи колоночной хроматографии выход составляет 23,7% в соответствии с одним из вариантов и 65,4% в соответствии с другим. Промежуточное соединение формулы (XVI) получают из 2-фторбензальдегида и триметилсилилцианида в несколько стадий с использованием дорогостоящих реагентов и выходом 38,5%. Неочищенное маслянистое соединение формулы (II) получают после ацилирования и последующей колоночной хроматографии, и кристаллическое соединение получают путем кристаллизации из диэтилового эфира, где выход составляет 29,2%. Способ не является экономичным, и конечный продукт получают в каждом варианте путем колоночной хроматографии. Описание не раскрывает каких-либо данных о профиле примесей в конечном продукте.
\О 2009/062044 раскрывает два пути синтеза для получения прасугреля. Один из путей позволяет получить 4,6%, рассчитанные по 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлориду формулы (VII), или 3,7% с учетом также стадии перекристаллизации с использованием способа, описанного в основном патенте, с небольшой модификацией. Другой путь представлен на реакционной схеме 9.
5-Тритил-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он формулы
ацетилируют, при этом образуется соединение формулы
и защитную группу удаляют с атома азота. Получающееся таким образом производное формулы
затем связывают с бромкетоном формулы (III). Выход составляет 4,1%, рассчитанный по 4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлориду формулы (VII), или 3,1% с учетом также стадии перекристаллизации. Выход меньше, чем в предшествующем варианте способа.
\О 2009/066326 описывает улучшенный и масштабируемый способ основного патента. Соль 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он формулы (II) и 2-бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон формулы (III) связывают в присутствии карбоната калия. Образованное соединение формулы (IV) получают в масляной форме и ацетилируют в присутствии вещества, связывающего кислоты, диизопропилэтиламина (ДИПЭА). Наибольший выход, рассчитанный по 4,5,6,7-тетрагидро-тиено[3,2с]пиридина гидрохлориду формулы (VII) , составляет 19,3 или 13%, если принимать во внимание конечную стадию очистки. Дополнительно недостатки способа, представляющие собой применение двух отличающихся оснований на двух стадиях и выделение промежуточных соединение формулы (VII), не являются необходимыми, таким образом экономя человеческий ресурс и затраты на растворители.
Ранние стадии синтеза в соответствии с предшествующим уровнем техники.
Получение 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы (VI) впервые описано в РК 257 6901 В1. Выход составляет 96%, и 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин формулы ^Иа) приводят во взаимодействие с тритилхлоридом в присутствии триэтиламина в дихлорметановой среде при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь затем смешивают с водой. После разделения фаз органический слой сушат, упаривают и фильтруют с дихлорметаном на слое силикагеля. Получают пастообразное соединение формулы (VI)
которое имеет температуру плавления 95°С. Качество продукта не раскрыто. Хотя выход продукта явля- 4 023057 ется высоким, способ скорее не подходит для промышленного применения из-за галогенированного растворителя реакционной среды, а кроме того, качество продукта не определено. Это может объяснить выход 64% на следующей стадии, где соединение формулы (VI) превращают в 5-тритил-2,4,5,6,7,7агексагидротиено[3,2-с]пиридин-2-он формулы (V).
В Ж.) 2009/062044 способ начинается с 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида формулы (VII). Основание высвобождают из гидрохлорида в дихлорметане при помощи аммонийгидроксида. Основание тритилируют в дихлорметане в присутствии триэтиламина, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Выход тритильного промежуточного соединения составляет 74,8%, и чистота продукта составляет 89,16, измеренная при помощи ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография).
В Ж.) 2009/066326 способ начинается с 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы (νΐΐα). Соединение формулы (VII) тритилируют в дихлорметане в присутствии триэтиламина, перемешивают в течение 16 ч при 0-5°С. Соединение формулы (VI) фильтруют из циклогексана с выходом 87,5%.
В И8 2009/066326 способ начинается с 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы (УПа), но используемые условия реакции отличаются. Свободное основание превращают в желто-коричневый твердый 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин формулы (VI) в присутствии гидрида натрия с использованием тритилхлорида в тетрагидрофурановой среде при 0°С в течение 1 ч путем флэшхроматографии. Выход продукта составляет 50%, и продукт характеризовали посредством 1Η-ΝΜΚ (ядерный магнитный резонанс) и масс-спектрометрией. Способ является быстрым, но недостатки являются следующими: низкий выход, гидрид натрия используют в качестве основания, и очистка при помощи флэш-хроматографии не является промышленно применимой.
Еще один способ получения 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2-с]пиридина формулы (VI) описан в I. Ат. СЬет. Зос. 2007, 10, 2768, где соединение формулы (VI) превращают в 5-тритил-2,4,5,6,7,7агексагидротиено [3,2-с]пиридин формулы
путем окисления сульфурилхлоридом в дихлорметановом растворителе при 0°С. Оставшийся продукт очищают путем колоночной хроматографии; желтое твердое соединение формулы (VI) имеет температуру плавления 85-87°С, и способ позволяет получить 66%. Недостаток способа заключается в том, что исходное соединение труднодоступно; колоночная хроматография, используемая для масштабирования, является дорогостоящей и ограничена в применении. Путь синтеза представлен на реакционной схеме
10.
ЕК 2576901 В1 раскрывает получение 5-тритил-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (V) из тритильного производного формулы (VI) , и он дополнительно раскрывает получение 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она гидрохлорида формулы (II) (где НА представляет собой НС1) , начиная с соединения формулы (V). 5-Тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин формулы (VI) приводят во взаимодействие с бутиллитием, трибутилборатом и перекисью водорода в тетрагидрофурановой среде. Реакционную смесь обрабатывают, и образованный маслянистый продукт перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Выход составляет 64% соединения формулы (V) . Тритильную защитную группу удаляют из промежуточного соединения формулы (V) путем кипячения с 98 мас.% муравьиной кислоты при 90°С в течение 1 ч. После обработки реакционной смеси выход 5,6,7,7атетрагидро-4Н-тиено[3,2-с] пиридин-2-она гидрохлорида формулы (II) (где НА представляет собой НС1) составляет 81%, рассчитанный по соединению формулы (V).
