JPS5946260A - 安息香酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は安息香酸誘導体に関するものである。

さらに詳しくは式 式中、Ａは低級アルキル基を表わし、Ｙは水酸基、低級
アルコキシ基、式 Ｒ１は低級アルキレン基を表わし、Ｒ２は水素原子又は
低級アルキル基を表わす、 の２−アルコキシ−５−スルフアモイル安息香酸誘導体
の製造に使用する新規な合成中間体に関する。

上記式（１）において、Ｙが式 式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は前記定義の通りである、 の化合物は、優れた制吐作用及び向精神作用を有し、医
薬品として有用な化合物である。殊に下記式 で表わされる化合物は、「スルピリド」なる一般名のも
とに視床下部作用性抗潰瘍剤として実用化されている。

＜前記定義の基を表わす場合の式（１）の化合物は、上
記式（Ｉ−ａ）の化合物の有用な合成中間体となり得る
。

従来から上記式（Ｉ−ａ）の化合物の製造方法は多数提
案されている（例えば、特公昭４４−２３４９４号公報
、特公昭４９−４７７５１号公報、等参照）が、従来提
案されている方法は、合成困難で高価な１−低級アルキ
ル−２−アミノメチルピロリジンを原料として使用しな
ければならなかったり、或いは煩雑な多数の工程を必要
とする、等の欠点があり、工業的には未だ充分とは言え
ないものである。

本発明によれば、医薬として有用な上記式（■−ａ）の
化合物及びその合成中間体である前記式（Ｉ）の化合物
が、式 式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙは前記定義の通りで
ある、 の新規な化合物をアルカリ金属アルコキシドと反応せし
めることにより、極めて容易に且つ高収率で製造できる
ことが見い出された。

前記式（Ｉ）及び（ＩＩ）において、「低級アルキル基
」は直鎖状又は分岐鎖状であることができ、例えばメチ
ル、エチル、ｎ一もしくはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉ
ｓｏ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル基等の１〜
５個の炭素原子を有するものが包含され、また、「低級
アルコキシ基」は分岐鎖を有していてもよく、例えばメ
トキシ、エトキシ、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロポキシ、
ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−プトキシ
基等の１〜５個の炭素原子を有するものが好適であり、
さらに「低級アルキレン基」としては分岐鎖を有してい
てもよい炭素原子数が５個までのアルキレン基が含まれ
、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、メチルエチ
レン、ブチレン、メチルプロピレン、ジメチルエチレン
等が挙げられる。

「ハロゲン原子」には、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素が
挙げられ、殊に前３者が好ましい。

本発明に従えば、前記式（ＩＩ）の化合物がアルカリ金
属アルコキシドとの反応により、アルコキシ化される。

このアルコキシ化に使用されるアルカリ金属アルコキシ
ドとしては、アルカリ金属の低級アルコキシドが使用さ
れる。ここで、該アルカリ金属成分としてはナトリウム
、カリウム及びリチウムが適しており、特にナトリウム
が望ましい。

また、低級アルコキシド成分としては、炭素原子数が５
個までの低級アルコキシド、例えばメトキシド、エトキ
シド、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロポキシド、ｎ−、ｉｓ
ｏ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−プトキシド等が挙げ
られる。かくして、本発明において使用し得るアルカリ
金属アルコキシドとしては、例えばナトリウムメトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムエトキシド、ナトリウム−ｎ−プロポキシド、カリ
ウム−ｎ−プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド
、カリウムイソプロポキシド、ナトリウム−ｎ−プトキ
シド、カリウム−ｎ−プトキシド等をあげることができ
る。

前記式（ＩＩ）の化合物とアルカリ金属アルコキシドと
の反応は、通常不活性有機溶媒中において行なわれる。

使用し得る不活性有機溶媒としては、特に極性有機溶媒
が適しており、かかる極性有機溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロパノ
ール、ｎ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブタノール等
のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン等のエーテル類；ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）の如きスルホキシド類；ピリジン、ピコリ
ン、コリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ジエチルアニリン、ジメチルアニリン等の有
機塩基が含まれ、中でもテトラヒドロフラン、メタノー
ル、コリジンが好ましい。

反応は常温においても進行するが、一般に加温乃至加熱
下に行なわれる。すなわち、反応温度は室温乃至反応混
合物の環流温度の範囲とすることができ、好適な温度範
囲は、使用する（ＩＩ）の化合物及び／又はアルカリ金
属アルコキシドの種類や濃度、溶媒の種類等によって異
なり一概には言えないが、通常６０〜１５０℃の温度範
囲内において行なうのが好ましい。

また、反応は一般に常圧下に行なわれるが、必要に応じ
て液圧又は加圧下に行なってもよい。上記条件下で本発
明の反応は約３〜２４時間行なうのが望ましい。

式（ＩＩ）の化合物に対するアルカリ金属アルコキシド
の使用には厳密な制限はないが、一般にアルカリ金属ア
ルコキシドは過剰モル量で使用するのが有利であり、好
適には式（ＩＩ）の化合物１モルに対して３〜８倍モル
量で使用される。

