KR810000454B1 - 치환 안식향산아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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구니오 쯔까모도
리끼오 오오우찌
히로시 오오야브
시게루 구라따
야스시 스즈끼
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가브리엘 토마스
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Abstract

내용 없음.

Description

치환 안식향산아미드 유도체의 제조방법
본 발명은 치환 안식향산아미드의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세히는 하기 식
Figure kpo00001
식 중 R1및 R2는 각각 저급 알킬기를 나타냄의 화합물 또는 그 산부가염의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 ＂저급알킬기＂ 라는 말은 직쇄상 또는 분기쇄상의 탄소원자수 1-6개, 바람직하게는 1-4개의 포화지방족 탄화수소기를 뜻하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸기 등이 포함된다.
그리고, 상기 식(Ⅰ)에 있어서 기 R1으로서는 특히 메틸기가 바람직하고, 기 R2로서는 특히 메틸기가 적합하다.
상기 식(I)의 치환 안식향산아미드는 우수한 약리작용, 예컨대 제토작용(制 吐作用), 항궤양작용 및 향정신작용(向精神作用)을 가지며, 의약품으로서 유용한 화합물이다. 특히, 하기식
Figure kpo00002
으로 표시되는 화합물은 ＂술피리드＂이란 일반명 아래 시상하부작용성 항궤양제(視床下部作用性抗潰瘍劑)로서 실용화되어 있다.
종래부터 상기 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법은 다수 제안되어(예컨대, 일본 특허공고 44-23494호 공보, 동특허공고 49-47751호 공보 등 참조) 있지만, 종래 제안되고 있는 방식은, 합성이 곤란하고, 고가의 1-저급알킬-2-아미노메틸피로리딘을 원료로서 사용하지 않으면 안되었거나 혹은 번잡한 다수의 공정을 필요로 하는 등의 결점이 있어, 공업적으로는 아직 충분하다고는 할 수 없는 것이다.
본 발명은 이와 같은 결점을 갖지 않는 상기 식(Ⅰ)의 치환 안식향산아미드의 신규한 제조 방법을 제공하는 것으로서, 본 발명에 의하면 하기 식(Ⅱ)의 신규 화합물을 식(Ⅰ)의 제1급 아민과 반응시킴으로써 이루어지는 전기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 산부가염의 제조방법이 제공된다.
Figure kpo00003
식 중, Z1및 Z2는 각각 수소원자를 나타내든지 혹은 함께 되어서 치환 혹은 미치환의 푸타로일기를 나타내며, R1및 R2는 전기한 바 의미를 갖는다.
상기 식(Ⅱ)에 있어서 ＂치환 혹은 미치환의 프탈로일기＂는 식
Figure kpo00004
으로 표시되는 2가의 기이고, 여기서 환 A는 미치환인 것이 바람직한데, 적절히 반응에 관여치 않는 기에 의해 치환되어 있어도 무방하다. 환 A 상에 존재할 수 있는 치환기로서는 예로서 메틸기 에틸기 등의 저급알킬기; 메톡시, 에톡시 등의 저급알콕시기, 니트로기; 염소와 불소 등의 할로겐원자 등을 들 수 있으며, 두 개 이상 존재하는 경우는 각각 동일하여도 혹은 상이 되어도 좋다. 그리고, 치환된 프탈로일기의 예로는 4-클로로프탈로일, 4-메톡시프탈로일, 4-니트로프탈로일, 3-클로로프탈로일, 3-메톡시프탈로일, 3-니트로프탈로일 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 방법에 있어서, 출발원료로서 사용할 수 있는 식(Ⅱ)의 화합물의 대표적인 예를 들자면 같다.
