JP2004196729A - 非対称ジスルフィド化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】非対称ジスルフィド化合物の新規製造方法の提供。
【解決手段】N-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物とチオール化合物を反応させることによる（イ）で示される非対称ジスルフィド化合物を製造する方法。
【化１】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基又は原子を表す。
Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは０または１〜４の整数である。
Ｒ２は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基、炭素数２〜１２の複素環基を示す。）
【選択図】 なし
【解決手段】N-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物とチオール化合物を反応させることによる（イ）で示される非対称ジスルフィド化合物を製造する方法。
【化１】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基又は原子を表す。
Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは０または１〜４の整数である。
Ｒ２は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基、炭素数２〜１２の複素環基を示す。）
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、非対称ジスルフィド化合物の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ジスルフィド化合物は、加硫ゴム、硫化染料、酸化防止剤、潤滑油、殺虫剤などに数多く見られる化合物である。また、抗ＨＩＶ活性（非特許文献１、非特許文献２)や抗肝炎作用（非特許文献３）が報告されている。これらジスルフィド化合物のうち、双方の硫黄原子上に異なる置換基を有する非対称ジスルフィド化合物においても、チアミンに示されるような生理活性を有する化合物など実用的な化合物が報告されている（非特許文献４）。また非対称ジスルフィド化合物の抗菌作用も報告されている（非特許文献５）。
【０００３】
非対称ジスルフィド化合物は、一般的には塩化スルフェニル化合物とチオール化合物との反応により製造されているほか、スルフェンアミド化合物やチオールスルホナート化合物などを出発原料としてチオール化合物との反応により製造されてきた（非特許文献６）。しかし、塩化スルフェニル化合物はチオール化合物あるいはジスルフィド化合物と塩素ガスとの反応により製造される。したがって、取り扱いに困難がある塩素ガスを使用することなく、安全な製造方法の確立が望まれている。
又、スルフェンアミド化合物を出発原料とする場合も、スルフェンアミド化合物が塩化スルフェニル化合物から製造されるので、塩素ガスの使用は不可避であり、前記の問題点は残されたままである。
チオールスルフォナート化合物を出発原料とする反応においては、出発物質と生成物との間に平衡反応があり、対称ジスルフィド化合物が混合してしまうという問題がある。
また、チオナイトライトとメルカプタンを反応させて、非対称又は対称ジスルフィドを製造する方法も知られている（非特許文献７）が、この方法では酸化窒素を用いるものであり、この点で塩素など同じく、取り扱いが困難な物質を使用する点では、依然として問題が残る。このようなことから、新しい反応経路の構築が必要とされる。
【０００４】
【非特許文献１】Science, 270, 1194-1197 (1995).
【非特許文献２】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 969-973 (1996).
【非特許文献３】Chem. Pharm. Bull., 41, 1066-1073 (1993).
【非特許文献４】大饗茂編、有機硫黄化学（合成化学編）、ｐ．８５、化 学同人
【非特許文献５】Farmaco, Ed. Sci., 40, 803-807 (1985).
【非特許文献６】大饗茂編、有機硫黄化学（合成化学編）、ｐ．１００−１ ０５、化学同人
【非特許文献７】J. Chem. Soc., Chem. Commun., 407-408 (1977).
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、非対称ジスルフィド化合物を製造するにあたり、製造課程で塩素ガス又は酸化窒素が関与することがない、安全な方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、非対称ジスルフィド化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、N-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物とチオール化合物を反応することにより、N-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物の硫黄原子上でベンゾイミダゾール環とチオール化合物が置換反応を起こすことにより、非対称ジスルフィド化合物が得られることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち，本発明によれば，以下の発明が提供される。
下記一般式（イ）で表される非対称ジスルフィド化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）で表されるN-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物と下記一般式（ハ）で表されるチオール類を反応させることを特徴とする下記一般式（イ）で表される非対称ジスルフィド化合物の製造方法。
【化４】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基又は原子を表す。
Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは０または１〜４の整数である。
Ｒ２は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基、炭素数２〜１２の複素環基を示す。）
【化５】
式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基、炭素数２〜１２アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基又は原子を表す。Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても、異なっていてもよい。
ｎは、０または１〜４の整数である。
Ｒ２は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ４は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基又は原子を表す。
Ｒ４が複数ある場合は、各Ｒ４は互いに同一であっても、異なっていてもよい。
ｍは、０または１〜４の整数である。
【化６】
（式中、Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基、炭素数２〜１２の複素環基から選ばれる基を示す。）
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の一方の出発化合物である、N-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物は、以下の一般式（ロ）で示される。
【化７】
式中、Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示す。
前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基等が挙げられる。
前記シクロアルキル基の具体例を示すと、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
前記アルコキシカルボニル基の具体例を示すと、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等が挙げられる。
ｎは、０または１〜４の整数を示す。
【０００９】
また、式中Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基、ｎ-ノニル基、イソノニル基、ｓ-ノニル基、ｔ-ノニル基、ｎ-デシル基、イソデシル基、ｓ-デシル基、ｔ-デシル基、ｎ-ウンデシル基、イソウンデシル基、ｓ-デシル基、ｔ-デシル基、ｎ−ドデシル基、イソドデシル基、ｓ-ドデシル基、ｔ-ドデシル基を挙げることができる。