本発明の上記反応の実施に際しては、必要に応じて、ヨ
ウ化第１銅、二酸化マンガン等の触媒を添加することも
可能である。

かくして、本発明の方法によれば、前記式（Ｉ）の化合
物が高収率で得ることができる。前記式（Ｉ）の化合物
の代表例を示せば次の通りである。

２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸、２−エト
キシ−５−スルフアモイル安息香酸、２−メトキシ−５
−スルフアモイル安息香酸メチル、 ２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸エチル、 Ｎ−（２′−テトラヒドロフラニル）メチル−２−メト
キシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド、Ｎ−（２′
−テトラヒドロフラニル）エチル−２一メトキシ−５−
スルフアモイル安息香酸アミド、Ｎ−（１′−エチル−
２′−ピロリジニル）メチル−２−メトキシ−５−スル
フアモイル安息香酸アミド、 Ｎ−（１′−エチル−２′−ピロリジニル）エチル−２
−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド、 Ｎ−（１′メチル−２′−ピロリジニル）メチル−２−
メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド、 Ｎ−（１′−メチル−２′−ピロリジニル）エチル−２
−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド、 Ｎ−（１′−エチル−２′−ピロリジニル）メチル−２
−エトキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド、 Ｎ−（１′一エチル−２′−ピロリジニル）エチル−２
−エトキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド、 一２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸ｎ−プロ
ピル、 ２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸イソプロピ
ル、 ２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸ｎ−ブチル
、 ２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸イソブチル
、 ２−ｎ−プロポキシ−５−スルフアモイル安息香酸ｎ−
プロピル、 ２−ｎ−プトキシ−５−スルフアモイル安息香酸ｎ−ブ
チル、 Ｎ−（２′−テトラヒドロフラニル）メチル−２−ｎ−
プロポキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド、 Ｎ−（１′−エチル−２′−ピロリジニル）メチル−２
−ｎ−プロポキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド
、 Ｎ−（２′−ピロリジニル）メチル−２−メトキシ−５
−スルフアモイル安息香酸アミド、Ｎ−（２′−ピロリ
ジニル）メチル−２−エトキシ−５−スルフアモイル安
息香酸アミド、Ｎ−（１′−イソプロピル−２′−ピロ
リジニル）メチル−２−メトキシ−５−スルフアモイル
安息香酸アミド。

上記本発明の方法において出発原料として使用する前記
式（ＩＩ）の化合物は、従来の文献未載の新規な化合物
であり、例えば、それ自体公知の式（ＩＩＩ）の化合物
から下記の合成工程を経て製造することができる。

上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記定義の通りであり、
Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を表わす。

式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への転換は
、式（ＩＩＩ）の化合物にクロルスルホン酸（ＣｌＳＯ
３Ｈ）を作用させることにより行なうことができる。反
応はそれ自体公知の方法に従って行なうことができ、例
えば溶媒の不存在下に約５０〜１００℃の温度において
、式（ＩＩＩ）の化合物を少なくとも３倍当量、望まし
くは４〜１０倍当量のクロルスルホン酸と反応せしめる
ことにより、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。

かくして得られる式（ＩＶ）の化合物は単離した後又は
そのまま次の反応に使用することができる。単離は例え
ば上記で得られる反応混合物を氷水中に注ぎ込み、式（
ＩＶ）の化合物を析出せしめた後、炉過等の手段により
分離することにより行なうことができる。

式（ＩＶ）の化合物とアンモニアとの反応もまた、それ
自体公知の方法に従って行なうことができる。

例えば、上記で得た式（ＩＶ）の化合物を、通常は大過
剰（３〜５倍当量）のアンモニア水中に導入し、必要に
応じて加温（４０〜６０℃程度）下に反応させることに
より、高収率で式（ＩＩ−ａ）の化合物に変えることが
できる。得られる式（ＩＩ−ａ）の化合物は必要に応じ
て反応混合物から分離することができる。分離は例えば
反応混合物に酸を加えて酸性とし（ＩＩ−ａ）を析出さ
せ、これを炉過等の手段で分離回収することにより行な
うことができる。

かくして得られる式（ＩＩ−ａ）の化合物はそのまま本
発明の方法の出発原料として使用することができる。参
考のため、式（ＩＩ−ａ）の化合物の代表例を示せば次
の通りである。

Ｒ３＝Ｈの場合： ２−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸、２−クロ
ル−５−スルフアモイル安息香酸、２−ブロム−５−ス
ルフアモイル安息香酸。