Краткое изложение сущности изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить экономичный простой путь синтеза, который не требует колоночной хроматографии, применим в промышленном масштабе и обеспечивает высокий выход, начинается с 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с] пиридина гидрохлорида формулы (VII) и позволяет получить прасугрель формулы (I).
Вышеприведенная цель достигается при помощи способа по настоящему изобретению.
Задача настоящего изобретения представляет собой способ получения 2-ацетокси-5-(2-фтор-ациклопропил-карбонил-бензил)-4,5,6,7-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридина (прасугреля) формулы (I). Способ начинается с 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы (VI) в кристаллической форме I по изобретению.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения 5-тритил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы (VI) в кристаллической форме I, начиная с 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида формулы (VII).
Дополнительно, объектами настоящего изобретения является новая кристаллическая форма I 5тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2-с]пиридина формулы (VI).
В способе получения прасугреля формулы (I) по изобретению используется 5-тритил-5,6,7,7атетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (V) и 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2- 5 023057 она формулы (II) в качестве промежуточных соединений.
Подробное описание изобретения
Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить улучшенный способ, где тритилирование 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида формулы (VII) осуществляют при помощи способа, осуществляемого в единственной емкости и без выделения 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы (VII;·!) в присутствии основания, которое подходит для высвобождения основания из соли гидрохлорида формулы (VII) и для связывания гидрохлорида, который образуется в реакции тритилирования.
Изобретение относится к улучшенному способу получения 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридина формулы (VI).
Исходное соединение способа представляет собой 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорид формулы (VII), который превращают в 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин формулы (VI) без выделения 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы (^Га).
Дополнительная цель заключалась в том, чтобы предложить способ, где применение дихлорметана не требуется в противоположность способу в соответствии с РК 2576901 В1. Известно, что способы, в которых используют галогенированные растворители, не благоприятны для окружающей среды, таким образом, целесообразно избежать их применения. Одно из преимуществ настоящего изобретения заключается в том, что дихлорметан заменен на другой негалогенированный растворитель.
Неожиданно обнаружено, что тритилирование соединения формулы (VII) может быть осуществлено в органических растворителях, отличающихся от дихлорметана. Подходящие растворители представляют собой ароматические углеводороды (например, толуол), эфирные растворители (например, тетрагидрофуран/ТГФ), диоксан, метил-трет-бутиловый эфир, растворители ацидамидного типа (например Ν,Ν-диметилформамид/ДМФ, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон), растворители нитрильного типа (например, ацетонитрил) , растворители кетонового типа (например, метилеэтилкетон). Реакцию осуществляют в присутствии органического основания. Органическое основание может представлять собой, например, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиридин и т.д. Способ по настоящему изобретению осуществляется неожиданно в течение короткого времени (10-15 мин), тогда как время реакции в способе РК 2576901 В1 составляет 20 ч. Предпочтительно используют растворители, из которых тритилированное кристаллическое соединение осаждается непосредственно или после разбавления реакционной смеси водой. Такие растворители могут представлять собой, например, ацетонитрил, ДМФ и т.д. Таким образом, тритилированный продукт может быть получен при помощи простого фильтрования. Требующая время и трудозатраты обработка реакционной смеси не требуется, и водная щелочь не образуется. Полученный таким образом продукт может быть использован в дальнейших стадиях синтеза без очистки.
Дополнительным объектом настоящего изобретения является новая полиморфа 5-тритил-4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы (VI).
Неожиданно обнаружено, что полученный 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин формулы (VI) находится в кристаллической форме с высокой температурой плавления (169-170°С) в противоположность ранее известным формам с низкой температурой плавления (95°С) . Новая полиморфа представляет собой форму I и ее порошковая рентгеновская дифрактограмма представлена на фиг. 1.
При осуществлении способа, раскрытого в РК 2576901 В1, известное соединение с температурой плавления 92-97°С получают путем упаривания реакционной смеси, содержащей дихлорметан. Порошковая рентгеновская дифрактограмма полученного соединения представлена на фиг. 2, соединение является аморфным и содержит 5-25 мол.% дихлорметана. При хранении в течение нескольких месяцев или сушки в вакууме при 80°С аморфное соединение превращается в полиморфную форму, названную форма
II. Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы II представлена на фиг. 3, и форма II имеет температуру плавления 147-152°С.
В фармацевтической промышленности существует значительная потребность в воспроизводимых способах, которые приводят в результате к чистым и морфологически однородным активным промежуточным соединениям. Морфологически однородный продукт также имеет техническую значимость, поскольку единичные полиморфы демонстрируют значительно отличающиеся свойства, которые влияют на обработку (растворимость, сушку и фильтрование).
Дополнительное требование к воспроизводимому способу, который приводит в результате к чистому и морфологически однородному продукту, заключается в том, что способ должен быть экономичным и применимым в промышленном масштабе.
Кристаллическую форму 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы (VI) по настоящему изобретению получают с высокой чистотой, она не содержит каких-либо остаточных растворителей, обладает благоприятными физико-химическими свойствами и более стабильна по сравнению с аморфной формой формулы (VI), известной из предшествующего уровня техники. Кроме того, новая полиморфа формулы (VI) воспроизводима в промышленном масштабе.
Объект настоящего изобретения представляет собой форму I 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с]пиридина формулы (VI). Его порошковая рентгеновская дифрактограмма представлена на фиг. 1 и ха- 6 023057 рактеристическая картина порошковой дифракции рентгеновских лучей, позиция пиков (форма I) и относительная интенсивность (более 5%) представлены в табл. 1.