前記シクロアルキル基の具体例を示すと、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
また、前記芳香族基の具体例を示すと、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらの芳香族基は環上にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基といった置換基を有していてもよい。
【００１０】
式中、Ｒ４は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示す。
前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基等が挙げられる。
前記シクロアルキル基の具体例を示すと、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
前記アルコキシカルボニル基の具体例を示すと、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等が挙げられる。
ｍは、０または１〜４の整数を示す。
【００１１】
前記原料物質である一般式（ロ）で表されるN-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物は、チオール化合物をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルフォン酸等でアミノ化することにより合成されるN-無置換スルフェンアミド化合物と、ベンゾイミダゾール化合物を加熱してアミン交換反応を起こさせることにより製造される。
【００１２】
本発明の一方の出発化合物である、チオール類は、下記一般式（ハ）で示される。
【化８】
式中、Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基、炭素数２〜１２の複素環基を示す。
前記アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基、ｎ-ノニル基、イソノニル基、ｓ-ノニル基、ｔ-ノニル基、ｎ-デシル基、イソデシル基、ｓ-デシル基、ｔ-デシル基、ｎ-ウンデシル基、イソウンデシル基、ｓ-ウンデシル基、ｔ-ウンデシル基、ｎ-ドデシル基、イソドデシル基、ｓ-ドデシル基、ｔ-ドデシル基を挙げることができる。
前記シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
前記芳香族基は、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、ベンジル基等が挙げられ、これらの芳香族基は環上にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基といった置換基を有していてもよい。
前記複素環基は、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、5-イミダゾリル基、3-ピラゾリル基が挙げられ、これらの環上にニトロ基、シアノ基、メトキシカルボニル基といった置換基を有していてもよい。
【００１３】
前記原料物質である一般式（ハ）で表されるチオール類は、アルキルハライド化合物やアシルハライド化合物と水硫化アルカリ化合物から製造されるが，市販の化合物でも十分である。
【００１４】
本発明の方法では、前記原料物質（ロ）と前記原料物質（ハ）を反応させる。この反応は、次のような反応式（ニ）よって表すことができる。
【化９】
【００１５】
この反応は、反応溶媒を用いることなく進行させることができるが、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。この場合の反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール、アセトン等の溶媒中で行われる。また、これらの溶媒は単独または混合溶媒の形で使用される。
【００１６】
前記製造方法における温度は、０℃〜１２０℃の範囲の温度で行うことができる。この範囲未満の温度で、あまりに温度が低すぎると反応時間が遅くなり、この範囲の温度を超えて、高すぎると分解反応や副反応が多くなる。前記範囲のうち、１０℃〜１００℃の範囲で行うことが、好ましい。
反応時間は反応温度により左右され、一概に定めることはできないが、通常は５分〜５時間で十分である。
【００１７】
前記反応により得られる本発明の目的生成物は、下記一般式（イ）で表される非対称ジスルフィド化合物である。
【化１０】
式中、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示し、Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよく、ｎは０または１〜４の整数である。Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基、炭素数２〜１２の複素環基を示す。
【００１８】
本発明の製造目的化合物である非対称ジスルフィド化合物を示す前記一般式（イ）において、Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
アルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基、ｎ-ノニル基、イソノニル基、ｓ-ノニル基、ｔ-ノニル基、ｎ-デカニル基、イソデカニル基、ｓ-デカニル基、ｔ-デカニル基、ｎ-ウンデカニル基、イソウンデカニル基、ｓ-ウンデカニル基、ｔ-ウンデカニル基、ｎ-ドデカニル基、イソドデカニル基、ｓ-ドデカニル基、ｔ-ドデカニル基などを挙げることができる。
前記シクロアルキル基では、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
また、前記芳香族基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、ビフェニル基、ベンジル基等が挙げられ、これらの芳香族基はハロゲン原子、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。
また、前記複素環基としては、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、5-イミダゾリル基、3-ピラゾリル基が挙げられ、これらの環上にニトロ基、シアノ基、メトキシカルボニル基といった置換基を有していてもよい。
【００１９】
【実施例】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。なお、本発明の実施例は、本発明の理解を容易にするために代表的な化合物の製法をあげたものである。本発明はこれだけに限定されるものではない。製造した非対称ジスルフィド化合物は、既知のものについては融点および各種スペクトルデータを比較することより、未知のものについては各種スペクトルを主要な判定基準として同定した。
【００２０】
実施例１
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にN-(2-エトキシカルボニルフェニルスルフェニル)ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）とドデカンチオール（１０１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で９０分反応を行った。溶媒を減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：ヘキサン＝１：２）で精製することにより2-エトキシカルボニルフェニル=ドデシル=ジスルフィドを収量１０９．３ｍｇ、収率８４％で得た。
スペクトルデータ：
1H NMR (CDCl3) d 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24-1.31 (18H, m), 1.35-1.38 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.66 (2H, quint, J = 7.6 Hz), 2.70(2H, t, J = 7.6 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.22 (1H, m), 7.54 (1H, ddd, J = 8.2, 7.0, 1.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.0, 14.2, 22.6, 28.5, 28.9, 29.1, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.6, 31.8, 38.4, 61.2, 124.8, 125.6, 127.3, 131.3, 132.5, 142.0, 166.3. IR (KBr) vmax 2926, 2853, 1709, 1267, 1252, 1144, 1101, 1053, 745 cm-1. HRMS C21H34O2S2 としての計算値: 382.2000. 実測値: 382.1984.