Ｒ３＝低級アルキルの場合： ２−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸メチル、 ２−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸メチル、 ２−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸プロピル、 ２−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸ブチル、 ２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸メチル、 ２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸エチル、 ２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸プロピル、 ２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸ブチル、 ２−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸メチル、 ２−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸エチル、 ２−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸プロピル、 ２−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸ブチル。

上記式（ＩＩ−ａ）の化合物は、必要に応じて、式 のピロリジン誘導体又は式 のテトラヒドロフラン誘導体と反応させることにより、
本発明の方法の出発原料として用いられる前記式（ＩＩ
−ｂ）又は式（ＩＩ−ｃ）の化合物に変えることができ
る。

式（ＩＩ−ａ）の化合物の上記ピロリジン誘導体又はテ
トラヒドロフラン誘導体によるアミド化反応は、式（Ｉ
Ｉ−ａ）の化合物又はその反応性誘導体（例えば酸ハラ
イド、エステル、混合酸無水物など）を、上記ピロリジ
ン誘導体〔式（Ｖ）〕又はテトラヒドロフラン誘導体〔
式（ＶＩ）或いはこれらの反応性誘導体（例えばイソシ
アネート、ホスファゾ化合物など）と、それ自体公知の
方法により反応させることにより行なうことができる。

例えば、該アミド化はＲ３が水素原子である場合の（Ｉ
Ｉ−ａ）の化合物と式（Ｖ）又は式（ＶＩ）のアミンと
の直接縮合により行なうことができる。反応は無溶媒の
状態で行なうこともできるが、一般に不活性有機溶媒中
、例えばべンゼン、トルエン、キシレンの如き炭化水素
；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン
、ダイグライムの如きエーテル類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドの如きアミド類；ジクロロメ
タン、クロロホルムの如きハロゲン化炭化水素；ジメチ
ルスルホキシドなどの中で行なうのが好ましい。

反応温度及び圧力には特に制約はなく、使用する原料物
質等に応じて広範に変化させることができるが、通常反
応温度は約０℃乃至反応混合物の環流温度、好ましくは
室温乃至２００℃であり、圧力に有利には常圧である。

また、反応は必要に応じて、縮合剤の存在下に実施する
ことができ、使用し得る縮合剤としては、例えばルイス
酸、特に四塩化硅素、トリクロロフエニルシラン及び四
塩化チタン等、Ｎ−エチル−Ｎ′−ジエチルアミノプロ
ピル力ルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロへキシル力ル
ボジイミド等；トリアリールフオスフィンとジスルフイ
ドとの組合せ；アンバーライトＩＲ−１２０等の強酸性
イオン交換樹脂が挙げられる。

また、上記アミド化は、前記式（ＩＩ−ａ）の化合物の
前述した如き反応性誘導体（例えばアルキル炭酸無水物
、アルキルエステルなど）と前記式（Ｖ）又は式（ＶＩ
）の遊離アミンとの間で、或いは前記式（ＩＩ−ａ）の
遊離の置換安息香酸と前記式（Ｖ）又は式（ＶＩ）のア
ミンの前述した如き反応性誘導体との間で行なうことも
できる。本アミド化もまた、必要に応じて溶媒を用いず
に行なうこともできるが、通常上記した如き不活性有機
溶媒又は高沸点のアルコール類（例えばエチレングリコ
ール、グリセリン等）中で行なうのが有利である。

反応温度及び圧力は臨界的ではないが、通常反応温度と
しては、約−２０℃乃至反応混合物の環流温度、好まし
くは０℃乃至１８０℃であり、圧力は有利には常圧であ
る。

かくして、前記式（ＩＩ−ｂ）又は式（ＩＩ−ｃ）の化
合物が得られる。

また、Ｒ１がメチレン基を表わす場合の前記式（ＩＩ−
ｂ）の化合物は対応する式（ＩＩ−ｃ）の化合物から下
記の合成工程を経て製造することもできる。

上記式（ＩＩ−ｃ−１）の化合物は、ハロゲン化水素（
ＨＸ″）で処理して、式（ＩＩ−ｃ−１）の化合物のテ
トラヒドロフラン環を開裂させることにより、式（ＶＩ
Ｉ）の化合物に変えることができる。

ハロゲン化水素による式（ＩＩ−ｃ−１）の化合物のテ
トラヒドロフラン環の開裂反応は、通常式（ＩＩ−ｃ−
１）の化合物をハロゲン化水素の水溶液（ハロゲン化水
素酸）に溶解し、室温乃至わずかに加温（約５０℃まで
）下に保持することにより行なうことができる。ハロゲ
ン化水素の水溶液の濃度はできるだけ高い方が望ましく
、例えば臭化水素酸の場合、市販品の濃度は約４７％程
度であるので、式（ＩＩ−ｃ−１）の化合物の溶解前又
は後に、臭化水素を吹き込んで、飽和濃度（約６６％）
近辺で反応させることが望ましい。また、ヨウ化水素酸
を用いる場合には、５０％程度の濃度のものを使用する
のが有利である。