N-(2', 5'-디클로로펜틸)-2-메톡시-5-프탈로일이미노술포닐안식향산아미드,
N-(2', 5'-디클로로펜틸)-2-메톡시-5-술퍼모일안식향산아미드,
N-(2',
Figure kpo00005
5'-디클로로펜틸)-2-에톡시-5-프탈로일이미노술포닐안식향산아미드,
N-(2', 5'-디클로로펜틸)-2-에톡시-5-술퍼모일안식향산아미드,
N-(2', 5'-디클로로펜틸)-2-메톡시-5-(3'-클로로부탈로일)이미노술포닐안식향산아미드,
N-(2', 5'-디클로로펜틸)-2-메톡시-5-(4'-클로로프탈로일)이미노술포닐안식향산아미드,
N-(2', 5'-디클로로펜틸)-2-메톡시-5-(3'-메톡시프탈로일)이미노술포닐안식향산아미드,
N-(2', 5'-디클로로펜틸)-2-메톡시-5-(3'-니트로프탈로일)이미노술포닐안식향산아미드, 등.
이들 식(Ⅱ)의 화합물 중에서는, Z1및 Z2가 각각 수소원자를 나타내는 경우의 식(II)의 화합물, 즉 식
Figure kpo00006
의 화합물, 및 Z1및 Z2가 함께 되어서 미치환의 프탈로일기를 나타내는 경우의 식(Ⅱ)의 화합물, 즉 식
Figure kpo00007
의 화합물이 적합하고 그 중에서도 식(Ⅱ-a)의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 상기 식(Ⅱ)의 화합물은 전기 식(Ⅲ)의 제1급 아민과 반응케 된다. 사용 가능한 제1급 아민의 예로서는 메틸아민, 에틸아민, n-또는 iso-프로필아민, n-, iso-또는 tert-부틸아민, 펜탈아민, 헥실아민 등을 들 수 있고, 목적 화합물[식(Ⅰ)]에 요망되는 기 R2의 종류에 따라서 상기한 중에서 적의 선택할 수가 있고 특히 에틸아민이 적합하다.
상기의 반응은, 출발 원료인 식(Ⅱ)의 화합물에 있어서의 Z1및 Z2가 각각 수소원자인 경우 및 Z1및 Z2가 함께 되어 치환 또는 미치환의 프탈로일기를 나타내는 경우의 어느 경우에도 거의 동일한 반응 조건하에 시행할 수가 있으며, 전자의 경우에는 폐환(閉環) 반응만이 일어나고, 후자의 경우에는 폐환반응과 프탈로일기의 이탈반응의 두 개 반응이 한참에 일어난다. 반응은 무용매의 상태에서 시행할 수 있고, 혹은 상기 식(Ⅲ)의 제1급 아민을 대과잉하게 사용하여, 반응시제와 동시에 용매의 역할을 다하도록 할 수가 있지만, 일반적으로 불활성 액체용매 중, 즉 물 또는 적당한 불활성 유기용매 중, 예컨대 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 에틸렌글리코올 등의 알코올류; 에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 초산에틸과 같은 에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 트리에틸아민, 피리딘과 같은 유기 제3급 아민류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소류; 디메틸포름아미드와 같은 아미드류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; 디메틸술폭시드 등 혹은 이들의 혼합물 중에서 시행하는 것이 바람직하고, 그 중에서도 물 또는 물과의 혼화성이 있는 불활성 유기용매의 혼합물이 유리하다.
반응 무렵의 온도에는 엄밀한 제약이 없지만 반응은 통상 반응혼합물의 비점 이하의 온도에서 시행되고, 냉각하에 있어서도 실시할 수가 있지만, 너무 저온으로는 반응속도가 과도히 늦어짐으로 일반적으로는 약 -10℃이상으로 하는 것이 바람직하다. 그리고, 적합한 반응온도는 10°~50℃의 범위 특히 실온(약 15~35℃정도)이다.
식(Ⅲ)의 제1급 아민의 사용량은 임계적인 것은 아니고, 식(Ⅰ) 및/또는 식(Ⅲ)의 화합물의 종류, 사용하는 반응조건 등에 따라 광범위하게 바꿀 수 있는데, 일반적으로 식(Ⅱ)의 화합물 1몰에 대하여 적어도 4몰, 바람직하게는 15~100몰의 범위인 양을 사용하는 것이 적당하다.