【００２１】
実施例２
実施例１において、ドデカンチオールの代わりにオクタンチオール（７３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて４５分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：ヘキサン＝１：２）で精製することにより2-エトキシカルボニルフェニル=オクチル=ジスルフィドを収量８８．８ｍｇ、収率８０％で得た。
スペクトルデータ：
1H NMR (CDCl3) d 0.87 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25-1.26 (8H, m), 1.28-1.38 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.66 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.22 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.54 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.0, 14.2, 22.5, 28.5,28.9, 29.1, 29.1, 31.7, 38.4, 61.2, 124.8, 125.5, 127.3, 131.3, 132.5, 142.0, 166.3. IR (KBr) vmax 2928, 2854, 1707, 1458, 1267, 1252, 1144, 1101, 1053, 745 cm-1. HRMS C17H26O2S2 としての計算値: 326.1374. 実測値: 326.1322.
【００２２】
実施例３
実施例１において、ドデカンチオールの代わりにp-クロロベンジルチオール（７９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて３０分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：ヘキサン＝２：１）で精製することにより2-エトキシカルボニルフェニル=p-クロロベンジル=ジスルフィドを収量９０ｍｇ、収率７８％で得た。
スペクトルデータ：
1H NMR (CDCl3) d 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.87 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.18-7.21 (5H, m), 7.42 (1H, ddd, J = 7.3, 5.8, 0.9 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.3, 42.4, 61.3, 125.1, 125.6, 126.8, 127.4, 128.6, 130.5, 131.2, 132.4, 133.3, 135.1, 140.9, 166.3. IR (KBr) vmax 2982, 1703, 1491, 1458, 1267, 1098, 1053, 1017, 745 cm-1. HRMS C16H15ClO2S2 としての計算値:338.0202. 実測値: 338.0203.
【００２３】
実施例４
実施例１において、ドデカンチオールの代わりに2-メルカプト酢酸メチルエステル（５３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて塩化メチレン中３０分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン）で精製することによりさせることにより、2-エトキシカルボニルフェニル=メトキシカルボニルメチル=ジスルフィドを収量４３ｍｇ、収率４４％で得た。
1H NMR (CDCl3) d 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H, s), 3.60 (3H, s),4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.26 (1H, ddd, J = 7.6, 7.3, 0.9 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 8.2, 7.3, 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.15 (1H,dd, J = 8.2, 0.9 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.4, 40.5, 52.5, 61.5, 125.5, 125.7, 127.6, 131.5, 132.8, 140.6, 166.4, 169.4. IR (KBr) vmax 1738, 1703, 1460, 1435, 1269, 1144, 747 cm-1. 元素分析 C12H14O4S2 としての計算値: C, 50.33; H, 4.93. 実測値: C, 50.45; H, 4.95.
【００２４】
実施例５
実施例１において、ドデカンチオールの代わりにベンゼンチオール（５５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて１０分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：ヘキサン＝１：２）で精製することにより2-エトキシカルボニルフェニル=フェニル=ジスルフィドを収量８４ｍｇ、収率８５％で得た。
1H NMR (CDCl3) d 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.17-7.29 (4H,m), 7.45-7.48 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 8.05(1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.3, 61.5, 125.4, 125.7, 126.8, 127.0, 127.3, 129.1, 131.3, 132.9, 141.1, 166.4. IR (KBr) vmax 3061, 2980, 1703, 1586, 1460, 1437, 1368, 1269, 1144, 1103, 1053, 1038, 741, 689 cm-1. HRMS C15H14O2S2 としての計算値: 290.0435. 実測値: 290.0411.