一般に臭化水素酸よりもヨウ化水素酸の方が活性が大き
いので、ヨウ化水素酸を用いる場合には、反応温度３０
℃以下の比較的低温で行なうことが好ましく、臭化水素
酸を用いる場合には、５０℃までの僅かに加温下に反応
を行なうことが有利である。

反応は用いる温度、ハロゲン化水素酸の種類等に応じて
異なるが、通常１５分〜４８時間で終了する。

臭化水素又はヨウ化水素は式（ＩＩ−ｃ−１）の化合物
に対して、少なくとも等モル量、好適には過剰量例えば
２倍モル量以上で使用することができる。

式（ＶＩＩ）の化合物の塩化チオニルによる処理（環化
反応）は、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物に、無溶媒の
状態で又は望ましくは適当な不活性有機溶媒例えば酢酸
エチル、酢酸メチルの如きエステル類；クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロメタン、ジクロロエタンの如きハ
ロゲン化炭化水素；べンゼン、トルエン、キシレンの如
き炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類中に溶解した状態で、約０〜
５０℃間の温度、通常は室温において、塩化チオニルを
添加することにより行なわれる。

塩化チオニルの使用量は厳密ではなく、使用する式（Ｖ
ＩＩ）の化合物の種類や反応温度等に応じて広範に変え
ることかできるが、一般に少なくとも当量、好ましくは
１．１〜１．５倍当量の過剰量で使用される。

反応は一般に１５分〜１時間で終了する。反応後の反応
混合物からの上記式（ＶＩＩＩ）の化合物の分離及び精
製はそれ自体公知の手段、例えば炉過、抽出、再結晶、
クロマトグラフィー等の任意の手段で行なうことができ
る。

かくして得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物は式Ｈ２Ｎ−
Ｒ（Ｘ） のアンモニア又は第一級アミンと加熱下に反応せしめら
れる。

前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｘ）のアンモニア又
は第一級アミンの存在下に加熱すると、該アンモニア又
は第一級アミンが式（ＶＩＩＩ）化合物にＨＸ″の離脱
を伴なって結合すると同時に異性化が起り、目的とする
式（ＩＩ−ｂ−１）の化合物が生成する。

反応は無溶媒の状態で行なうこともできるが、一般に不
活性有機溶媒中、例えばメチルアルコール、エチルアル
コール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール
のごときアルコール類；エチルエーテル、テトラヒドロ
フランのごときエーテル類；酢酸エチルのごときエステ
ル類；トリエチルアミン、ビリジンのごとき有機第三級
アミン類；ベンゼン、トルエンのごとき炭化水素；ジメ
チルホルムアミドのごときアミド類；ジクロルメタン、
クロロホルムのごときハロゲン化炭化水素類：ジメチル
スルホキシド等の中で行なうことが好ましい。

加然温度には厳密な制限はないが、少なくとも６０℃の
温度、好適には８０℃乃至反応混合物の環流温度の範囲
の加熱温度が有利に用いられる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（Ｘ）のアンモニア又はア
ミンとの使用割合には特別の制限はないが、式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物と式（Ｘ）のアンモニア又はアミンとは少
なくとも等モル量で、好適には式（Ｘ）のアンモニア又
はアミンの過剰量、通常２〜５倍モルの過剰量で使用す
るのが有利である。式（Ｘ）のアンモニア又はアミンを
大過剰に使用することもでき、これによって該アンモニ
ア又はアミンに溶媒及び酸結合剤としての役割を同時に
果させることもできる。

また、反応は酸結合剤の存在下に行なってもよく、使用
し得る酸結合剤としては、例えばトリエチルアミン、ピ
リジン、ピペラジン、ジメチルアニリン等が挙げられ、
これら酸結合剤は通常式（ＶＩＩＩ）の化合物に対して
少なくとも等当量で、好ましくは１〜１．５倍当量で使
用することができる。

反応時間は加熱温度や用いた式（ＶＩＩＩ）の化合物及
び式（Ｘ）のアンモニア又はアミンの種類等に依存し広
範に変えることができるが、一般に、前記加然温度に１
〜４時間保持することにより、反応を終了せしめること
ができる。

別法によれば、前記式（ＶＩＩ）の化合物を、無溶媒の
状態で又は前記した不活性有機溶媒中で、０℃乃至室温
の範囲の低温において、少なくとも等モル量、好ましく
は２〜５倍モル量の前記式（Ｘ）のアンモニア又は第一
級アミンと反応させることによって、式（ＩＸ）の化合
物に一旦変えた後、式（ＩＸ）の化合物を加熱異性化す
ることによって、式（ＩＩ−ｂ−１）の化合物に変える
こともできる。