상기 조건하에 반응은 지극히 원할하게 진행되고, 통상적으로는 1~24시간으로 종료시킬 수가 있는데, 필요에 따라, 적당한 산결합제 또는 트리에틸아민, 피리딘 등의 제3급 아민, 또는 탄화수소나트륨, 탄산수소칼륨, 가성소다 등의 알칼리 금속탄산염 또는 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 반응을 시행하여도 된다.
이와 같이 하여, 식(Ⅰ)의 화합물은 사용한 반응 조건에 의하여, 유리염기의 형태 또는 산부가염의 형태로 얻어진다. 유리염기의 형태로 얻어지는 경우, 통상의방법에 따라, 적당한 산, 예컨대 염산, 황산, 취화수소산 등의 무기산 혹은 초산, 수산, 호박산, 구연산, 안식향산 등의 유기산 등으로 처리함으로써 산부가염으로 변환할 수가 있고, 또, 산부가염의 형태로 얻어지는 경우에는, 통상법에 의하며 알칼리로 처리하여 유리염기로 할 수가 있고, 다시 필요에 따라서 그것을 다른 산부가염으로 변환하여도 된다.
이리하여 얻어지는 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 산부가염의 반응혼합물로부터의 분리 및/또는 정제는, 통상법에 따라, 예컨대 여과, 추출, 재결정, 크로마토그래피 등의 수단에 의하여 시행할 수가 있다.
상기 반응에 사용되는 식(Ⅱ)의 화합물은 종래의 문헌에 미재된 화합물이고, 이 화합물은 공지의 하기 식(Ⅴ)의 화합물에서 하기의 공정을 거쳐서 합성할 수 있다.
Figure kpo00008
식(Ⅴ)로 표시되는 치환안식향산 또는 그 반응성 유도체(예컨대 산할라이드, 에스테르, 혼합산무수물등)과 식(Ⅳ)로 표시되는 아민 또는 그 반응성 유도체(예컨대 이소시아네이트, 포스퍼아조화합물 등)과의 아미드화 반응은 그 자체공지의 여러방법에 의하여 시행할 수가 있다(일본 특허원 51-22246호 명세서 참조).
예를 들면, 이 아미드화는 식(Ⅴ)로 표시되는 치환안식향산과 식(Ⅵ)로 표시되는 아민과의 직접 축합에 의하여 시행할 수 있다. 이 축합반응은 무용매의 상태에서 시행될 수도 있지만, 일반적으로 불활성 유기용매 중 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소류; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디글라임과 같은 에테르류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐탄화수소류; 디메틸술폭시드 등 중에서 시행하는 것이 바람직하다. 이 축합 무렵에 있어서의 반응온도 및 압력에는 특별한 제약은 없고, 사용하는 원료 물질 등에 따라 광범위하게 변화시킬 수 있는데, 통상 반응온도는 약 0℃내지 반응혼합물의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 200℃이며, 압력은 상압이 유리하다. 또한 이 반응은 필요에 따라 축합제의 존재하에 실시할 수가 있는 바, 사용가능한 축합제의 예로서는 루이스산, 특히 사염화규소, 트리클로로페닐시란 및 사염화티탄 등, N-에틸-N'-디에틸아미노프로필카르보디이미드, N, N'-디시클로헥실카르보디이미드 등; 트리아리일포스핀과 디술피이드와의 조합; 임바아라이드 1R-120 등의 강산성 이온 교환수지들을 들 수 있다.
또한, 상기한 아미드화는 전기 식(Ⅴ)로 표시되는 치환안식향산의 전술한 바 반응성 유도체(예컨대 알킬탄산무수물, 알킬에스테르 등)과 전기 식(Ⅵ)로 표시되는 유리아민과의 사이에서 혹은 전기 식(Ⅴ)로 표시되는 유리의 치환안식향산과 전기 식(Ⅵ)로 표시되는 아민의 전술한 바 반응성 유도체와의 사이에서 시행할 수도 있다. 본 아미드화도 역시 필요에 따라 용매를 사용하지 않고 시행할 수도 있는데, 통상적으로는 상기한 바와 같은 불활성 유기용매 또는 고비점의 알코올류(예컨대 에틸렌글리코올, 글리세린 등)중에서 시행하는 것이 유리하다. 반응온도 및 압력은 임계적인 것은 아니되, 통상 반응온도로서는 약 -20℃ 내지 반응혼합물의 환류온도, 바람직하게는 0℃ 내지 180℃ 이고, 압력은 상압이 유리하다.