【００２５】
実施例６
実施例４において、溶媒として塩化エチレンを用い、室温で１時間反応を行うことにより2-エトキシカルボニルフェニル=フェニル=ジスルフィドを収量９０ｍｇ、収率９１％で得た。
【００２６】
実施例７
実施例１において、ドデカンチオールの代わりにp-（t-ブチル）フェニルチオール（８３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて１０分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：ヘキサン＝２：１）で精製することにより2-エトキシカルボニルフェニル=p-（t-ブチル）フェニル=ジスルフィドを収量９５．４ｍｇ、収率８１％で得た。
1H NMR (CDCl3) d 1.27 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, td, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (1H, td, J = 8.2, 1.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J= 8.2, 1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.5, 0.9 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.3,31.2, 34.5, 61.5, 125.3, 125.8, 126.2, 126.2, 127.2, 127.3, 131.3, 132.9, 141.5, 150.3, 166.4. IR (KBr) vmax 2963, 1588, 11460, 1366, 1269, 125.4, 1144, 1101, 1053, 824, 745 cm-1. HRMS C19H22O2S2 としての計算値: 346.1061. 実測値: 346.1045.
【００２７】
実施例８
実施例１において、ドデカンチオールの代わりに2-（メトキシカルボニル）ベンゼンチオール（８４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて１０分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：ヘキサン＝２：１）で精製することにより2-エトキシカルボニルフェニル=2-メトキシカルボニルフェニル=ジスルフィドを収量９７ｍｇ、収率８２％で得た。この化合物は酢酸エチルを用いて再結晶することによりさらに精製することができた（融点：１０５．５−１０７．０℃）。
1H NMR (CDCl3) d 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.98 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.23 (2H, td, J = 7.6, 0.6 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 5.8, 0.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 5.8, 0.9 Hz), 8.07 (2H, td, J = 7.6, 1.5 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.3, 52.3, 61.5, 125.4, 125.4, 125.8,125.8, 127.2, 127.6, 131.4, 131.4, 132.9, 133.0, 140.2, 140.4, 166.4, 166.9. IR (KBr) vmax 1699, 1460, 1435, 1254, 1144, 1103, 1057, 1036, 737 cm-1. 元素分析 C17H16O4S2 としての計算値: C, 58.60; H, 4.63. 実測値: C,58.61; H, 4.47.
【００２８】
実施例９
実施例１において、ドデカンチオールの代わりに2-アミノベンゼンチオール（６２．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて塩化メチレン中１０分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：ヘキサン＝２：１）で精製することにより2-アミノフェニル=2-エトキシカルボニルフェニル=ジスルフィドを収量８６ｍｇ、収率８３％で得た。この化合物はヘキサンを用いて再結晶することによりさらに精製することができた（融点：８９．３−９０．３℃）。
1H NMR (CDCl3) d 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.09 (1H,td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.24 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J =7.9, 1.5 Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 7.9, 7.6, 1.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.3, 61.4, 115.7, 118.4, 118.6, 125.4, 126.5, 127.7, 130.5, 131.3, 132.6, 133.8,141.4, 147.6, 166.3. IR (KBr) vmax 3422, 3318, 1696, 1616, 1476, 126.7,125.0, 1146, 1101, 1053, 1036, 741 cm-1. 元素分析 C17H16O4S2 としての計算値: C, 58.99; H, 4.95; N, 4.59. 実測値: C, 59.43; H, 4.84; N, 4.51.
【００２９】
実施例１０
実施例１において、ドデカンチオールの代わりに2-メルカプトピリジン（５５．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて塩化メチレン中１０分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン）で精製することにより2-エトキシカルボニルフェニル=2-ピリジル=ジスルフィドを収量８８ｍｇ、収率８９％で得た。この化合物はヘキサンを用いて再結晶することによりさらに精製することができた（融点：１０５．０−１０６．０℃）。
1H NMR (CDCl3) d 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.09 (1H,td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.24 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J =7.9, 1.5 Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 7.9, 7.6, 1.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 4.6, 1.2 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.3, 61.6, 119.7, 120.9, 125.7, 125.8, 127.5, 131.4, 133.0, 137.3, 140.2, 149.6, 159.3, 166.4. IR (KBr) vmax 2986, 1698,1562, 1443, 1416, 1368, 1292, 1150, 1117, 1053, 768, 747 cm-1. 元素分析C14H13NO2S2 としての計算値: C, 57.71; H, 4.50; N, 4.81. 実測値: C, 57.65; H, 4.24; N, 4.70.
