KR101546713B1 - 프라미펙솔의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 파킨슨병의 치료제로 사용되는 프라미펙솔을 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법 및 이를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.

Description

프라미펙솔의 제조방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF PRAMIPEXOLE}
본 발명은 파킨슨병의 치료제로 사용되는 프라미펙솔의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 경제적이고 효율적으로 프라미펙솔을 제조하는 방법 및 이를 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.
프라미펙솔은 뇌의 도파민 수용체(dopamine receptor)를 자극하여 파킨슨병을 치료하는 도파민 대항물질(dopamine antagonist)로 작용하는 약물로서, 프라미펙솔 이염산염의 형태로 사용되며 하기 화학식 I의 구조를 가진다.
[화학식 I]
Figure 112013054459061-pat00001
프라미펙솔은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 IV의 (S)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2,6-디아민으로부터 화학식 V의 (S)-N-(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일)프로피온아미드를 거쳐 제조할 수 있는 것으로 알려져 있다[참고문헌: J. Med. Chem. 1987, 30, 494].
[반응식 1]
Figure 112013054459061-pat00002
그러나 상기한 방법은 화학식 V의 (S)-N-(2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일)프로피온아미드를 환원시키기 위해 B2H6-THF를 사용하는데, 이때 필요한 무수 조건이 대규모 생산에 유리하지 않다는 단점이 있다.
한편, 유럽 특허 제186087호에 따르면 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 IV의 (S)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2,6-디아민을 프로피온알데하이드와 환원성아민화(reductive amination)하여 제조하거나, 화학식 VII의 좋은 이탈기를 가지는 화합물(R= 할로겐, OMs, OTs 등)과 반응시켜 제조할 수 있는 것으로 보고되어 있다.
[반응식 2]
Figure 112013054459061-pat00003
그러나 상기한 방법은 디프로필레이션에 의한 부반응물의 생성을 피할 수 없는 문제점이 있다.
또한 문헌[Organic Process Research & Development 2010, 14, 1125]에는 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 IV의 (S)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2,6-디아민에 o-니트로벤젠설포닐(nitrobenzenesulfonyl)을 도입하여 프라미펙솔을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 3]
Figure 112013054459061-pat00004
그러나 상기한 방법은 고가의 o-니트로벤젠설포닐 클로리드를 사용하고, 악취의 황화합물을 사용하는 문제가 있다.
다른 한편으로, 미국 특허 제6,770,761호에는 하기 반응식 4에 도시된 바와 같이, 화학식 X의 화합물을 이용하여 환원성아민화(reductive amination)한 후, 마지막 단계에서 키랄 분리(chiral resolution)하여 프라미펙솔을 제조하는 방법이 보고되어 있다.
[반응식 4]
Figure 112013054459061-pat00005
그러나 상기한 방법은 환원성아민화(reductive amination)시 발생하는 부반응물과 최종 단계에서 키랄 분리(chiral resolution)를 하게 되어 제조 비용이 증가하게 되는 단점이 있다.
본 발명자들은 프라미펙솔의 제조에 있어 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, 프라미펙솔을 보다 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있는 새로운 방법을 개발하였다.
따라서 본 발명의 목적은 고순도의 프라미펙솔을 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 프라미펙솔의 제조를 위한 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 프라미펙솔의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 화학식 IV의 (S)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2,6-디아민을 t-부톡시카보닐로 보호화하여 화학식 II의 (S)-t-부틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일카바메이트를 수득하는 단계;
(ii) 상기 화학식 II의 (S)-t-부틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일카바메이트를 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 (S)-t-부틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일(프로필)카바메이트를 수득하는 단계; 및
(iii) 상기 화학식 III의 (S)-t-부틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일(프로필)카바메이트를 염산과 반응시켜 t-부톡시카보닐을 탈보호화하는 단계를 포함한다.
[화학식 IV]
Figure 112013054459061-pat00006
[화학식 II]
Figure 112013054459061-pat00007
[화학식 VII]
Figure 112013054459061-pat00008
[화학식Ⅲ]
Figure 112013054459061-pat00009
[화학식 I]
Figure 112013054459061-pat00010
상기 식에서,
R1은 이탈기, 구체적으로는 브롬(Br), 요오드(I), 염소(Cl), 메실레이트(OMs) 또는 토실레이트(OTs)이다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 5를 참조로 보다 상세히 설명한다.
[반응식 5]
Figure 112013054459061-pat00011