이리하여 얻어지는 식(Ⅶ)의 화합물은 이어서 식(Ⅷ)의 치환 또는 미치환의 프탈산무수물과 반응시킴으로써 식(Ⅳ)의 화합물로 변환할 수 있다.
본 반응은 일반적으로 반응에 대해 불활성인 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스폴아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스폴아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드, 디에틸렌글리코올디메틸에테르 내지는 이들의 혼합물중에서 시행되고, 특히 디메틸포름아미드가 바람직한 용매이다.
반응 온도는 임계적인 것은 아니고, 사용되는 식(Ⅱ) 및 /또는 식(Ⅶ)의 화합물의 종류나 다른 반응조건등에 의하여 광범위하게 변동시킬 수 있으며, 일반적으로는 약 40℃이하의 비교적 저온이 시용되고, 냉각하 가급적 약 -10℃까지의 냉각조건도 사용할 수 있는데, 일반적으로 실온(약 15~35℃정도)가 바람직하다.
식(Ⅶ)의 프탈산무수물의 사용량도 역시 임계적인 것은 아니고, 식(Ⅶ)의 화합물의 종류, 반응 조건 등에 따라 광범위하게 변동시킬 수가 있는데, 일반적으로 식(Ⅶ)의 화합물 1몰에 대하여 적어도 1.5몰, 바람직하게는 2~4몰의 비율로 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응은 일반적으로 제3급아민 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸몰포린 등, 특히 트리에틸아민의 첨가에 의해 촉진되는 바, 그와 같은 아민을 사용하는 것이 바람직하다. 이와 같은 아민의 사용량은 임계적인 것은 아니되, 통상 식(Ⅶ)의 화합물 1몰에 대하여 0.8~2몰의 범위로 사용할 수가 있다.
상기의 반응에 의하면, 일반적으로 30분~50시간으로 반응이 종료하고, 식(Ⅳ)의 화합물이 고수율로 얻어진다. 그리고, 본 반응에 사용하는 식(Ⅷ)의 화합물로서는 무수프탈산 그 자체가 가장 적합하지만, 필요에 따라 3-클로로프탈산무수물, 4-클로로프탈산무수물, 3-메톡시프탈산무수물, 3-니트로프탈산무수물 등을 사용하여도 좋다.
이리하여 얻어지는 식(Ⅳ)의 화합물은 종래의 문헌에 미재된 신규 화합물이며 그 대표적인 예를 들면 다음과 같다.
N-(2'-테트라히드로푸라닐메틸)-2-메톡시-5-프탈로일이미노술포닐안식향산아미드,
N-(2'-테트라히드로푸라닐메틸)-2-에톡시-5-프탈로일이미노술포닐안식향산아미드,
N-(2'-테트라히드로푸라닐메틸)-2-메톡시-5-(3'-클로로프탈로일)이미노술포닐안식향산아미드,
N-(2'-테트라히드로푸라닐메틸)-2-메톡시-5-(4'-클로로프탈로일)이미노술포닐안식향산아미드,
N-(2'-테트라히드로푸라닐메틸)-2-메톡시-5-(3-메톡시프탈로일)이미노술포닐안식향산아미드,
N-(2'-테트라히드로푸라닐메틸)-2-메톡시-5-(3'-니트로프탈로일)이미노술포닐안식향산아미드, 등.
상기 식(Ⅳ)의 화합물은 이어서 염화티오닐로서 처리함으로써 Z1및 Z2가 함께 되어 치환 또는 미치환의 프탈로일기를 나타내는 경우의 식(Ⅱ)의 화합물, 즉 식(Ⅱ-b)외 화합물로 만들 수 있다.
이 염화티오닐에 의한 처리는, 예를 들어 식(Ⅳ)의 화합물을 무용매의 상태에서 또는 가급적 적당한 불활성 유기용매, 예컨대 초산에틸과 같은 에스테르류; 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로메탄, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 탄화수소류 중에 용해 내지 분산한 상태에서 염화티오닐과 접촉케 함으로써 시행된다.