【００３０】
【発明の効果】
本発明におけるN-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物とチオール類の反応により、非対称ジスルフィド化合物を収率よく製造することができる。しかも、有毒な塩素ガスを用いることなく安全に製造できるので、工業的な非対称ジスルフィド化合物の合成法として最適である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、非対称ジスルフィド化合物の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ジスルフィド化合物は、加硫ゴム、硫化染料、酸化防止剤、潤滑油、殺虫剤などに数多く見られる化合物である。また、抗ＨＩＶ活性（非特許文献１、非特許文献２)や抗肝炎作用（非特許文献３）が報告されている。これらジスルフィド化合物のうち、双方の硫黄原子上に異なる置換基を有する非対称ジスルフィド化合物においても、チアミンに示されるような生理活性を有する化合物など実用的な化合物が報告されている（非特許文献４）。また非対称ジスルフィド化合物の抗菌作用も報告されている（非特許文献５）。
【０００３】
非対称ジスルフィド化合物は、一般的には塩化スルフェニル化合物とチオール化合物との反応により製造されているほか、スルフェンアミド化合物やチオールスルホナート化合物などを出発原料としてチオール化合物との反応により製造されてきた（非特許文献６）。しかし、塩化スルフェニル化合物はチオール化合物あるいはジスルフィド化合物と塩素ガスとの反応により製造される。したがって、取り扱いに困難がある塩素ガスを使用することなく、安全な製造方法の確立が望まれている。
又、スルフェンアミド化合物を出発原料とする場合も、スルフェンアミド化合物が塩化スルフェニル化合物から製造されるので、塩素ガスの使用は不可避であり、前記の問題点は残されたままである。
チオールスルフォナート化合物を出発原料とする反応においては、出発物質と生成物との間に平衡反応があり、対称ジスルフィド化合物が混合してしまうという問題がある。
また、チオナイトライトとメルカプタンを反応させて、非対称又は対称ジスルフィドを製造する方法も知られている（非特許文献７）が、この方法では酸化窒素を用いるものであり、この点で塩素など同じく、取り扱いが困難な物質を使用する点では、依然として問題が残る。このようなことから、新しい反応経路の構築が必要とされる。
【０００４】
【非特許文献１】Science, 270, 1194-1197 (1995).
【非特許文献２】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 969-973 (1996).
【非特許文献３】Chem. Pharm. Bull., 41, 1066-1073 (1993).
【非特許文献４】大饗茂編、有機硫黄化学（合成化学編）、ｐ．８５、化 学同人
【非特許文献５】Farmaco, Ed. Sci., 40, 803-807 (1985).
【非特許文献６】大饗茂編、有機硫黄化学（合成化学編）、ｐ．１００−１ ０５、化学同人
【非特許文献７】J. Chem. Soc., Chem. Commun., 407-408 (1977).
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、非対称ジスルフィド化合物を製造するにあたり、製造課程で塩素ガス又は酸化窒素が関与することがない、安全な方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、非対称ジスルフィド化合物の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、N-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物とチオール化合物を反応することにより、N-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物の硫黄原子上でベンゾイミダゾール環とチオール化合物が置換反応を起こすことにより、非対称ジスルフィド化合物が得られることを見い出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち，本発明によれば，以下の発明が提供される。
下記一般式（イ）で表される非対称ジスルフィド化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）で表されるN-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物と下記一般式（ハ）で表されるチオール類を反応させることを特徴とする下記一般式（イ）で表される非対称ジスルフィド化合物の製造方法。
【化４】
Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは０または１〜４の整数である。
Ｒ２は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基、炭素数２〜１２の複素環基を示す。）
【化５】
ｎは、０または１〜４の整数である。
Ｒ２は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ４は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基又は原子を表す。
Ｒ４が複数ある場合は、各Ｒ４は互いに同一であっても、異なっていてもよい。
ｍは、０または１〜４の整数である。
【化６】
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の一方の出発化合物である、N-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物は、以下の一般式（ロ）で示される。
【化７】
前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基等が挙げられる。
前記シクロアルキル基の具体例を示すと、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
前記アルコキシカルボニル基の具体例を示すと、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等が挙げられる。
ｎは、０または１〜４の整数を示す。
【０００９】
また、式中Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基、ｎ-ノニル基、イソノニル基、ｓ-ノニル基、ｔ-ノニル基、ｎ-デシル基、イソデシル基、ｓ-デシル基、ｔ-デシル基、ｎ-ウンデシル基、イソウンデシル基、ｓ-デシル基、ｔ-デシル基、ｎ−ドデシル基、イソドデシル基、ｓ-ドデシル基、ｔ-ドデシル基を挙げることができる。
前記シクロアルキル基の具体例を示すと、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
また、前記芳香族基の具体例を示すと、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、これらの芳香族基は環上にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基といった置換基を有していてもよい。
【００１０】
式中、Ｒ４は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基を示す。
前記アルキル基の具体例を示すと、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基等が挙げられる。
前記シクロアルキル基の具体例を示すと、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
前記アルコキシル基の具体例を示すと、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシロキシ基等が挙げられる。