該加熱異性化は無溶媒の状態で行なうこともできるが、
通常前述した如き不活性有機溶媒中で行なうのが有利で
ある。異性化の温度は、少なくとも６０℃、好適には８
０℃乃至反応混合物の環流温度の範囲の温度とすること
ができる。

本異性化反応は極めて容易に進行するので、特に異性化
触媒の使用を必要としないが、必要に応じて通常の異性
化反応でしばしば使用されている触媒を用いてもよい。

上記の如くして合成された式（ＩＩ−ｂ）及び式（ＩＩ
−ｃ）の化合物は本発明の前記方法における出発原料と
して使用することができる。式（ＩＩ−ｂ）及び式（Ｉ
Ｉ−ｃ）の化合物の代表例を示せば次の通りである。

式（ＩＩ−ｂ）の化合物： Ｎ−（１′−エチル−２′−ピロリジニル）メチル−２
−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸アミド、 Ｎ−（１′−エチル−２′−ピロリジニル）メチル−２
−クロル−５−スルフアモイル安息香酸アミド、 Ｎ−（１′−エチル−２′−ピロリジニル）メチル−２
−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸アミド、 Ｎ−（１′−エチル−２′−ピロリジニル）エチル−２
−クロル−５−スルフアモイル安息香酸アミド、 Ｎ−（１′−メチル−２′−ピロリジニル）メチル−２
−クロル−５−スルフアモイル安息香酸アミド、 Ｎ−（１′−メチル−２′−ピロリジニル）エチル−２
−クロル−５−スルフアモイル安息香酸アミド、 Ｎ−（１′−エチル−２′−ピロリジニル）エチル−２
−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸アミド、 Ｎ−（２′−ピロリジニル）メチル−２−クロル−５−
スルフアモイル安息香酸アミド、Ｎ−（２′−ピロリジ
ニル）メチル−２−ブロム−５−スルフアモイル安息香
酸アミド、Ｎ−（１′−イソプロピル−２′−ピロリジ
ニル）メチル−２−クロル−５−スルフアモイル安息香
酸アミド。

かくして、前記式（ＩＩ）の新規な化合物において、好
適な群の化合物は式 式中、Ｘ′は塩素、フッ素又は臭素原子である、 で示される化合物であり、他の好適な群の化合物は式 を表わし、Ｒ２１は低級アルキル基、特にエチル基を表
わし、Ｘ′は前記定義の通りである、 で示される化合物であり、これら式（ＩＩ−ｄ）及び式
（ＩＩ−ｅ）の化合物は、前記式（Ｉ）の化合物の製造
に際して有利に使用することができる。

前記式（ＩＩ−ｂ）の化合物は、前記式（Ｉ）の化合物
の優れた合成中間体であるというにとどまらず、それ自
体抗潰瘍作用を有し、抗潰瘍剤として利用することがで
きる。

次に実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１ ２−クロル安息香酸（４０ｇ）をクロルスルホン酸（１
６０ｍｌ）とともに１２時間９０℃に加熱する。冷却後
反応液を氷水にあけ、析出する結晶を炉取し、乾燥して
２−クロル−５−クロルスルホニル安息香酸（５４ｇ）
を得る。融点１４８〜１４９℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ
）：７．５６（１Ｈ，二重線，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８０
（１Ｈ，四重線，Ｊ＝２，８Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，
二重線，Ｊ＝２Ｈｚ）。

２−クロル−５−クロルスルホニル安息香酸（５４ｇ）
を２８％アンモニア水（１００ｍｌ）に溶かし、４０〜
５０℃で２時間撹拌する。反応液に濃塩酸を加えてＰＨ
１．０とし、析出する結晶を炉取し、乾燥すると２−ク
ロル−５−スルフアモイル安息香酸（４７ｇ）を得る。

融点２１８〜２１９℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ）：７．
５５（２Ｈ，巾広い一重線）、７．７５（１Ｈ，二重線
，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，四重線，Ｊ＝２
．５，８．５Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，二重線，Ｊ＝２
．５Ｈｚ）。

２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸（２３５ｍｇ
）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶かし、これに
２８％のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１ｇ
）を加え１４５〜１５０℃で一夜加熱する。溶媒を減圧
下で留去し、残渣を水に溶かし、塩酸酸性として、放置
し、生じた結晶を炉過、水洗し、乾燥すると、２−メト
キシ−５−スルフアモイル安息香酸（１８４ｍｇ）を得
る。

融点２２１〜２２２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９０ｃｍ
−１、３２９０ｃｍ−１、１７１０ｃｍ−１；ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ，δ）：３．９２（３Ｈ，一重線）、７．３２
（１Ｈ，二重線，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９７、（１Ｈ，四
重線，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，二重線
，Ｊ＝２Ｈｚ）。