염화티오닐의 사용량은 엄밀한 것은 아니고, 사용하는 식(Ⅳ)의 화합물의 종류나 반응온도에 따라서 광범위하게 바꿀수 있는데, 일반적으로 식(Ⅳ)의 화합물 1몰에 대하여 적어도 3몰, 가급적 6-20몰의 비율로 사용하는 것이 유리하다.
또한, 반응온도 역시 임계적인 것이 아니고, 사용하는 식(Ⅳ)의 종류나 기타반응조건에 따라 바꿀수가 있는데, 통상적으로 약 7℃~약150℃의 범위, 가급적 80~110℃의 범위의 가열하에 반응을 시행하는 것이 바람직하다. 이와 같은 조건하에 반응은 대체적으로 1~4시간 내에 종료된다.
반응 종료후, 반응혼합물은 얼음을 첨가하든지 아니면 빙수 중에 주가함으로써 미반응의 염화티올을 분해시키면, 전기 식(Ⅱ-b) 의 화합물이 통상은 결정 형태로 얻어진다.
이리하여 얻어진 식(Ⅱ-b)의 화합물은 필요에 따라 여과, 추출, 재결정, 크로마토그라피 등의 공지의 임의 수단에 의해 반응 혼합물로부터 분리 또는 정제할 수가 있으며, 이 식(Ⅱ-b)의 화합물은 조제의 상대로서 또는 정제한 후 전기 본 발명에 의한 반응에 이바지 할 수 있다.
상기에서 얻어지는 식(Ⅱ-b)의 화합물은, 다시 5-자리의 술퍼모일기의 보호기, 즉 치환 또는 미치환의 프탈로일기의 이탈반응에 부틸수가 있고, 이로서 본 발명의 출발원료의 하나로서 사용되는 전기 식(Ⅱ-a)의 화합물로 바꿔진다.
이 탈리반응은 비교적 온화한 조건하에 시행되는 것이 유리하며, 본 발명에 따르면, 암모니아를 사용하는 암모놀리시스, 히드라딘을 사용하는 히드라지놀리시스 및 아민을 사용하는 아미놀리시스가 지극히 유효한 수단이라는 사실이 밝혀졌다.
식(Ⅱ-b)의 화합물에 대한 암모놀리시스, 히드라 지놀리시스 및 아미놀리시스는 그 자체공지의 방법으로 시행할 수 있어, 예를 들어 식(Ⅱ-b)의 화합물을 암모니아, 히드라진(통상은 수화물의 형태로) 또는 아민으로 처리함으로써 달성된다.
이 처리는 용매의 부재하에 시행될 수 있고, 또 필요에 따라서 물 또는 적당한 불활성 유기용매 예컨대, 메틸알코올, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 에틸렌글리코올과 같은 알코올류; 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류; 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소류; 디메틸술폭시이드 등, 혹은 이들의 혼합물 중에서 시행할 수도 있으되, 특히 물 또는 물과의 혼화성이 있는 유기용매와의 혼합물 중에서 시행하는 것이 유리하다.
이 처리 무렵의 온도는 임계적인 것은 아니되, 바람직하지 못한 부반응을 피하기 위하여 알반적으로 약 50℃까지의 비교적 온화한 온도 조건을 사용하는 것이 바람직하다. 온도의 하한도 엄밀이 제약되는 것은 아니지만, 너무 저온이면 반응속도가 현저하게 지연되기 때문에, 통상 약 -10℃ 이상으로 하는 것이 적당하며 바람직한 처리 온도 범위는 10-35℃이다.
암모니아, 히드라진 또는 아민의 사용량도 역시 임계적인 것은 아니고, 사용하는 반응조건, 반응시약의 종류등에 따라 광범위로 바꿀 수 있는데, 일반적으로 식(Ⅱ-b)의 화합물 1몰에 대하여 적어도 1몰, 가급적 5~50몰의 범위가 유리하다.