Таблица 1
| Пик | Угол | ά значение | Интенсив- ность | Пик | Угол | ά значение | Интенсив- ность |
| №. | 2-Тета° | Ангстрем | % | № | 2-Тета° | Ангстрем | % |
| 1 | 5,790 | 15,25071 | 39,1 | 21 | 20,254 | 4,38092 | 18, 9 |
| 2 | 5, 986 | 14,75396 | 16,2 | 22 | 20,536 | 4,32133 | 30, 4 |
| 3 | 10,236 | 8,63495 | 62,5 | 23 | 20,853 | 4,25637 | 21, 8 |
| 4 | 10,594 | 8,34411 | 39 | 24 | 21,525 | 4,12511 | 29,1 |
| 5 | 11,553 | 7,65334 | 40, 5 | 25 | 21,907 | 4,05403 | 9,1 |
| 6 | 11,938 | 7,40748 | 48,7 | 26 | 22,343 | 3,97587 | 22, 8 |
| 7 | 12,718 | 6,95478 | 15,7 | 27 | 22,894 | 3,88134 | 6, 4 |
| 8 | 13,336 | 6,63384 | 30,2 | 28 | 23,240 | 3,82430 | 11, 9 |
| 9 | 13,543 | 6,53296 | 20, 6 | 29 | 23,593 | 3,76788 | 23,7 |
| 10 | 14,308 | 6,18523 | 6,1 | 30 | 23,903 | 3,71978 | 21,7 |
| 11 | 14,685 | 6,02737 | 18,5 | 31 | 24,427 | 3,64109 | 58, 6 |
| 12 | 15,357 | 5,76519 | 10, 8 | 32 | 25,575 | 3,48021 | 6,2 |
| 13 | 15,555 | 5,69199 | 14,5 | 33 | 27,268 | 3,26790 | 9, 1 |
| 14 | 16,139 | 5,48733 | 7,1 | 34 | 27,590 | 3,23049 | 6, 6 |
| 15 | 17,929 | 4,94340 | 100 | 35 | 27,791 | 3,20752 | 5,9 |
| 16 | 18,259 | 4,85488 | 16 | 36 | 28,809 | 3,09645 | 10, 8 |
| 17 | 18,598 | 4,76707 | 7 | 37 | 29, 107 | 3,06544 | 7,1 |
| 18 | 19,052 | 4,65440 | 13 | 38 | 30,996 | 2,88284 | 5,9 |
| 19 | 19,527 | 4,54244 | 79, 8 | 39 | 33,051 | 2,70808 | 4,7 |
| 20 | 20,032 | 4,42890 | 16, 9 |
Условия проведения порошковой рентгеновской кристаллографии:
Аппарат: ΒΚϋΚΕΚ Ό8 ΆΌνΆΝϋΕ порошковый дифрактометр.
Излучение: СиКа1 (λ=1,54060 А) , СиКа2 (λ=1,54439 А).
Напряжение: 40 кВ.
Анодный ток: 30 мА.
Дополнительно: зеркало Гобеля, щель Соллера, пробоотборник, положение с пропусканием лучей.
Детектор: ЕупхЕуе.
Измерение представляло собой статическое Θ/Θ сканирование: 4-35° 2Θ.
Величина шага: 0,02°.
Образец: не порошковый, измеряли и хранили при комнатной температуре.
Позиции характеристических пиков порошковой дифракции рентгеновских лучей формы I являются следующими: 2Θ (±0,2° 2Θ): 10236; 11938; 17929; 19527; 24427.
Предпочтительно позиции характеристических пиков порошковой дифракции рентгеновских лучей формы I являются следующими: 2Θ (±0,2° 2Θ): 5790; 10236; 10594; 11553; 11938; 13336; 17929; 19527; 20536; 24427.
Дополнительное преимущество способа по настоящему изобретению заключается в том, что превращение формы (I) формулы (VI) в 5-тритил-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он формулы (ν) приводит в результате к более высокому выходу по сравнению с известными способами превращения.
Получение 5-тритил-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (V) осуществляют в соответствии со способом, описанным в ЕК 2576901 В1, с некоторыми модификациями, которые приводили в результате к благоприятному для окружающей среды способу при более хорошем выходе.
В соответствии с ЕК 2576901 В1 во время обработки реакционной смеси, содержащей перекись водорода, к реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Полученный таким образом дихлорметантетрагидрофурановый растворитель упаривают в вакууме. Остаточный продукт представляет собой масло, из которого твердый конечный продукт получают с помощью диизопропилового эфира. Выход составляет 64%.
Цель настоящего изобретения в способе заключалась в том, чтобы модифицировать количество и отношение ТГФ (который используют в качестве реакционной среды) и воды (которую добавляют к ТГФ в процессе реакции) таким образом, чтобы оказалось возможным разделение двух фаз, таким образом, отсутствует необходимость в дополнительной экстракции дихлорметаном или какими-либо другими органическими растворителями. Кристаллическую форму I формулы (VI), обладающую высокой температурой плавления, используют в качестве промежуточного соединения, таким образом, кристаллический продукт получают путем упаривания органической фазы, которая может быть отфильтрована от органических растворителей (например, ацетонитрила, толуола, гексана, гептана, петролейного эфира и т.д.), предпочтительно н-гептана. Выход 5-тритил-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (V) составляет 92%.
В соответствии со способом, раскрытым в ϋδ 5874581 В1, тритильную защитную группу удаляют из 5-тритил-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено [3, 2-с] пиридин-2-она формулы (V) при помощи эквимолярного количества паратолуолсульфоновой кислоты в растворителе, содержащем ТГФ, перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч при 50°С. Способ позволяет получить 93% 5,6,7,7а-тетрагидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-2-она паратолуолсульфоната формулы (II), где НА представляет собой п-ТСК.