実施例２ ２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸（２．３６ｇ
）をジメチルホルムアミド（４６ｍｌ）およびトリエチ
ルアミン（１．４ｍｌ）に溶かし、クロルギ酸イソプロ
ピル（１．１７ｇ）を冷却下に滴加する。室温にて２時
聞撹拌した後、テトラヒドロフルフリールアミン（１．
０３ｇ）を滴加する。

室温にて一夜放置し、反応液を水にあけ、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗し、乾燥した後、溶媒を留去す
ると結晶が得られる。少量のジクロルメタンで洗滌し、
Ｎ−（２′−テトラヒドロフラニル）メチル−２−クロ
ル−５−スルフアモイル安息香酸アミド（２．１ｇ）を
得る。融点１６９〜１７１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３２９
０ｃｍ−１、１６５０ｃｍ−１；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ
）：１．５〜２．１（４Ｈ，多重線）、３．２〜４．１
（５Ｈ，多重線）、７．７〜８．１（３Ｈ，多重線）。

Ｎ−（２′−テトラヒドロフラニル）メチル−２−クロ
ル−５−スルフアモイル安息香酸アミド（１６０ｍｇ）
をジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）に溶かし、２８
％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．５ｍｌ
）を加え、反応液を６０〜６５℃で４．５時間撹拌する
。反応液を水にあけ、弱酸性とした後、酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗した後、芒硝で乾燥する。溶媒を
留去するとＮ（２′−テトラヒドロフラニル）メチル−
２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド（１
２５ｍｇ）が得られる。融点２０１〜２０２℃；ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ，δ）：１．８付近（４Ｈ，多重線）、３．
３７（２Ｈ，三重線，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８付近（３Ｈ
，多重線）、３．９６（３Ｈ，一重線）、７．２５（２
Ｈ，巾広い一重線）、７．１８（１Ｈ，二重線，Ｊ＝８
．５Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，四重線，Ｊ＝２．５，８
．５Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ，二重線，Ｊ＝２．５Ｈｚ
）、８．２付近（１Ｈ，多重線）。

実施例３ ２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸（２３６ｍｇ
）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）およびトリエチ
ルアミン（０．１４ｍｌ）に溶かし、クロルギ酸イソプ
ロピル（１１７ｍｇ）を冷却下に滴加する。室温にて２
時聞撹拌した後、１−エチル−２−アミノメチルピロリ
ジン（１３０ｍｇ）を滴加する。室温にて一夜放置し、
反応液を水にあり、クロロホルムで抽出する。有機層を
５％重炭酸ナトリウム溶液で洗い、ついで水洗し、芒硝
で乾燥する。溶媒を留去し、アセトンで結晶化させ、Ｎ
−（１′−エチル−２′−ピロリジニル）メチル−２−
クロル−５−スルフアモイル安息香酸アミド（２７０ｍ
ｇ）を得る。融点１７６〜１８０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：
３２９５ｃｍ−１、１６５２ｃｍ−１；ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ，δ）：１．０４（３Ｈ，三重線，Ｊ＝７Ｈｚ）、１
．７付近（４Ｈ，多重線）、２．０〜３．５（５Ｈ，多
重線）、７．７９（３Ｈ，巾広い一重線）。

Ｎ−（１′−エチル−２′−ピロリジニル）メチル−２
−クロル−５−スルフアモイル安息香酸アミド（３４５
．５ｍｇ）を２８％ナトリウムメトキシドのメタノール
溶液（０．５ｍｌ）の存在下、テトラヒドロフラン（２
ｍｌ）とともに１２時間加熱環流する。減圧下に溶媒を
留去した後、稀塩酸を加えて酸性とする。５％重炭酸ナ
トリウム溶液でＰＨ９に調製し、クロロホルムで抽出す
る。有機層を水洗した後芒硝で乾燥する。溶媒を留去す
るとＮ−（１′−エチル−２′−ピロリジニル）メチル
−２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸アミド（
３０９ｍｇ）が得られる。融点１７９〜１８０℃。

実施例４ ２−ブロム安息香酸（１０ｇ）を実施例１と同様にクロ
ルスルホン酸で処理し、引続いて２８％アンモニア水で
処理すると２−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸（
９．８ｇ）が得られる。融点２１８〜２２７℃；ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ，δ）：７．７５〜８．２（３Ｈ，
多重線）。

２−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸を実施例１と
同様にナトリウムメトキシドで処理すると２−メトキシ
−５−スルフアモイル安息香酸が得られる。

実施例５ ２−フルオル安息香酸（１０ｇ）を実施例１と同様にク
ロルスルホン酸でで処理し、引続いて２８％アンモニア
水で処理すると２−フルオル−５−スルフアモイル安息
香酸（７．９ｇ）が得られる。

融点１８５〜１８９℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ，δ
）：７．３９（１Ｈ，四重線，Ｊ＝８．５，１０Ｈｚ）
、７．９６（１Ｈ，八重線，Ｊ＝２．０，５，８．５Ｈ
ｚ）、８．２５（１Ｈ，四重線，Ｊ＝２．０，７Ｈｚ）
。