이와 같은 처리 조건하에 상기 처리는 통상 1~24시간 내로 종료시키는 것이 적당하다.
암모니아는 통상 암모니아수(농도 5%~28%)의 형태로 사용할 수가 있고, 히드라진은 수화물의 형태로 사용한다. 또한, 아민으로서는, 제1급 아민도 사용 가능하며, 그 대표적 예를 들자면 다음과 같다.
메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 헥실아민과 같은 알킬아민 등.
상기 아민 중에서 특히 제1급 저급 알킬아민을 사용하는 경우에는, 사용하는 반응조건에 따라서는 폐환반응도 일어날 가능성이 있으므로, 이와 같은 폐환 반응을 바라지 않는 경우에는, 이 제1급 알킬아민을 반응 매체 중 저농도(가급적 3~15%)로 존재시키며 동시에 비교적 저온(10~25℃)으로 반응시키는 것이 바람직하다.
식(II-a)의 화합물은 식(II-a)의 화합물보다도 일반적으로 정제가 용이한 바, 의약품 용도에 있어서와 같이 고순도의 식(I)의 화합물의 제조가 요망되는 경우에는, 식(II-b)의 화합물을 일단 식(II-a)의 화합물로 변환한 후 본 발명에 따라 식(II)의 화합물로 변환하는 것이 유리하다. 그리고, 적합한 식(II-b)의 화합물로부터 식(II-a)의 화합물로의 전환법은 암모니아 또는 히드라진을 사용하는 처리이다.
이리하여 생성케 된 식(II-a)의 화합물은 저술한 바 방법에 의하여 반응 혼합물에서 용이하게 분리하고 또 정제할 수가 있다.
이상 상술한 본 발명의 방법에 따르면, 우수한 제토작용 및 향정신작용을 가지며, 의약으로서 유용한 식(I)의 치환 안식향산아미드를 합성 곤란하고 고가의 반응원료를 필요로 할 것 없이 또한 아무런 번잡스러운 제조공정을 거칠 것 없이 고수율로 또한 고순도를 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 의하여 제공되는 식(I)의 화합물을 예시하면 다음과 같다.
N-(1'-에틸-2'-피로리디닐메틸)-2-메톡시-5-술퍼모일안식향산아미드,
N-(1'-에틸-2'-피로리디닐메틸)-2-에톡시-5-술퍼모일안식향산아미드,
N-(1'-메틸-2'-피로리디닐메틸)-2-메톡시-5-술퍼모일안식향산아미드,
N-(1'-프로필-2'-피로리디닐메틸)-2-메톡시-5-술퍼모일안식향산아미드.
본 발명에 의하여 제공되는 상기 식(I)의 화합물은 그대로 유리염기의 형태로, 혹은 제제상 허용할 수 있는 산부가염(예컨대 염산염, 황산염, 인산염 등)의 형태로, 제토제, 정신병치료약, 항궤양제 등의 의약의 유효성분으로서 사용할 수 있다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 더욱 설명하겠다.
[실시예 1]
(a-1)
2-메톡시-5-술퍼모일안식향산 23.1g을 트리에틸아민 14.1ml 및 디메틸포름아미드 150ml에 용해하고, 클로로개미산에틸 9.7ml를 냉각하여 적가한다. 2시간 교반한 후, 테트라하이드로푸로피릴아민 10.3g을 냉각하에 적가한다. 실온으로 4시간 교반한 후, 감압하에 용매를 유거한다. 얻어지는 잔사를 아세톤에서 재결정하면 26.2g의 N-(2'-테트라히드로푸라닐메틸)-2-메톡시-5-술퍼모일안식향산아미드가 얻어진다. 융점 201~202℃. 모액에서 다시 결정 1.8g이 얻어진다.
IR(KBr 정제, cm-1); 3360, 3260, 3080, 1620.
NMR(DMSO,δ) : 1.8 부근(4H, 다중선), 3.37(2H, 삼중선 J=6Hz), 3.8 부근(3H, 다중선), 3.96(3H, 단중선), 7.25(2H, 폭넓은 단중선), 7.18(1H, 이중선, J=8.5Hz), 7.88(1H, 사중선, J=2.5 및 8.5Hz), 8.23(1H, 이중선, J=2.5Hz), 8.2 부근(1H, 다중선).
