JP2010077082A - ハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法 - Google Patents
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本発明の課題は以下の手段によって達成された。
で表わされるピラジンカルボキサミド化合物と下記一般式(2)
で表わされる1,3−ジハロ−5,5−ジメチルヒダントイン化合物を反応させることを特徴とする下記一般式(3)
で表わされるハロピラジンカルボキサミド化合物の製造方法。
[2]ハロゲン原子を含有しない反応溶媒を用いることを特徴とする[1]に記載の製造方法。
[3]一般式(2)で表わされる1,3−ジハロ−5,5−ジメチルヒダントイン化合物が1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン又は1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインであることを特徴とする[1]または[2]のいずれかに記載の方法。
化合物(1)18g、2−ピコリン(9mL)のDMF(50mL)溶液に、25℃で1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン17.1gを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を25℃で3時間攪拌ののち10%食塩水(100mL)を添加した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し17.7gの化合物(1b)を黄褐色結晶として得た。収率68%。
化合物(1)18gのDMF(30mL)溶液に、25℃で1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン11.8gのDMF(30mL)溶液を30分かけて攪拌しながら滴下した。反応混合物を25℃で1時間攪拌ののち10%食塩水(150mL)を添加した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し13.8gの化合物(1c)を淡黄色結晶として得た。収率64%。
化合物(2)24gのDMF(50mL)溶液に、25℃で1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン11.8gのDMF(30mL)溶液を30分かけて攪拌しながら滴下した。反応混合物を25℃で3時間攪拌ののち水(200mL)を滴下した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、メタノール洗、乾燥し20.8gの化合物(2c)を淡黄色結晶として得た。収率75%。
化合物(3)13.9g、2−ピコリン(9mL)のDMF(25mL)溶液に、25℃で1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン17.0gを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を25℃で5時間攪拌ののち10%食塩水(100mL)を添加した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し13.3gの化合物(3b)を茶褐色結晶として得た。収率61%。
化合物(3)13.9gのDMF(30mL)溶液に、25℃で1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン11.8gのDMF(30mL)溶液を30分かけて攪拌しながら滴下した。反応混合物を25℃で30分攪拌ののち20%食塩水(200mL)を滴下した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し12.1gの化合物(3c)を淡黄色結晶として得た。収率70%。
化合物(4)22.3g、2−ピコリン(9mL)のDMF(60mL)溶液に、25℃で1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン17.0gを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を25℃で8時間攪拌ののち水(200mL)を添加した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、メタノール洗、乾燥し17.5gの化合物(3b)を褐色結晶として得た。収率58%。
化合物(5)19.6g、2−ピコリン(9mL)のDMF(50mL)溶液に、25℃で1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン17.0gを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を25℃で2時間攪拌の20%食塩水(200mL)を滴下した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し14.9gの化合物(5b)を褐色結晶として得た。収率54%。
化合物(6)19.7gのDMF(70mL)溶液に、25℃で1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン17.0gを攪拌しながら分割添加した。反応混合物を25℃で5時間攪拌の20%食塩水(200mL)を滴下した。析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し15.7gの化合物(6b)を茶褐色結晶として得た。収率57%。
化合物(3)13.9g、2−ピコリン(9mL)のDMF(25mL)溶液に、25℃で臭素をまず1g滴下した。臭素の色が消失せず、反応が始まらないので反応混合物を50℃まで加熱すると、65℃までの急激な発熱とともに反応が始まった。反応温度が65℃を超えないように(発熱が著しい)注意しながら、合計18gの臭素をゆっくり滴下した。反応混合物を60℃で3時間攪拌ののち室温まで冷却、10%食塩水(100mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌ののち析出した結晶を濾過して集め、水洗、乾燥し8.5gの化合物(3b)を濃い茶褐色結晶として得た。ただしHPLC分析から(3b)の純度は80%(area%)以下であり、相当量の不純物の混入が認められた。みかけ収率39%。
化合物(3)13.9gのDMAc(40mL)溶液に塩化スルフリル15gを室温で加え、反応混合物を65℃まで昇温ののち6時間攪拌した。HPLCで分析すると原料である(3)が残存していたが、目的とする(3c)の生成は認められなかった。
Claims (3)
- ハロゲン原子を含有しない反応溶媒を用いることを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 一般式(2)で表わされる1,3−ジハロ−5,5−ジメチルヒダントイン化合物が1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン又は1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインであることを特徴とする請求項1または2のいずれか1項に記載の方法。
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