２−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸を実施例１
と同様にナトリウムメトキシドで処理すると２−メトキ
シ−５−スルフアモイル安息香酸が得られる。

実施例６ ２−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸（２．８ｇ）
を実施例２と同様にしてアミド化するとＮ−（２′−テ
トラヒドロフラニル）メチル−２一ブロム−５−スルフ
アモイル安息香酸アミド（２．７ｇ）を得る。融点１７
１〜１７２℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ，δ）：１．
８付近（４Ｈ，多重線）、３．２０（２Ｈ，三重線，Ｊ
＝７Ｈｚ）、３．５〜４．１（３Ｈ，多重線）、７．５
（２Ｈ，一重線）、７．７８付近（３Ｈ，多重線）。

Ｎ−（２′−テトラヒドロフラニル）メチル−２一ブロ
ム−５−スルフアモイル安息香酸アミドを実施例２と同
様にナトリウムメトキシドで処理するとＮ−（２′−テ
トラヒドロフラニル）メチル−２−メトキシ−５−スル
フアモイル安息香酸アミドが得られる。

実施例２ ２−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸を実施例３と
同様にしてアミド化してＮ−（１′−エチル−２′−ピ
ロリジニル）メチル−２−ブロム−５−スルフアモイル
安息香酸アミドを得る。融点１８２〜１８４℃；ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ，δ）：１．０４（３Ｈ，三重線，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．７付近（４Ｈ，多重線）、２．０〜３．７（
７Ｈ，多重線）、７．５（２Ｈ，巾広い一重線）、７．
８付近（３Ｈ，多重線）、８．５（１Ｈ，多重線）。

Ｎ−（１′−エチル−２′−ピロリジニル）メチル−２
−ブロム−５−スルフアモイル安息香酸アミドを実施例
３と同様にナトリウムメトキシドで処理するとＮ−（１
′−エチル−２′−ピロリジニル）メチル−２−メトキ
シ−５−スルフアモイル安息香酸アミドを得る。

実施例８ ２−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸を実施例３
と同様にしてアミド化してＮ−（１′−エチル−２′−
ピロリジニル）メチル−２−フルオル−５−スルフアモ
イル安息香酸アミドを得る。融点１２３〜１２５℃；Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ２Ｏ，δ）：１．０７（３Ｈ，三重
線，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７５（４Ｈ，多重線）、２．０
〜３．７（７Ｈ，多重線）、７．４５（１Ｈ，四重線，
Ｊ＝８．５，１０Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，八重線，Ｊ
＝２．０，５．０，８．５Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，四
重線，Ｊ＝２．０，７Ｈｚ）。

Ｎ−（１′−エチル−２′−ピロリジニル）メチル−２
−フルオル−５−スルフアモイル安息香酸アミドを実施
例３と同様にナトリウムメトキシドで処理するとＮ−（
１′−エチル−２′−ピロリジニル）メチル−２−メト
キシ−５−スルフアモイル安息香酸アミドを得る。

実施例９ Ｎ−（２′−テトラヒドロフラニル）メチル−２−クロ
ル−５−スルフアモイル安息香酸アミド（５．３５ｇ）
を４７％臭化水素酸（２０ｍｌ）に溶かし、臭化水素を
通し飽和させる。反応液を４０℃〜５０℃で３０分間加
温した後、減圧下に臭化水素をできるだけ留去する。反
応液を重炭酸ナトリウム溶液にあけ、結晶を炉取すると
Ｎ−（２′−ヒドロキシ−５′−ブロモペンチル）−２
−クロル−５−スルフアモイル安息香酸アミド（５．２
６ｇ）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３５ｃｍ−１、１
６３５ｃｍ−１；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ）：１．３〜２
．２（４Ｈ，多重線）、３．１〜３．８（５Ｈ，多重線
）、７．７〜８．０（３Ｈ，多重線）。

Ｎ−（２′−ヒドロキシ−５′−ブロモペンチル）一２
−クロル−５−スルフアモイル安息香酸アミド（１．０
ｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に懸濁させ、塩化チオニ
ル（０．３４ｇ）を滴加する。室温で３０分間撹袢した
後、減圧下に溶媒を留去する。

残渣に氷水を加え、重炭酸ナトリウムで中和し、析出す
る結晶を炉取すると２−（２′−クロル−５′−スルフ
アモイルフエニル）−５−（３′−ブロムプロピル）−
４，５−ジヒドロオキサゾール（０．７２ｇ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０ｃｍ−１；１６５０ｃｍ−１
；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ）：１．９付近（４Ｈ，多重線
）、３．４〜４．２（４Ｈ，多重線）、４．８５（１Ｈ
，多重線）、７．７７（１Ｈ，二重線，Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．９１（１Ｈ，二重線，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１１（１
Ｈ，四重線，Ｊ＝２，８Ｈｚ）。