(a-2)
디에틸클로로포스파이트 3.13g의 톨루엔 50ml 용액에 테트라히드로푸로피릴아민 2.02g 및 트리에틸아민 0.02g의 혼합물을 0℃에 적가한다. 30분간 교반 후, 불용물을 여거하고, 여액에 2-메톡시-5-술퍼모일안식향산 2.31g을 가한다.
반응액을 1.5시간 가열 환류한다. 냉각하고, 석출되는 결정을 여취하여 물로 세정한다. 다시 에테르로 씻고 건조하면 N-(2'-테트라히드로푸라닐메틸)-2-메톡시-5-술퍼모일안식향산아미드 2.02g이 얻어진다. 이것은 실시예 1의 (a-1)항에서 얻어진 것과 일치하였다.
(a-3)
2-메톡시-5-술퍼모일안식향산에틸에스테르 2.59g을 에틸렌글리코올 10ml에 열시용해시키고, 이어서 테트라히드로푸로피릴아민 2.2g을 가하여 반응액을 55-50℃로 64시간 가온한다. 반응액을 물에 주가하여 결정을 여취한다. 에테르로 세정한 후 건조하면 N-(2'-테트라히드로푸라닐메틸)-2-메톡시-5-술퍼모일안식향산아미드 2.7g이 얻어진다. 이것은 실시예 1의 (a-1)항에서 얻어진 것과 일치하였다.
(b)
상기 (a-1)-(a-3) 항에서 얻어진 N-(2'-테트라히드로푸라닐메틸)-2-메톡시-5-술퍼모일안식향산아미드 (25.0g) 및 무수프탈산(23.6g)을 디메틸포름아미드(75ml)에 용해하고, 20~30℃로 교반하여, 트리에틸아민(8.84g)을 가한다. 5~10분 후에 백색결정이 석출되는데, 이대로 5시간 실온에 방치한 후, 빙수(500ml)를 가하여 1시간 교반한다. 석출된 결정을 여취하면 N-(2'-테트라히드로푸라닐메틸)-2-메톡시-5-프탈로일이미노술포닐안식향산아미드(31.0g)을 얻는다.
융점 229~231℃.
IR(KBr, cm-1); 3300, 1800, 1755, 1635.
NMR(DMSO,δ); 8.38(1H, 이중선, J=2.5Hz),8.25(1H, 폭넓은 시그널), 8.18(1H, 사중선, J=2.5 및 8.5Hz), 7.95(4H, 단중선), 7.43(1H, 이중선 J=8.5Hz), 4.00(3H, 단중선), 3.70(3H, 다중선), 3.37(2H, 삼중선, J=6.0Hz), 1.80(4H, 다중선).
(c)
상기 (b)항에서 얻어진 N-(2'-테트라히드로푸라닐메틸)-2-메톡시-5-프탈로일이미노술포닐안식향산아미드(10.0g)을 염화티오닐(15ml)와 함께 4시간 동안 환류시킨다. 빙수에 주가하고 충분히 교반한 후 석출물을 여취하여 충분히 수세하면 N-(2',5'-디클로로펜틸)-2-메톡시-5-프탈로일이미노술포닐안식향산아미드(11.0g)을 얻는다. 융점 198.5~200℃.
IR(KBr, cm-1); 3400, 1800, 1757, 1660.
NMR(DMSO,δ); 1.90(4H, 다중선), 3.65(4H, 다중선), 4.01(3H, 단중선), 4.20(1H, 다중선), 7.46(1H, 이중선, J=8.8Hz), 7.95(4H, 단중선), 8.19(1H, 사중선, J=2.6 및 8.8Hz), 8.39(1H,이중선, J=2.6Hz), 8.55(1H, 폭넓은 시그널).
