ITUB20151204A1 - Procedimento per la preparazione di enzalutamide - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
?PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI ENZALUTAMIDE?
Oggetto dell?invenzione
Oggetto dell?invenzione ? un procedimento per la preparazione del principio attivo Enzalutamide.
Stato della tecnica
Enzalutamide, il cui nome chimico ? 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetl-1-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzammide,
Enzalutamide
appartiene ad una classe di composti in grado di legarsi ai recettori degli ormoni androgeni impiegati nella cura del cancro della prostata metastatizzato. E? noto che i farmaci anti-androgeni impiegati nella cura dei tumori prostatici ormone-sensibili possono innescare fenomeni di resistenza dovuti ad un meccanismo di sovra-espressione dei recettori degli ormoni androgeni rendendo i farmaci inefficaci ed in alcuni casi addirittura controproducenti. Molecole come Enzalutamide hanno dimostrato la capacit? di rendere nuovamente trattabili forme tumorali divenute resistenti.
WO2006124118 e WO2007127010 descrivono un metodo di preparazione di enzalutamide (Schema 1) che prevede come ultimo step la cicloaddizione, assistita dalle microonde, dell?isotiocianato 3 con il cianoalchilammino derivato 1. La reazione avviene con basse rese ed ? richiesta una purificazione cromatografica, inoltre la preparazione di 1 richiede l?uso di cianuri o di cianidrine. Un processo pi? efficiente per la preparazione di enzalutamide ? descritto in WO2011106570 e prevede la ciclizzazione dell?isotiocianato 3 con il l?estere 2 o un suo omologo superiore (Schema 1).
Schema 1
Abbiamo ora trovato che enzalutamide pu? essere vantaggiosamente ottenuta per reazione dell?isotiocianato 3 con un tioestere di formula 4.
Descrizione dell?invenzione
Oggetto della presente invenzione ? un processo per la preparazione di enzalutamide che comprende la reazione dell?isotiocianato 3 con un tioestere di formula 5 (Schema 2),
Schema 2
dove R pu? essere alchile, arile, aril-alchile, eterociclile.
Alchile ? preferibilmente (C1-C10)-alchile, lineare o ramificato.
Arile ? preferibilmente fenile o naftile.
Aril-alchile ? preferibilmente un residuo (C1-C4)-alchilico sostituito da un gruppo arilico.
Eterociclile ? preferibilmente un gruppo costituito da un anello a cinque o sei atomi, saturo o insaturo, contenente uno o pi? eteroatomi scelti tra ossigeno, zolfo e azoto, opzionalmente fuso ad un anello benzenico.
I suddetti gruppi alchilici, arilici ed eterociclici possono essere non sostituiti o sostituiti da uno o pi? gruppi comprendenti: alogeno, ciano, nitro, alogeno, (C1-C3)-alchile, (C3-C6)-cicloalchile, trifluorometile, metossi, metiltio, metansolfonile, vinile, allile, carbometossi, carbetossi.
La condensazione tra l?isotiocianato 3 e un composto di formula 4 a dare enzalutamide ? tipicamente condotta in un solvente organico oppure una miscela di solventi, scelti fra un estere come propile acetato, isopropile acetato, butile acetato, un?ammide come N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, N-metil pirrolidone, un acido carbossilico come acido acetico o acido propionico, un idrocarburo aromatico come toluene o xilene, una urea come 1,3-dimetil-2-imidazolidinone o N,N?-dimetil-propilene urea oppure un solvente solforato come dimetilsolfossido o solfolano.
Tipicamente la temperatura della reazione ? compresa tra 50?C e 150 ?C, preferibilmente tra 70 e 120 ?C; il tempo di reazione tra 5 ore e 50 ore, preferibilmente tra 10 ore e 30 ore.
Il rapporto molare tra il composto 4 e l?isotiocianato 3 ? generalmente compreso tra 1:1 e 1:4, preferibilmente tra 1:1,5 e 1:2,5.
La reazione ? normalmente condotta in condizioni di elevata concentrazione, con un rapporto tra peso dei reattivi e volume dei solventi preferibilmente compreso tra 1:1 e 1:4.
L?isolamento di Enzulatamide pu? essere effettuato con uno dei metodi classici, come ad esempio la precipitazione del prodotto grezzo per aggiunta di antisolvente alla miscela di reazione; oppure la diluizione con opportuno solvente, l?eventuale lavaggio della soluzione organica con soluzioni acquose, e l?ottenimento del prodotto grezzo mediante concentrazione della fase organica.
La qualit? del prodotto grezzo pu? poi essere aumentata per trattamento con solvente (slurry) oppure mediante cristallizzazione.
I composti di formula 4 possono essere preparati mediante metodi noti a partire da prodotti noti, ad esempio sottoponendo l?acido 2-(3-fluoro-4-metilcarbamoil-fenilammino)-2-metil-propionico 5 a reazione di tioesterificazione con un tiolo R-SH di formula 6, oppure con un disolfuro R-S-S-R di formula 7 (Schema 4) in cui R ? definito come per i composti di formula 4.
Schema 3
L?isotiocianato 3 e l?acido 5 sono prodotti noti.
L?invenzione viene ora illustrata dai seguenti esempi.