- 7 023057
В улучшенном способе по настоящему изобретению реакция может быть осуществлена при комнатной температуре в течение 2 ч. Этот экономичный вариант способа не требует нагревания. Выход составляет 96%.
В соответствии с еще одним вариантом способа по настоящему изобретению 5,6,7,7а-тетрагидро4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он формулы (II) получают простым и экономичным путем. Путем синтеза 5тритил-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (V) кристаллическое промежуточное соединение формулы (V) не отделяют от органической фазы (ТГФ). Раствор ТГФ непосредственно используют для получения 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она паратолуолсульфоната формулы (II) на следующей стадии синтеза. Качество и выход полученного таким образом промежуточного соединения формулы (II) [рассчитанные по 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридину формулы (VI)] являются такими же, как качество и выход промежуточного соединения формулы (II), полученного из кристаллического 5-тритил-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (V).
Еще один объект настоящего изобретения представляет собой улучшенный способ получения 2ацетокси-5-(2-фтор-а-циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридина (прасугреля) формулы (I), начиная с новой формы I 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы (VI), или использование его в качестве промежуточного соединения.
Известные способы описывают двухстадийные способы получения прасугреля формулы (I) из 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с] пиридин-2-она паратолуолсульфоната формулы (II), где получают 5[2-циклопропил-1-(2-фторфенил)-2-оксоэтил]-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-он - промежуточное соединение формулы (IV). Известные способы используют два отличающихся основания на двух стадиях. Большинство из способов используют воспламеняющийся гидрид натрия в процессе ацилирования.
Преимущество способа по настоящему изобретению заключается в том, что он может быть безопасно масштабирован путем замены гидроксида натрия на какой-либо другой органический растворитель. Неожиданно обнаружено, что две стадии могут быть осуществлены в одном и том же органическом растворителе (ДМФ) и в присутствии одного и того же органического основания, несмотря на то что использованные органические основания представляют собой значительно более слабые основания, чем гидроксид натрия. Какие-либо третичные амины (например, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, пиридин и т.д. ) могут быть предпочтительно использованы в качестве основания вместо ранее использовавшегося карбоната калия и гидрокарбоната (для реакции связывания) и гидрида натрия (для ацетилирования).
Реакционная смесь разделяется между не смешивающимся с водой органическим растворителем и водой, и после выделения из органической фазы продукт получают в виде кристаллического соединения. Конечный продукт очищают путем перекристаллизации из органического растворителя без использования колоночной хроматографии.
В соответствии со способом по настоящему изобретению 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2с]пиридин-2-она паратолуолсульфонат (НА представляет собой п-ТСК) формулы (II) и 2-бром-1циклопропил-2-(2-фторфенил)этанон формулы (III) перемешивают в органическом растворителе (предпочтительно в ДМФ, ТГФ, толуоле, ацетонитриле) путем добавления 1-3 моль эквивалентов, предпочтительно 2-2,5 моль эквивалентов амина при 20-50°С, предпочтительно 20-30°С в течение 1-3, предпочтительно 1-2 ч. Реакционная смесь затем разделяется между водой и этилацетатом, и органическую фазу сушат и упаривают. Остаточный продукт растворяют в органическом растворителе (предпочтительно в ДМФ, ТГФ, толуоле, ацетонитриле) без выделения кристаллического 5-[2-циклопропил-1-(2фторфенил)-2-оксоэтил]-5,6,7,7а-тетрагид ро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (IV). Затем 1-2 эквивалента, предпочтительно 1-1,5 эквивалента амина и 1-3 эквивалента, предпочтительно 1-2 эквивалента ангидрида уксусной кислоты добавляют к реакционной смеси, и ее дополнительно перемешивают при 20-50°С, предпочтительно 20-30°С в течение 1-3 ч, предпочтительно 1-2 ч. Реакционная смесь затем разделяется между водой и этилацетатом, и органическую фазу сушат и упаривают. Оставшийся продукт перекристаллизуют из подходящего органического растворителя (ацетонитрила, диизопропилового эфира, этанола), из смеси органического растворителя и воды, или из смеси подходящих органических растворителей (толуол-этилацетат, гексан-этилацетат).
Способ по настоящему изобретению позволяет получить прасугрель формулы (I) с выходом 38,2%, рассчитанным по исходному соединению формулы (VII), и 46%, рассчитанным по промежуточному соединению формулы (II). Эти результаты демонстрируют, что способ по настоящему изобретению является значительно более продуктивным по сравнению с известными способами. Способ по настоящему изобретению прост при применении в промышленном масштабе и не требует специальных или экстремальных условий реакции и аппаратов. В способе по настоящему изобретению отсутствует необходимость в применении низких температур (-78°С), в использовании неблагоприятных для окружающей среды, ядовитых, высококоррозионных соединений или можно избежать большого количества растворителей или каких-либо способов, сложных для масштабирования (таких как колоночная хроматография).
Изобретение дополнительно раскрывается при помощи следующих примеров, не ограничивающих объем защиты изобретения.
- 8 023057
Примеры
Пример 1. Получение кристаллической формы I 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы (VI).
Способ А.
530 см3 ацетонитрила и 108,0 см3 (81,8 г; 0,63 моль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина добавляют к 52,7 г (0,30 моль) 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида (VII). При перемешивании 87,0 г (0,312 моль) тритилхлорида добавляют к суспензии. Смесь перемешивают в течение 3 ч и осажденные кристаллы фильтруют. Полученное таким образом промежуточное соединение может быть использовано на дополнительных стадиях синтеза без какой-либо дополнительной очистки.
Выход: 108,0 г (94%) бесцветный кристаллический продукт.
Температура плавления (Тпл): 169-170°С, форма I, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 1.
Ж. (инфракрасный спектр) (КВг, см-1): 3425, 3055, 2828,1595, 1487,1447, 710.