２−（２′−クロル−５′−スルフアモイルフエニル）
−５−（３′−ブロムプロピル）−４，５−ジヒドロオ
キサゾール（２００ｍｇ）を酢酸エチル（４ｍｌ）に懸
濁させる。これにトリエチルアミン（０．１ｍｌ）、エ
チルアミン（４ｍｌ）および酢酸エチル（２ｍｌ）から
成る混合物を滴加する。室温にて一夜放置後減圧下に溶
媒を留去し、得られる油状物を薄層クロマトに付し、２
−（２′−クロル−５′−スルフアモイルフエニル）−
５−（３′−エチルアミノプロピル）−４，５−ジヒド
ロオキサゾールを油状物として得る。ＩＲ（油状）：３
２００ｃｍ−１付近、１６４０ｃｍ−１；ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ，δ）：１．１２（３Ｈ，三重線，Ｊ＝７Ｈｚ）、
１．７付近（４Ｈ，多重線）、２．８３（２Ｈ，四重線
，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５〜４．５（４Ｈ，多重線）、４
．７付近（１Ｈ，多重線）、７．７６（１Ｈ，二重線，
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，二重線，Ｊ＝２Ｈｚ）
、８．１１（１Ｈ，四重線，Ｊ＝２，８Ｈｚ）。

２−（２′−クロル−５′−スルフアモイルフエニル）
−５−（３′−エチルアミノプロピル）−４，５−ジヒ
ドロオキサゾール（５０ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）
とともに２時間加熱環流する。溶媒を留去するとＮ−（
１′−エチル−２′−ピロリジル）メチル−２−クロル
−５−スルフアモイル安息香酸アミドが得られる。

この化合物は２−（２′−クロル−５′−スルフアモイ
ルフエニル）−５−（３′−ブロムプロピル）−４，５
−ジヒドロオキサゾールからも製造される。すなわち、
２−（２′−クロル−５′−スルフアモイルフエニル）
−５−（３′−ブロムプロピル）−４，５−ジヒドロオ
キサゾール（１．０ｇ）をエチルアミン（５ｍｌ）およ
びジメチルホルムアミド（５ｍｌ）とともに４時間１０
０℃に加熱する。減圧下に溶媒を留去し、得られる残渣
に重炭酸ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出す
る。水洗後溶媒を留去するとＮ−（１′−エチル−２′
−ピロリジル）メチル−２−クロル−５−スルフアモイ
ル安息香酸アミド（０．６３５ｇ）を得る。融点１７７
〜１８０℃ 実施例１０ ２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸（３４５ｍｇ
）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶かし、１０
％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（５ｍｌ）を
加える。反応液を２０時間１４０℃〜１５０℃に加温す
る。冷却後、水にあけ、１０％硫酸で酸性に調整し、酢
酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、芒硝で乾燥した
後、溶媒を留去すると２−エトキシ−５−スルフアモイ
ル安息香酸が結晶（２９０ｍｇ）として得られる。

ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３２５、３２３０、１７
１０；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ）：１．３５（３Ｈ，三重
線，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，四重線，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、７．３０（２Ｈ，巾広い一重線）、７．２９（１
Ｈ，二重線，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，四重
線，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，二重
線，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。

実施例１１ ２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸（３４５ｍｇ
）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶かし、１０
％カリウムメトキシドのメタノール溶液（３ｍｌ）を加
え、以下実施例１の最終化合物の製法と同様に操作して
２−メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸を得る。そ
のＩＲおよびＮＭＲスペクトルは実施例１の最終化合物
のものと一致した。

実施例１２ ２−クロル−５−スルフアモイル安息香酸メチルエステ
ル（３５９ｍｇ）を実施例１１と同様に反応せしめ、処
理し、薄層クロマトグラフィーによって精製すると２−
メトキシ−５−スルフアモイル安息香酸メチルエステル
（１２０ｍｇ）が得られる。融点１７５〜１７６℃；Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ，δ）：３．８２（３Ｈ，一重線）、３
．９１（３Ｈ，一重線）、７．３０（２Ｈ，巾広い一重
線）、７．３２（１Ｈ，二重線，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７
．９５（１Ｈ，四重線，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ）、８
．１２（１Ｈ，二重線，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．式 式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙは水酸基、低級アル
   コキシ基、式 Ｒ１は低級アルキレン基を表わし、Ｒ２は水素原子又は
   低級アルキル基を表わす、 の化合物。
2. ２．式 式中、Ｘ′は塩素、フッ素又は臭素原子である、 の化合物である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．式 の化合物である、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
4. ４．式 式中、Ｘ′は塩素、フッ素又は臭素原子でを表わし、Ｒ
   ２は低級アルキル基を表わす、 の化合物である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
5. ５．式 の化合物である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。
6. ６．式 の化合物である、特許請求の範囲第４項記載の化合物。