Esempio 1
Sintesi di acido 2-(3-fluoro-4-metilcarbamoil-fenilammino)-2-metiltiopropionico
S-benzotiazol-2-il estere
Ad una miscela di acido 2-(3-fluoro-4-metilcarbamoil-fenilammino)-2-metil-propionico (10 g), 2-mercaptobenzotiazolil disolfuro (15,7 g) e trietilfosfito (8.20 g) in diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente si aggiunge una soluzione di trietilammina (0.5 ml) in diclorometano (12 ml) e si agita per 4 ore. Si filtra la sospensione e si lava pi? volte la fase organica con acqua e con soluzione acquosa al 4% di bicarbonato di sodio. Si filtra su silice lavando con DCM/AcOEt. Si evapora il filtrato ottenendo 15 g di mercaptobenzotiazolil tioestere.
Esempio 2
Sintesi di acido 2-(3-fluoro-4-metilcarbamoil-fenilammino)-2-metiltiopropionico
S-fenil estere
Una soluzione di acido 2-(3-fluoro-4-metilcarbamoil-fenilammino)-2-metil-propionico (5 g) e N-metil morfolina (2 g) in THF anidro (60 ml) a ca.
0 ?C ? trattata in sequenza con isobutil cloroformiato (2,7 g), N-metil morfolina (2 g) e tiofenolo (2,2 g); si lascia poi in agitazione per 15 ore a 20?C. Si diluisce con etile acetato (100 ml) e si lava la fase organica con acqua, con acido cloridrico diluito e infine con soluzione satura di sodio cloruro. Si concentra la fase organica e si cristallizza il residuo da toluene ottenendo 6 g di fenil tioestere.
Esempio 3
Sintesi di acido 2-(3-fluoro-4-metilcarbamoil-fenilammino)-2-metiltiopropionico
S-benzil estere
Ad una soluzione di acido 2-(3-fluoro-4-metilcarbamoil-fenilammino)-2-metil-propionico (5 g)
e di benzil mercaptano (5 g) in diclorometano (40 ml) si aggiunge N,N?-dicicloesil carbodiimmide (5 g) e una quantit? catalitica di 4-dimetilamminopiridina (40 mg). Si lascia la miscela in agitazione per 15 ore a temperatura ambiente, quindi si filtra, si lava con acqua, con soluzione acquosa di sodio bicarbonato, con acido cloridrico diluito e infine con soluzione satura di sodio cloruro. Si rimuove il solvente ottenendo 6,3 g di benzil tioestere.
Esempio 4
Operando in analogia a quanto descritto nell?esempio 3 sono stati preparati i seguenti tioesteri:
- Acido 2-(3-fluoro-4-metilcarbamoil-fenilammino)-2-metiltiopropionico S-etil estere
- Acido 2-(3-fluoro-4-metilcarbamoil-fenilammino)-2-metiltiopropionico S-isopropil estere
- Acido 1-(3-fluoro-4-metilcarbamoil-fenilammino)-1-metiletilsulfanil]-acetico metil estere
- 2-Fluoro-4-[1-(4-metossi-benzilsulfanil)-1-metil-etilammino]-N-metil-benzammide
Esempio 5
Sintesi di Enzalutamide: procedura generale
Una miscela di tioestere dell?acido 2-(3-fluoro-4-metilcarbamoilfenilammino)-2-metil-tiopropionico (10 mmol) e 4-isotiocianato-2-trifluorometil-benzonitrile (15 mmol) in DMSO/isopropilacetato 2:1 (5 ml) ? scaldata a ca. 90?C per 24 ore. La reazione viene poi raffreddata, diluita con isopropil acetato e lavata con acqua, acido cloridrico diluito, sodio bicarbonato acquoso e salamoia. Per concentrazione della fase organica si ottiene enzalutamide grezza che viene ricristallizzata da isopropilacetato/neptano oppure purificata mediante cromatografia.
Le rese ottenute utilizzando i tioesteri descritti negli esempi 1-4 sono comprese tra il 45 e il 90%.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione della 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-1-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzammide (Enzalutamide) comprendente la reazione dell?isotiocianato 3 con un tioestere di formula 4,S F 4 Enzalutamide dove R pu? essere alchile, arile, aril-alchile, eterociclile.
- 2. Il processo della rivendicazione 1 in cui la reazione fra isotiocianato e tioestere ? effettuata in un solvente scelto fra un estere, un?ammide, un acido carbossilico, un idrocarburo aromatico, una urea oppure un solvente solforato o una loro miscela.
- 3. Il processo della rivendicazione 2 in cui il solvente ? scelto fra propile acetato, isopropile acetato, butile acetato, N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, N-metil pirrolidone, acido acetico, acido propionico, toluene, xilene, 1,3-dimetil-2-imidazolidinone, N,N?-dimetil-propilene urea, dimetilsolfossido o solfolano o una loro miscela.
- 4. Il processo delle rivendicazioni 1, 2 o 3 in cui la temperatura della reazione ? compresa tra 50?C e 150 ?C, preferibilmente tra 70 e 120 ?C e il tempo di reazione tra 5 ore e 50 ore, preferibilmente tra 10 ore e 30 ore.
- 5. Il processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il rapporto molare tra 4 e 3 ? compreso tra 1:1 e 1:4, preferibilmente tra 1:1,5 e 1:2,5 Milano, 28 maggio 2015
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