1Η-ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-ά6, 500 МГц): 7,46 (6Н, т); 7,31 (6Н, т); 7,21 1Н, й, 1=5,0 Гц); 7,18 (3Н, т); 6,72 (1Н, й, 1=5,0 Гц) ; 3,28 (2Η, 5), 2,94 (2Η, т); 2,45 (2Η, т).
130-ΝΜΚ (1)\18О-й... 125 МГц): 142,3; 134,6; 132,9; 128,9; 127,8; 126,3; 125,8; 123,0; 76,8; 47,5; 46,7;
25,9.
Элементный анализ [расчет на основании формулы Ο26Η23Ν8 (Μ: 381, 54)].
Вычислено: С 81,85; Η 6,08; N 3,67; 8 8,40. Измерено: С 81,64; Η 6,19; N 3, 65; 8 8,31.
Способ Б.
530 см3 ДМФ и 108,0 см3 (81,8 г; 0,63 моль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина добавляют к 52,7 г (0,30 моль) 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида (VII). При перемешивании 87,0 г (0,312 моль) тритилхлорида добавляют к суспензии. Смесь перемешивают в течение 4 ч, и осажденные кристаллы фильтруют с ДМФ и промывают водой. Полученное таким образом промежуточное соединение может быть использовано на дополнительных стадиях синтеза без какой-либо дополнительной очистки.
Выход: 96,5 г (84%) бесцветный кристаллический продукт.
Тпл: 167-170°С, форма I, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной на фиг. 1.
Пример 2. Получение 5-тритил-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы (V).
750 см3 тетрагидрофурана добавляют к 95,3 г (0,25 моль) 5-тритил-4,5,6,7- тетрагидротиено[3,2с]пиридина (VI). Раствор охлаждают до -40°С, и 150 см3 (0,375 моль) 2,5Μ раствора гексан-бутил-лития добавляют по каплям при этой температуре в атмосфере аргона. Раствор затем нагревают до 10°С и перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. Раствор затем охлаждают до -40°С и по каплям добавляют раствор 86,2 см3 (0,375 моль) триизопропилбората и 200 см3 ТГФ. Раствор затем вновь нагревают до 10°С и перемешивают в течение 1 ч при этой температуре. Раствор затем вновь охлаждают до 40°С и 53,75 см3 35 мас.% раствора перекиси водорода медленно добавляют по каплям. Температуру раствора оставляют медленно увеличиваться до комнатной, и раствор перемешивают в течение 1 ч при этой температуре.
300 см3 воды добавляют к раствору при перемешивании и охлаждении. Фазы разделяют, и органическую фазу сушат над Μ§8Θ4 и упаривают в вакууме. Остаточный твердый продукт смешивают с гептаном. Осажденные кристаллы фильтруют и промывают гексаном. Полученный таким образом продукт может быть использован на дополнительных стадиях синтеза без какой-либо дополнительной очистки.
Выход: 91,4 г (92%) бесцветного кристаллического продукта.
Тпл: 194-200°С.
I. (КВг, см-1): 3442, 3054, 2823, 1681, 1488, 1447, 1096.
Ή-ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά4, 500 МГц): 7,46 (6Н, т); 7,30 (6Н, т); 7,19 (3Н, т); 6,07 (1Н, 5); 4,13 (1Н, йй, 1=12,1; 2,8 Гц); 3,98 (1Н, йй, 1=12,1; 6,3 Гц);), 3,34 (1Н, йй, 1=12,2; 3,2 Гц); 2,40 (1Н, т); 2,18 (1Н, й, 1=12,1 Гц); 2,10 (1Н, йй, 1=12,2; 3,8 Гц); 1,68 (1Н, й1, 1=12,1;1,8 Гц).
130-ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-φ,. 125 МГц): 199,1; 169,8; 129,0; 127,8; 126,5; 125,7; 77,5; 51,6; 50,7; 47,6; 35,2.
Элементный анализ [расчет на основании формулы 026Η23ΝΟ8 (Μ: 397,54)].
Вычислено: С 78,55; Η 5,83; Ν 3,52; 8 8,07. Измерено: С 78,15; Η 5,50; Ν 3,31; 8 7,70.
Пример 3. Получение 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она-толуол-4-сульфоната формулы II (НА представляет собой п-ТСК).
Способ А.
1300 см3 тетрагидрофурана добавляют к 86,7 г (0,218 моль) 5-тритил-5,6,7,7а-тетрагидро-4Нтиено[3,2-с]пиридин-2-она (V) и при интенсивном перемешивании дополнительно добавляют 41,5 г (0,218 моль) толуол-4-сульфонатмоногидрата. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают в бане лед-вода до 0-5°С, перемешивают в течение 3-4 ч, фильтруют и промывают тетрагидрофураном. Полученный таким образом продукт может быть использован на дополнительных стадиях синтеза без какой-либо дополнительной очистки.
Выход: 68,2 г (96%) бесцветного кристаллического продукта.
Тпл: 198-200°С.
- 9 023057
I. (КВг, см-1): 3441, 3015, 2827, 1697, 1591, 1446, 1203, 1164, 1123, 1032, 1008.
Ή-ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-66, 500 МГц): 9,30 (1Н, Ьз); 8,98 (1Н, Ьз); 7,53 (2Н, б, 1=8,1 Гц); 7,14 (2Н, б, 1=8,1 Гц); 6,45 (1Н, 1, 1=1,5 Гц); 4,74 (1Н, бб, 1=12,1; 5,3 Гц); 4,40 (1Н, б, 1=13,9 Гц); 4,01 (1Н, б, 1=13,7 Гц); 3,46 (1Н, б, 1=11,5 Гц);), 3,28 (1Н, 1, 1=13,0 Гц); 2,59 (1Н, т); 2,39 (3Н, з); 1,88 (1Н, т).