前記アルコキシカルボニル基の具体例を示すと、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ヘキシロキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基等が挙げられる。
ｍは、０または１〜４の整数を示す。
【００１１】
前記原料物質である一般式（ロ）で表されるN-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物は、チオール化合物をヒドロキシルアミン−Ｏ−スルフォン酸等でアミノ化することにより合成されるN-無置換スルフェンアミド化合物と、ベンゾイミダゾール化合物を加熱してアミン交換反応を起こさせることにより製造される。
【００１２】
本発明の一方の出発化合物である、チオール類は、下記一般式（ハ）で示される。
【化８】
前記アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基、ｎ-ノニル基、イソノニル基、ｓ-ノニル基、ｔ-ノニル基、ｎ-デシル基、イソデシル基、ｓ-デシル基、ｔ-デシル基、ｎ-ウンデシル基、イソウンデシル基、ｓ-ウンデシル基、ｔ-ウンデシル基、ｎ-ドデシル基、イソドデシル基、ｓ-ドデシル基、ｔ-ドデシル基を挙げることができる。
前記シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
前記芳香族基は、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、ベンジル基等が挙げられ、これらの芳香族基は環上にハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基といった置換基を有していてもよい。
前記複素環基は、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、5-イミダゾリル基、3-ピラゾリル基が挙げられ、これらの環上にニトロ基、シアノ基、メトキシカルボニル基といった置換基を有していてもよい。
【００１３】
前記原料物質である一般式（ハ）で表されるチオール類は、アルキルハライド化合物やアシルハライド化合物と水硫化アルカリ化合物から製造されるが，市販の化合物でも十分である。
【００１４】
本発明の方法では、前記原料物質（ロ）と前記原料物質（ハ）を反応させる。この反応は、次のような反応式（ニ）よって表すことができる。
【化９】
この反応は、反応溶媒を用いることなく進行させることができるが、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。この場合の反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール、アセトン等の溶媒中で行われる。また、これらの溶媒は単独または混合溶媒の形で使用される。
【００１６】
前記製造方法における温度は、０℃〜１２０℃の範囲の温度で行うことができる。この範囲未満の温度で、あまりに温度が低すぎると反応時間が遅くなり、この範囲の温度を超えて、高すぎると分解反応や副反応が多くなる。前記範囲のうち、１０℃〜１００℃の範囲で行うことが、好ましい。
反応時間は反応温度により左右され、一概に定めることはできないが、通常は５分〜５時間で十分である。
【００１７】
前記反応により得られる本発明の目的生成物は、下記一般式（イ）で表される非対称ジスルフィド化合物である。
【化１０】
【００１８】
本発明の製造目的化合物である非対称ジスルフィド化合物を示す前記一般式（イ）において、Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
アルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、t-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓ-ヘキシル基、ｔ-ヘキシル基、ｎ-ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓ-ヘプチル基、ｔ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、イソオクチル基、ｓ-オクチル基、ｔ-オクチル基、ｎ-ノニル基、イソノニル基、ｓ-ノニル基、ｔ-ノニル基、ｎ-デカニル基、イソデカニル基、ｓ-デカニル基、ｔ-デカニル基、ｎ-ウンデカニル基、イソウンデカニル基、ｓ-ウンデカニル基、ｔ-ウンデカニル基、ｎ-ドデカニル基、イソドデカニル基、ｓ-ドデカニル基、ｔ-ドデカニル基などを挙げることができる。
前記シクロアルキル基では、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
また、前記芳香族基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、ビフェニル基、ベンジル基等が挙げられ、これらの芳香族基はハロゲン原子、アルコキシル基、ジアルキルアミノ基等の置換基を有していてもよい。
また、前記複素環基としては、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-フリル基、3-フリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、5-イミダゾリル基、3-ピラゾリル基が挙げられ、これらの環上にニトロ基、シアノ基、メトキシカルボニル基といった置換基を有していてもよい。
【００１９】
【実施例】
次に、本発明を実施例により詳細に説明する。なお、本発明の実施例は、本発明の理解を容易にするために代表的な化合物の製法をあげたものである。本発明はこれだけに限定されるものではない。製造した非対称ジスルフィド化合物は、既知のものについては融点および各種スペクトルデータを比較することより、未知のものについては各種スペクトルを主要な判定基準として同定した。
【００２０】
実施例１
内容積３０ｍｌのガラス製容器中にN-(2-エトキシカルボニルフェニルスルフェニル)ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）とドデカンチオール（１０１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で９０分反応を行った。溶媒を減圧下留去させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：ヘキサン＝１：２）で精製することにより2-エトキシカルボニルフェニル=ドデシル=ジスルフィドを収量１０９．３ｍｇ、収率８４％で得た。
スペクトルデータ：
1H NMR (CDCl3) d 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24-1.31 (18H, m), 1.35-1.38 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.66 (2H, quint, J = 7.6 Hz), 2.70(2H, t, J = 7.6 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.22 (1H, m), 7.54 (1H, ddd, J = 8.2, 7.0, 1.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.0, 14.2, 22.6, 28.5, 28.9, 29.1, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.6, 31.8, 38.4, 61.2, 124.8, 125.6, 127.3, 131.3, 132.5, 142.0, 166.3. IR (KBr) vmax 2926, 2853, 1709, 1267, 1252, 1144, 1101, 1053, 745 cm-1. HRMS C21H34O2S2 としての計算値: 382.2000. 実測値: 382.1984.