(d-1)
이리하여 얻어진 N-(2',5'-디클로로펜틸)-2-메톡시-5-프탈로일이미노술포닐안식향산아미드(5.0g)를 70% 에틸아민(10ml)에 냉각 교반하에 가하고 실온으로 하룻밤 방치한다. 가열에 의해 에틸아민을 제거하고, 10% 가성소다용액(16ml)를 가하여 30분 동안 가열한다. 냉각 후, 반응액에 탄산가스를 충분히 취입하고, 석출되는 결정을 여취하고, 수세 후 건조하면 N-(1'-에틸-2'-필로리디닐메틸)-2-메톡시-5-술퍼모일안식향산아미드(2.72g, 수율 79.6%)를 얻는다. 융점 177~179℃. 이소프로필알코올에서 재결정하여 융점 179~180℃의 결정(2.2g, 수율64.4%)을 얻는다.
(d-2)
전 (c)항에서 얻은 N-(2',5'-디클로로펜틸)-2-메톡시-5-프탈로일이미노술포닐안식향산(10g)을 메타놀(20ml)에 현탁시키고, 무수에틸아민(15ml)의 메타놀(15ml) 용액을 적가하여 실온으로 하룻밤 교반한다. 상기 (d-1)항에서 한 바와 동일하게 처리하여 N-(1'-에틸-2'-필로리디닐메틸)-2-메톡시-5-술퍼모일안식향산아미드(4.1g, 수율 60%)를 얻는다. 이 결정은 상기 (d-1)항에서 얻어진 것과 일치하였다.
[실시예 2]
(a)
N-(2',5'-디클로로펜틸)-2-메톡시-5-프탈로일이미노술포닐안식향산아미드(4.6g)을 암모니아수(23ml)에 냉각교반하에 가한다. 하룻밤 방치한 후 석출되는 결정을 여취하고, 충분히 수세하여 건조하면 N-(2',5'-디클로로펜틸)-2-메톡시-5-술퍼모일안식향산아미드(3.22g, 수율 94.8%)가 얻어진다. 이 결정은 그대로 다음 반응에 제공할 수 있는 충분한 순도를 가지고 있다. 융점 144~146℃.
IR(KBr, cm-1); 8400 부근, 1622.
NMR(DMSO,δ); 1.9부근(4H, 다중선), 3.2부근(4H,다중선), 3.98(3H, 단중선), 4.2부근(1H, 다중선), 7.32(1H, 2중선 J=8.5Hz), 7.28(2H, 폭넓은 단중선), 7.92(1H, 사중선, J=2.5, 8.5Hz), 8.22(1H, 이중선, J=2.5Hz), 8.5부근(1H, 다중선).
농암모니아수 대신에 희석된 에틸아민 또는 히드라진을 사용하여 상기한 반응을 행함으로써 동일하게 N-(2',5'-디클로로펜틸)-2-메톡시-5-술퍼모일안식향산아미드가 얻어진다.
(b)
상기 (a)항에서 얻은 N-(2',5'-디클로로펜틸)-2-메톡시-5-술퍼모일안식향산아미드(1g)을 70% 에틸아민수용액(5ml)에 가하여 교반하에 실온으로 히룻밤 방치한다. 가열하여 대부분의 에틸아민을 유거하고, 4% 가성소오다용액(10ml)를 가한다. 탄산가스를 충분히 취입하고, 석출되는 결정을 여취하면 N-(1'-에틸-2'-피놀리디닐메틸)-2-메톡시-5-술퍼모일안식향산아미드(0.74g, 수율 80%)가 얻어진다. 이것은 실시예 1의 (d-1)항에서 얻어지는 결정과 일치하였다.

Claims (1)

  1. 본문에 상술한 바와 같이, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 치환 또는 비치환 무수 프탈산과 반응시킨 후, 얻어진 일반식(Ⅳ)의 화합물을 염화티오닐로 처리하여 반응 생성물을 임의로 암모니아, 히드라진 또는 아민과 반응시킨 후, 얻어진 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 제1급 아민과 반응시키고 필요에 따라, 반응생성물을 산 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    식 중, R1및 R2는 저급 알킬기이고, Z1및 Z2는 수소원자 또는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 프탈로일기를 형성하며 A는 반응에 관여하지 않는 혹종의 기에 의해 치환되어 있어도 좋다.
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