13Ο-ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-64 125 МГц): 197,4; 163,9; 144,9; 138,5; 129,3; 128,5; 125,6; 47,7; 44,0; 42,6; 30,8,
21,0.
Элементный анализ [расчет на основании формулы €ι4Η17ΝΘ4§2 (Μ: 327,42)].
Вычислено: С 51,36; Η 5,23; N 4,28; 8 19,59. Измерено: С 51,17; Η 5,25; N 4,13; 8 19,63.
Способ Б.
750 см3 тетрагидрофурана добавляют к 95,3 г (0,25 моль) 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2с] пиридина (VI). Раствор охлаждают до -40°С и 150 см (0,375 моль) 2,5Μ раствора гексан-бутил-лития добавляют по каплям при этой температуре в атмосфере аргона. Раствор затем нагревают до 10°С и перемешивают в течение 30 мин при этой температуре. Раствор затем охлаждают до -40°С и по каплям добавляют 8 6,2 см3 (0,37 5 моль) раствора триизопропилбората и 200 см3 ТГФ. Раствор затем вновь нагревают до 10°С и перемешивают в течение 1 ч при этой температуре. Раствор затем вновь охлаждают до 40°С и 53,75 см3 35 мас.% раствора перекиси водорода медленно добавляют по каплям. Температуре раствора дают возможность медленно увеличиваться до комнатной, и раствор перемешивают в течение 1 ч при этой температуре.
300 см3 воды добавляют к раствору при перемешивании и охлаждении. Фазы разделяют, органический слой сушат над Μ§8Θ4 и 47,5 г (0,25 моль) толуол-4-сульфонатмоногидрата добавляют при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают в бане лед-вода до 0-5°С, перемешивают в течение 3-4 ч, фильтруют и промывают тетрагидрофураном. Полученный таким образом продукт может быть использован на дополнительных стадиях синтеза без какой-либо дополнительной очистки.
Выход: 73,8 г (90%) бесцветный кристаллический продукт.
Тпл: 198-200°С.
Пример 4. Получение 2-ацетокси-5-(2-фтор-а-циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-4Нтиено[3,2-с]пиридина (прасугрель, I).
Стадия 1.
150 см3 ДМФ добавляют к 65,5 г (0,2 моль) 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она паратолуолсульфоната (II, НА представляет собой п-ТСК). 75,3 см3 (56,9 г; 0,44 моль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ДИПЭА) добавляют в раствор, и 55,4 г 2-бром-1-циклопропил-2-(2-фторфенил)этанона (III) (с содержанием основного вещества 92,8%), растворенного в 94 см3 (88,7 г) диметилформамида добавляют по каплям в течение приблизительно 30 мин при охлаждении в смеси лед-вода. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой и этилацетатом. Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Μ§8Θ4. Растворитель удаляют в вакууме.
Стадия 2.
28,4 см3 (30,6 г; 0,30 моль) уксусного ангидрида добавляют по каплям к смеси 70 мл ДМФ и 37,65 см3 (28,43 г; 0,22 моль) ДИПЭА при 15-20°С при интенсивном перемешивании. Раствор остаточного продукта стадии 1 и 120 мл ДМФ добавляют по каплям к реакционной смеси при интенсивном перемешивании при 20-25°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой и этилацетатом. Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над Μ§8Θ4. Растворитель удаляют в вакууме, и этанол добавляют к остаточному продукту. После охлаждения до 0-5°С осажденные кристаллы фильтруют, промывают этанолом. Выход составляет 38,1 г (51%) неочищенного прасугреля. Неочищенный продукт перекристаллизуют из ацетонитрила. Выход: 34,4 г (46,0%) бесцветного кристаллического продукта.
Выход для всего способа синтеза, рассчитанный по 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлориду формулы (VII), составляет 38,2%.
Тпл: 120-121°С.
Ж. (КВг, см-1) : 3388, 2920, 2767, 1758, 1704, 1586, 1488, 1369, 1217, 1194, 1127,1011.
Ή-ΝΜΚ (СИС13, 500 МГц): 7,47 (1Н, 1б, 1=7,5; 1,8 Гц); 7,30 (1Н, т); 7,16 (1Н, 1б, 1=7,5; 1,1 Гц); 7,10 (1Н, 1б, 1=8,2; 1,1 Гц); 6,26 (1Н, з); 4,82 (1Н, з); 3,56 (1Н, б, 1=14,3 Гц); 3,48 (1Н, б, 1=14,3 Гц); 2,90 (1Н,
т) ; 2,78 (3Н, т); 2,28 (1Н, т); 2,23 (3Н, з); 1,05 (1Н, т); 1,00 (1Н, т); 0,84 (2Н, т).
'Ή-ΝΜΚ (СИСЬ. 125 МГц): 207,4; 167,5; 161,1; 149,4; 130,4; 129,7; 129,3; 125,6; 124,2; 122,0; 115,6; 112,8; 71,5; 50,3; 48,3, 24,9; 20,4; 18,1, 11,8, 11,3.
Элементный анализ [расчет на основании формулы ^0Η20ΡΝΘ38 (Μ: 373,45)]. Вычислено: С 64,33; Η 5,40; Ν 3,75; 8 8,59. Измерено: С 64,18; Η 5,50; Ν 3,69; 8 8,75.
Сравнительный пример 1.
Получение 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина (VI) в соответствии с примером 1 И8 4740510.
- 10 023057 см3 4 (0,079 моль) триэтиламина добавляют по каплям к раствору 10 г (0,072 моль) 4,5,6,7тетрагидротиено[3,2-с]пиридина в 20 см3 дихлорметана при комнатной температуре, и добавляют 20,02 г (0, 072 моль) трифенилметилхлорида. Реакционную смесь поддерживают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в 200 см3 воды. Фазы разделяют; органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаточный продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюента. Выход: 28,9 г (96%) аморфного вещества. Рентгеновская дифрактограмма представлена на фиг. 2.