제1단계 : 화학식 II의 화합물의 합성
화학식 II의 (S)-t-부틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일카바메이트는 화학식 IV의 (S)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2,6-디아민을 t-부톡시카보닐(Boc)로 보호화하여 제조한다.
상기 보호화는 디-t-부틸디카보네이트(Boc2O) 등을 사용하여 수행할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 보호화 반응은 용매를 사용하거나 사용하지 않을 수 있다. 용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등을 사용할 수 있다.
반응온도는 -20℃ 내지 50℃일 수 있고, 반응시간은 30분 내지 24시간일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태로, 메탄올 용매를 사용하고, 0℃ 내지 10℃의 온도 범위에서, 약 2시간 내지 24시간 동안 반응시켜 화학식 II의 (S)-t-부틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일카바메이트를 제조할 수 있다.
제2단계 : 화학식 III의 화합물의 합성
화학식 III의 (S)-t-부틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일(프로필)카바메이트는 상기 화학식 II의 (S)-t-부틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일카바메이트를 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 수득한다.
상기 반응은 염기의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 염기로는 트리에틸아민, 디에틸아이소프로필아민, 피리딘 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 소듐하이드리드, 소듐비카보네이트, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기도 사용할 수 있다. 바람직하게는 소듐하이드리드를 사용할 수 있다.
반응용매로는 극성 용매, 비극성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메틸렌클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄 등을 사용할 수 있다.
반응온도는 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃일 수 있으며, 반응시간은 약 1시간 내지 12시간, 바람직하게는 1시간 내지 2시간일 수 있다.
제3단계 : 화학식 I의 화합물의 합성
화학식 I의 프라미펙솔은 상기 화학식 III의 (S)-t-부틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일(프로필)카바메이트를 염산과 반응시켜 제조한다.
반응용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 정제수, 초산에틸, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란 등을 사용할 수 있다.
반응온도는 -20℃ 내지 60℃, 반응시간은 1시간 내지 24시간일 수 있다. 본 발명의 일 실시형태로, 0 내지 5℃에서 6시간 내지 8시간 동안 교반하여 프라미펙솔을 수득할 수 있다.
다른 한편으로, 본 발명은 프라미펙솔의 제조를 위한 신규한 중간체인 화학식 II의 (S)-t-부틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일카바메이트에 관한 것이다.
[화학식 II]
Figure 112013054459061-pat00012

또 다른 한편으로, 본 발명은 프라미펙솔의 제조를 위한 신규한 중간체인 화학식 III의 (S)-t-부틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일(프로필)카바메이트에 관한 것이다.
[화학식Ⅲ]
Figure 112013054459061-pat00013
본 발명의 제조방법에 따르면, 화학식 II의 (S)-t-부틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일카바메이트가 결정성이 우수하여 저순도의 화학식 IV의 (S)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2,6-디아민을 사용하더라도 컬럼 크로마토그래피 등 시간과 비용이 많이 소요되는 정제 공정 없이 고순도의 프라미펙솔을 용이하게 제조할 수 있다. 아울러 보호화된 화학식 II의 (S)-t-부틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일카바메이트에 프로필기를 도입함으로써 디프로필레이션에 의한 부반응물의 생성을 피할 수 있고, 염산으로 간단하게 탈보호화함으로써 별도의 공정 없이 용이하게 프라미펙솔 이염산염을 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: ( S )- t -부틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일카바메이트(화학식 II의 화합물)의 합성
화학식 IV의 (S)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2,6-디아민 100g에 메탄올 100mL를 가하였다. 0 내지 5℃를 유지하면서 디-t-부틸디카보네이트 155g을 천천히 가한 후, 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축한 다음 톨루엔 300mL를 넣고 2시간 동안 상온에서 방치한 후, 냉동실에서 4시간 동안 방치하였다. 여과 후 건조하여 흰색의 고체인 화학식 II의 (S)-t-부틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일카바메이트 143g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.74(1H, brs), 4.05(1H, brs), 2.95(1H, dd), 2.64(2H, brs), 2.47(1H, dd), 2.07~1.96(1H, m), 1.89~1.81(1H, m), 1.46(9H, s)
실시예 2: ( S )- t -부틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일(프로필)카바메이트(화학식 III의 화합물)의 합성
화학식 II의 (S)-t-부틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일카바메이트 27g과 테트라하이드로푸란 120mL을 혼합한 후, 브로모프로판 18.2mL를 가하고 -10℃로 냉각하였다. 소듐하이드리드 7g을 천천히 가한 후 2시간 동안 교반하였다. 정제수 100ml를 천천히 가한 후 메틸렌클로라이드 100mL로 2회 추출하고 농축하여 무색의 고체인 화학식 III의 (S)-t-부틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일(프로필)카바메이트 28.3g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 0.07(2H, brs), 2.70~2.70(4H, m), 2.05~1.90(2H, m), 1.60~1.51(2H, m), 1.47(9H, s), 0.87(3H, t)
실시예 3: 프라미펙솔(화학식 I의 화합물)의 합성
화학식 III의 (S)-t-부틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일(프로필)카바메이트 20g을 conc. HCl 5ml와 THF 50ml에 녹인 후, 20 내지 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 건조하여 화학식 I의 프라미펙솔 16.5g(수율 85%)를 얻었다.

Claims (7)

  1. (i) 화학식 IV의 (S)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2,6-디아민을 t-부톡시카보닐로 보호화하여 화학식 II의 (S)-t-부틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일카바메이트를 수득하는 단계;
    (ii) 상기 화학식 II의 (S)-t-부틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일카바메이트를 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 (S)-t-부틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일(프로필)카바메이트를 수득하는 단계; 및
    (iii) 상기 화학식 III의 (S)-t-부틸-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-6-일(프로필)카바메이트를 염산과 반응시켜 t-부톡시카보닐을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 프라미펙솔의 제조방법:
    [화학식 IV]
    Figure 112015025951282-pat00014

    [화학식 II]
    Figure 112015025951282-pat00015

    [화학식 VII]
    Figure 112015025951282-pat00016

    [화학식Ⅲ]
    Figure 112015025951282-pat00017

    [화학식 I]
    Figure 112015025951282-pat00018

    상기 식에서,
    R1은 브롬(Br), 요오드(I), 염소(Cl), 메실레이트(OMs) 및 토실레이트(OTs)로 구성된 군으로부터 선택된 이탈기이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 보호화가 디-t-부틸디카보네이트(Boc2O)를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (ii)의 반응이 트리에틸아민, 디에틸아이소프로필아민, 피리딘, 소듐하이드리드, 소듐비카보네이트, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 수산화칼륨 및 수산화나트륨으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 염기의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 염기가 소듐하이드리드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
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