【００２１】
実施例２
実施例１において、ドデカンチオールの代わりにオクタンチオール（７３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて４５分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：ヘキサン＝１：２）で精製することにより2-エトキシカルボニルフェニル=オクチル=ジスルフィドを収量８８．８ｍｇ、収率８０％で得た。
スペクトルデータ：
1H NMR (CDCl3) d 0.87 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.25-1.26 (8H, m), 1.28-1.38 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.66 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.22 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.54 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.0, 14.2, 22.5, 28.5,28.9, 29.1, 29.1, 31.7, 38.4, 61.2, 124.8, 125.5, 127.3, 131.3, 132.5, 142.0, 166.3. IR (KBr) vmax 2928, 2854, 1707, 1458, 1267, 1252, 1144, 1101, 1053, 745 cm-1. HRMS C17H26O2S2 としての計算値: 326.1374. 実測値: 326.1322.
【００２２】
実施例３
実施例１において、ドデカンチオールの代わりにp-クロロベンジルチオール（７９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて３０分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：ヘキサン＝２：１）で精製することにより2-エトキシカルボニルフェニル=p-クロロベンジル=ジスルフィドを収量９０ｍｇ、収率７８％で得た。
スペクトルデータ：
1H NMR (CDCl3) d 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.87 (2H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.18-7.21 (5H, m), 7.42 (1H, ddd, J = 7.3, 5.8, 0.9 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.3, 42.4, 61.3, 125.1, 125.6, 126.8, 127.4, 128.6, 130.5, 131.2, 132.4, 133.3, 135.1, 140.9, 166.3. IR (KBr) vmax 2982, 1703, 1491, 1458, 1267, 1098, 1053, 1017, 745 cm-1. HRMS C16H15ClO2S2 としての計算値:338.0202. 実測値: 338.0203.
【００２３】
実施例４
実施例１において、ドデカンチオールの代わりに2-メルカプト酢酸メチルエステル（５３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて塩化メチレン中３０分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン）で精製することによりさせることにより、2-エトキシカルボニルフェニル=メトキシカルボニルメチル=ジスルフィドを収量４３ｍｇ、収率４４％で得た。
1H NMR (CDCl3) d 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H, s), 3.60 (3H, s),4.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.26 (1H, ddd, J = 7.6, 7.3, 0.9 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 8.2, 7.3, 1.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.15 (1H,dd, J = 8.2, 0.9 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.4, 40.5, 52.5, 61.5, 125.5, 125.7, 127.6, 131.5, 132.8, 140.6, 166.4, 169.4. IR (KBr) vmax 1738, 1703, 1460, 1435, 1269, 1144, 747 cm-1. 元素分析 C12H14O4S2 としての計算値: C, 50.33; H, 4.93. 実測値: C, 50.45; H, 4.95.
【００２４】
実施例５
実施例１において、ドデカンチオールの代わりにベンゼンチオール（５５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて１０分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：ヘキサン＝１：２）で精製することにより2-エトキシカルボニルフェニル=フェニル=ジスルフィドを収量８４ｍｇ、収率８５％で得た。
1H NMR (CDCl3) d 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.17-7.29 (4H,m), 7.45-7.48 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 8.05(1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.3, 61.5, 125.4, 125.7, 126.8, 127.0, 127.3, 129.1, 131.3, 132.9, 141.1, 166.4. IR (KBr) vmax 3061, 2980, 1703, 1586, 1460, 1437, 1368, 1269, 1144, 1103, 1053, 1038, 741, 689 cm-1. HRMS C15H14O2S2 としての計算値: 290.0435. 実測値: 290.0411.
【００２５】
実施例６
実施例４において、溶媒として塩化エチレンを用い、室温で１時間反応を行うことにより2-エトキシカルボニルフェニル=フェニル=ジスルフィドを収量９０ｍｇ、収率９１％で得た。
【００２６】
実施例７
実施例１において、ドデカンチオールの代わりにp-（t-ブチル）フェニルチオール（８３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて１０分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：ヘキサン＝２：１）で精製することにより2-エトキシカルボニルフェニル=p-（t-ブチル）フェニル=ジスルフィドを収量９５．４ｍｇ、収率８１％で得た。
1H NMR (CDCl3) d 1.27 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, td, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (1H, td, J = 8.2, 1.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J= 8.2, 1.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.5, 0.9 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.3,31.2, 34.5, 61.5, 125.3, 125.8, 126.2, 126.2, 127.2, 127.3, 131.3, 132.9, 141.5, 150.3, 166.4. IR (KBr) vmax 2963, 1588, 11460, 1366, 1269, 125.4, 1144, 1101, 1053, 824, 745 cm-1. HRMS C19H22O2S2 としての計算値: 346.1061. 実測値: 346.1045.