Тпл: 92-97°С, бесцветное, пастообразное.
1Η-ΝΜΚ (СИС^) 7,57-6,90 (15Н, т); 6,80 (1Н, ά, 1=6,5 Гц) ; 6,43 (1Н, ά, 1=6,5 Гц); 3,35 (2Н, з); 3,002,33 (4Н, т).
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения 2-ацетокси-5-(2-фтор-а-циклопропилкарбонилбензил)-4,5,6,7-тетрагидро-4Нтиено[3,2-с]пиридина (прасугреля) формулы I путем превращения 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы VI Ζ^Ν-срь,Гуу * в тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин-2-он формулы VΖ^Ν-СРКзV превращения полученного соединения в 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она паратолуолсульфонат формулы II в которой НА представляет собой п-ТСК (паратолуолсульфоновая кислота) путем реакции соединения формулы V с паратолуолсульфоновой кислотой; дальнейшего превращения полученного таким образом соединения в соединение формулы IV путем реакции с соединением формулы III в органическом растворителе в присутствии основания; и превращение полученного соединения в прасугрель формулы I путем реакции с уксусным ангидридом в органическом растворителе, причем исходное соединение представляет собой 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин формулы VI в кристаллической форме I.
- 2. Способ по п.1, где исходное соединение 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин формулы VI в кристаллической форме I превращают в 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она паратолуолсульфонат формулы II без выделения 5-тритил-5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она формулы V
- 3. Форма I 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы VI, которая демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую характеристические пики при угле отражения 2Θ (±0,2° 2Θ) приблизительно 10,236; 11,938; 17,929; 19,527; 24,427.
- 4. Форма I 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы VI по п.3, которая демонстрирует порошковую рентгеновскую дифрактограмму в соответствии со следующей таблицей (относительная интенсивность более 5%):- 11 023057
Пик Угол ά значение Интенсив- ность Пик Угол ά значение Интенсив- ность № 2-Тета° Ангстрем % № 2-Тета° Ангстрем % 1 5,790 15,25071 39, 1 21 20,254 4,38092 18,9 2 5,986 14,75396 16, 2 22 20,536 4,32133 30,4 3 10,236 8,63495 62,5 23 20,853 4,25637 21, 8 4 10,594 8,34411 39 24 21,525 4,12511 29, 1 5 11,553 7,65334 40, 5 25 21,907 4,05403 9, 1 6 11,938 7,40748 48,7 26 22,343 3,97587 22,8 7 12,718 6,95478 15, 7 27 22,894 3,88134 6, 4 8 13,336 6,63384 30, 2 28 23,240 3,82430 11, 9 9 13,543 6,53296 20, 6 29 23,593 3,76788 23,7 10 14,308 6,18523 6,1 30 23,903 3,71978 21,7 11 14,685 6,02737 18,5 31 24,427 3,64109 58,6 12 15,357 5,76519 10, 8 32 25,575 3,48021 6,2 13 15,555 5,69199 14, 5 33 27,268 3,26790 9,1 14 16,139 5,48733 7,1 34 27,590 3,23049 6, 6 15 17,929 4,94340 100 35 27,791 3,20752 5,9 16 18,259 4,85488 16 36 28,809 3,09645 10,8 17 18,598 4,76707 7 37 29,107 3,06544 7,1 18 19,052 4,65440 13 38 30,996 2,88284 5,9 19 19,527 4,54244 79, 8 39 33,051 2,70808 4,7 20 20,032 4,42890 16, 9 - 5. Способ получения формы I 5-тритил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина формулы VI по п.3 или 4, где 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорид приводят во взаимодействие с тритилхлоридом без выделения соответствующего основания формулы νΐΐα в присутствии основания с применением органического растворителя, из которого кристаллический продукт осаждают без осаждения соли основания, применяемого в качестве вещества, связывающего кислоты.
- 6. Способ по п.5, где органическое основание применяют в качестве вещества, связывающего кислоты.
- 7. Способ по п.6, где органическое основание представляет собой третичный амин, предпочтительно Ν,Ν-диизопропилэтиламин, триэтиламин, азотсодержащее гетероциклическое соединение, предпочтительно пиридин.