【００２７】
実施例８
実施例１において、ドデカンチオールの代わりに2-（メトキシカルボニル）ベンゼンチオール（８４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて１０分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：ヘキサン＝２：１）で精製することにより2-エトキシカルボニルフェニル=2-メトキシカルボニルフェニル=ジスルフィドを収量９７ｍｇ、収率８２％で得た。この化合物は酢酸エチルを用いて再結晶することによりさらに精製することができた（融点：１０５．５−１０７．０℃）。
1H NMR (CDCl3) d 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.98 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.23 (2H, td, J = 7.6, 0.6 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 5.8, 0.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 5.8, 0.9 Hz), 8.07 (2H, td, J = 7.6, 1.5 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.3, 52.3, 61.5, 125.4, 125.4, 125.8,125.8, 127.2, 127.6, 131.4, 131.4, 132.9, 133.0, 140.2, 140.4, 166.4, 166.9. IR (KBr) vmax 1699, 1460, 1435, 1254, 1144, 1103, 1057, 1036, 737 cm-1. 元素分析 C17H16O4S2 としての計算値: C, 58.60; H, 4.63. 実測値: C,58.61; H, 4.47.
【００２８】
実施例９
実施例１において、ドデカンチオールの代わりに2-アミノベンゼンチオール（６２．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて塩化メチレン中１０分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン：ヘキサン＝２：１）で精製することにより2-アミノフェニル=2-エトキシカルボニルフェニル=ジスルフィドを収量８６ｍｇ、収率８３％で得た。この化合物はヘキサンを用いて再結晶することによりさらに精製することができた（融点：８９．３−９０．３℃）。
1H NMR (CDCl3) d 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.09 (1H,td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.24 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J =7.9, 1.5 Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 7.9, 7.6, 1.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.3, 61.4, 115.7, 118.4, 118.6, 125.4, 126.5, 127.7, 130.5, 131.3, 132.6, 133.8,141.4, 147.6, 166.3. IR (KBr) vmax 3422, 3318, 1696, 1616, 1476, 126.7,125.0, 1146, 1101, 1053, 1036, 741 cm-1. 元素分析 C17H16O4S2 としての計算値: C, 58.99; H, 4.95; N, 4.59. 実測値: C, 59.43; H, 4.84; N, 4.51.
【００２９】
実施例１０
実施例１において、ドデカンチオールの代わりに2-メルカプトピリジン（５５．６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて塩化メチレン中１０分反応を行い、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒 塩化メチレン）で精製することにより2-エトキシカルボニルフェニル=2-ピリジル=ジスルフィドを収量８８ｍｇ、収率８９％で得た。この化合物はヘキサンを用いて再結晶することによりさらに精製することができた（融点：１０５．０−１０６．０℃）。
1H NMR (CDCl3) d 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.09 (1H,td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.24 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J =7.9, 1.5 Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 7.9, 7.6, 1.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 4.6, 1.2 Hz). 13C NMR (CDCl3) d 14.3, 61.6, 119.7, 120.9, 125.7, 125.8, 127.5, 131.4, 133.0, 137.3, 140.2, 149.6, 159.3, 166.4. IR (KBr) vmax 2986, 1698,1562, 1443, 1416, 1368, 1292, 1150, 1117, 1053, 768, 747 cm-1. 元素分析C14H13NO2S2 としての計算値: C, 57.71; H, 4.50; N, 4.81. 実測値: C, 57.65; H, 4.24; N, 4.70.
【００３０】
【発明の効果】
本発明におけるN-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物とチオール類の反応により、非対称ジスルフィド化合物を収率よく製造することができる。しかも、有毒な塩素ガスを用いることなく安全に製造できるので、工業的な非対称ジスルフィド化合物の合成法として最適である。
Claims (1)
- 下記一般式（イ）で表される非対称ジスルフィド化合物を製造する方法において、下記一般式（ロ）で表されるN-スルフェニルベンゾイミダゾール化合物と下記一般式（ハ）で表されるチオール類を反応させることを特徴とする下記一般式（イ）で表される非対称ジスルフィド化合物の製造方法。
Ｒ１が複数ある場合は、各Ｒ１は互いに同一であっても異なっていてもよい。ｎは０または１〜４の整数である。
Ｒ２は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。
Ｒ３は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基、炭素数２〜１２の複素環基を示す。）
ｎは、０または１〜４の整数である。
Ｒ２は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１２の芳香族基を示す。Ｒ４は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のシクロアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、ニトロ基から選ばれる基又は原子を表す。
Ｒ４が複数ある場合は、各Ｒ４は互いに同一であっても、異なっていてもよい。
ｍは、０または１〜４の整数である。）
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