- 8. Способ по п.5, где органический растворитель представляет собой ароматический углеводород, предпочтительно толуол; растворитель эфирного типа, предпочтительно тетрагидрофуран, диоксан или метил-трет-бутиловый эфир; растворитель типа кислотного амида, предпочтительно Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид или Ν-метилпирролидон; растворитель нитрильного типа, предпочтительно ацетонитрил; или растворитель кетонового типа, предпочтительно метилэтилкетон.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0900794A HU229031B1 (en) | 2009-12-21 | 2009-12-21 | Process for producing prasurgel and its intermediate |
| PCT/HU2010/000149 WO2011077174A1 (en) | 2009-12-21 | 2010-12-21 | Process for preparing pharmaceutical compounds and intermediate compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201290535A1 EA201290535A1 (ru) | 2013-05-30 |
| EA023057B1 true EA023057B1 (ru) | 2016-04-29 |
Family
ID=89989451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201290535A EA023057B1 (ru) | 2009-12-21 | 2010-12-21 | Способ получения прасугреля, промежуточное соединение в кристаллической форме и способ его получения |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9169265B2 (ru) |
| EP (1) | EP2516447A1 (ru) |
| BR (1) | BR112012015233A2 (ru) |
| EA (1) | EA023057B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20146163B (ru) |
| HU (1) | HU229031B1 (ru) |
| UA (1) | UA110608C2 (ru) |
| WO (1) | WO2011077174A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102775422B (zh) * | 2012-03-13 | 2014-12-31 | 山东新华制药股份有限公司 | 普拉格雷中间体的一种晶型 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101177430A (zh) * | 2007-12-11 | 2008-05-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法 |
| WO2009062044A2 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of prasugrel, and its salts and polymorphs |
| WO2009066326A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2576901B1 (fr) | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FI101150B (fi) | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| JP3840662B2 (ja) | 1994-10-07 | 2006-11-01 | 宇部興産株式会社 | ２−シリルオキシ−テトラヒドロチエノピリジン類、その塩およびその製造方法 |
| RU2161282C1 (ru) | 1999-05-13 | 2000-12-27 | Багнюков Сергей Анатольевич | Газовый баллончик и способ его заправки |
| JP5844028B2 (ja) | 2006-04-04 | 2016-01-13 | ケージー アクキュイシチオン エルエルシー | 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形 |
| TWI392681B (zh) | 2006-04-06 | 2013-04-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法 |
| JP2007303860A (ja) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Fujikura Ltd | 磁気デバイス |
| EP2123656B1 (en) | 2007-03-02 | 2014-06-11 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for production of prasugrel hydrochloride having high purity |
| CZ302135B6 (cs) | 2007-07-09 | 2010-11-10 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu) |
| CN101245073B (zh) | 2008-03-21 | 2011-03-23 | 上海医药工业研究院 | 一种医药中间体及其制备方法 |
| CN101245072B (zh) | 2008-03-21 | 2011-03-30 | 上海医药工业研究院 | 制备普拉格雷的中间体及其制备方法 |
| CN101250192B (zh) | 2008-03-24 | 2010-08-11 | 上海医药工业研究院 | 5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 |
| CN101250193B (zh) | 2008-03-28 | 2010-09-08 | 上海医药工业研究院 | 2-烷氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 |
-
2009
- 2009-12-21 HU HU0900794A patent/HU229031B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-21 BR BR112012015233A patent/BR112012015233A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-12-21 US US13/517,397 patent/US9169265B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-21 EP EP10807645A patent/EP2516447A1/en not_active Withdrawn
- 2010-12-21 GE GEAP201012805A patent/GEP20146163B/en unknown
- 2010-12-21 WO PCT/HU2010/000149 patent/WO2011077174A1/en active Application Filing
- 2010-12-21 EA EA201290535A patent/EA023057B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-21 UA UAA201208764A patent/UA110608C2/ru unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009062044A2 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of prasugrel, and its salts and polymorphs |
| WO2009066326A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN101177430A (zh) * | 2007-12-11 | 2008-05-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RUSSELL R: "One-Pot Synthesis Aids Scale-Up and Data Collection", PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY, ADVANSTAR COMMUNICATIONS, INC, US, no. Nov, 1 November 2003 (2003-11-01), page 17, 22, XP002433225, ISSN: 1543-2521 the whole document * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011077174A1 (en) | 2011-06-30 |
| HUP0900794A2 (en) | 2011-10-28 |
| US20120330018A1 (en) | 2012-12-27 |
| EA201290535A1 (ru) | 2013-05-30 |
| UA110608C2 (ru) | 2016-01-25 |
| HU229031B1 (en) | 2013-07-29 |
| EP2516447A1 (en) | 2012-10-31 |
| HU0900794D0 (en) | 2010-03-01 |
| BR112012015233A2 (pt) | 2015-09-22 |
| US9169265B2 (en) | 2015-10-27 |
| GEP20146163B (en) | 2014-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2562080T3 (es) | Proceso y compuestos intermedios para preparar inhibidores de integrasa | |
| CA2765897C (en) | Preparation of substituted 2-fluoroacrylic acid derivatives | |
| WO2015014907A1 (en) | Process for preparation of tulathromycin | |
| EP3802515B1 (en) | Process for the preparation of apalutamide | |
| CA3030555A1 (en) | Intermediates in processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides_____________ | |
| ITMI20110734A1 (it) | Sali cristallini di asenapina | |
| RU2448970C2 (ru) | Способ получения производных рапамицина | |
| MXPA04008109A (es) | Metodo para preparar cloruro de bencisoxasol metano sulfonilo y su amidacion para formar zonisamida. | |
| TWI545114B (zh) | 製備聯苯基咪唑化合物之方法 | |
| EA023057B1 (ru) | Способ получения прасугреля, промежуточное соединение в кристаллической форме и способ его получения | |
| WO2014069649A1 (en) | Processes for production of intermediates for 2-alkyl cephem compounds | |
| RU2315747C2 (ru) | Способ получения ацетиленового соединения | |
| EA021934B1 (ru) | Улучшенный способ получения фармацевтического соединения | |
| CN108358780B (zh) | 合成高非对映选择性的α-酰氧化环酮类化合物的方法 | |
| KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
| US7291742B2 (en) | Process for the preparation of benzo [d] isoxazol-3-yl-methanesulfonic acid and the intermediates thereof | |
| CA3155177A1 (en) | Process for the production of 5-(4-((2s,5s)-5-(4-chlorobenzyl)-2-methylmorpholino)piperidin-1-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-amine | |
| JP6780958B2 (ja) | 結晶構造を有する１−（３−カルボキシピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン及びその製造方法 | |
| CN114805122A (zh) | 一种酯化反应的方法 | |
| Ma et al. | Catalytic Enantioselective Stereoablative Alkylation of 3-Halooxindoles: Facile Access to C (3) All-Carbon Quaternary Stereocenters | |
| CA3016545A1 (en) | Method for producing phenoxyethanol derivative | |
| EP0454871A1 (en) | Alpha, beta-unsaturated ketone and ketoxime derivative | |
| JPS59108757A (ja) | アルキリデン中間体の合成 | |
| JP2006315972A (ja) | ３−アミノイソオキサゾールの硫酸塩及びその製法 | |
| JP2005179192A (ja) | カルボラクトン環を有する３級アルコール化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |