JPS6041071B2 - 安息香酸誘導体 - Google Patents
安息香酸誘導体Info
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- JPS6041071B2 JPS6041071B2 JP13932883A JP13932883A JPS6041071B2 JP S6041071 B2 JPS6041071 B2 JP S6041071B2 JP 13932883 A JP13932883 A JP 13932883A JP 13932883 A JP13932883 A JP 13932883A JP S6041071 B2 JPS6041071 B2 JP S6041071B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は安息香酸議導体に関するものである。
さらに詳しくは式式中、Aは低級アルキル基を表わし、
Yは式の基又は式の基を表わし、R,は低級ァルキレン
基を表わし、R2は水素原子又は低級アルキル基を表わ
す、の2ーァルコキシー5ースルフアモィル安息香酸誘
導体の製造に使用する新規な合成中間体に関する。
Yは式の基又は式の基を表わし、R,は低級ァルキレン
基を表わし、R2は水素原子又は低級アルキル基を表わ
す、の2ーァルコキシー5ースルフアモィル安息香酸誘
導体の製造に使用する新規な合成中間体に関する。
上記式(1)において、Yが式
の基を表わす場合の式
式中、A,R,及びR2は前記定義の通りである、の化
合物は、優れた制吐作用及び向精神作用を有し、医薬品
として有用な化合物である。
合物は、優れた制吐作用及び向精神作用を有し、医薬品
として有用な化合物である。
殊に下記式で表わされる化合物は、「スルピリド」なる
一般名のもとに硯床下部作用性抗漬賜剤として実用化さ
れている。
一般名のもとに硯床下部作用性抗漬賜剤として実用化さ
れている。
また、Yが式の基を除く
前記定義の基を表わす場合の式(1)の化合物は、上記
式(1−a)の化合物の有用な合成中間体となり得る。
式(1−a)の化合物の有用な合成中間体となり得る。
従来から上記式(1一a)の化合物の製造方法は多数提
案されている(例えば、特公昭44−23494号公報
、侍公昭49−47751号公報、等参照)が、従釆提
案されている方法は、合成困難で高価な1一低級アルキ
ルー2−アミノメチルピロリジンを原料として使用しな
ければならなかったり、或いは煩雑な多数の工程を必要
とする、等の欠点があり、工業的には未だ充分とは言え
ないものである。本発明によれば、医薬として有用な上
記式(1−a)の化合物及びその合成中間体である前記
式(1)の化合物が、式式中、×はハロゲン原子であり
、Yは前記定義の通りである、の新規な化合物をアルカ
リ金属アルコキシドと反応せしめることにより、極めて
容易に且つ高収率で製造できることが見し、出された。
案されている(例えば、特公昭44−23494号公報
、侍公昭49−47751号公報、等参照)が、従釆提
案されている方法は、合成困難で高価な1一低級アルキ
ルー2−アミノメチルピロリジンを原料として使用しな
ければならなかったり、或いは煩雑な多数の工程を必要
とする、等の欠点があり、工業的には未だ充分とは言え
ないものである。本発明によれば、医薬として有用な上
記式(1−a)の化合物及びその合成中間体である前記
式(1)の化合物が、式式中、×はハロゲン原子であり
、Yは前記定義の通りである、の新規な化合物をアルカ
リ金属アルコキシドと反応せしめることにより、極めて
容易に且つ高収率で製造できることが見し、出された。
前記式(1)及び(ロ)において、「低級アルキル基」
は直鎖状又は分岐鎖状であることができ、例えばメチル
、エチル、n−もしくはisoープロピル、n−、ls
o−、sec−もしくはten−ブチル基等の1〜5個
の炭素原子を有するものが包含され、また、「低級アル
キレン基」としては分岐鎖を有していてもよい炭素原子
数が5個はでのアルキレン基が含まれ、例えば、メチレ
ン、エチレン、プロピレン、メチルエチレン、ブチレン
、メチルプロピレン、ジメチルェチレン等が挙げられる
。
は直鎖状又は分岐鎖状であることができ、例えばメチル
、エチル、n−もしくはisoープロピル、n−、ls
o−、sec−もしくはten−ブチル基等の1〜5個
の炭素原子を有するものが包含され、また、「低級アル
キレン基」としては分岐鎖を有していてもよい炭素原子
数が5個はでのアルキレン基が含まれ、例えば、メチレ
ン、エチレン、プロピレン、メチルエチレン、ブチレン
、メチルプロピレン、ジメチルェチレン等が挙げられる
。
「ハロゲン原子」には、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素が
挙げられ、殊に前3者が好ましい。
挙げられ、殊に前3者が好ましい。
本発明に従えば、前記式(m)の化合物がアルカリ金属
アルコキシドとの反応により、アルコキシ化される。こ
のアルコキシ化に使用されるアルカリ金属ァルコキシド
としては、アルカリ金属の低級アルコキシドが使用され
る。ここで、該アルカリ金属成分としてはナトリウム、
カリウム及びリチウムが適しており、特にナトリウムが
望ましい。また、低級ァルコキシド成分としては、炭素
原子数が5個までの低級アルコキシド、例えばメトキシ
ド、エトキシド、n一もしくはisoープロポキシド、
n−、ISo−、Sec−もしくはtretープトキシ
ド等が挙げられる。かくして、本発明において使用き得
るアルカリ金属アルコキシドとしては、例えばナトリウ
ムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムヱトキシド、ナトリウム一nープロポキ
シド、カリウム一n−プロポキシド、ナトリウムイソプ
ロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウム一
n−プトキシド、カリウム−n−プトキシド等をあげる
ことができる。前記(0)の化合物とアルカリ金属アル
コキシドとの反応は、通常不活性有機溶媒中において行
なわれる。
アルコキシドとの反応により、アルコキシ化される。こ
のアルコキシ化に使用されるアルカリ金属ァルコキシド
としては、アルカリ金属の低級アルコキシドが使用され
る。ここで、該アルカリ金属成分としてはナトリウム、
カリウム及びリチウムが適しており、特にナトリウムが
望ましい。また、低級ァルコキシド成分としては、炭素
原子数が5個までの低級アルコキシド、例えばメトキシ
ド、エトキシド、n一もしくはisoープロポキシド、
n−、ISo−、Sec−もしくはtretープトキシ
ド等が挙げられる。かくして、本発明において使用き得
るアルカリ金属アルコキシドとしては、例えばナトリウ
ムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムヱトキシド、ナトリウム一nープロポキ
シド、カリウム一n−プロポキシド、ナトリウムイソプ
ロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウム一
n−プトキシド、カリウム−n−プトキシド等をあげる
ことができる。前記(0)の化合物とアルカリ金属アル
コキシドとの反応は、通常不活性有機溶媒中において行
なわれる。
使用し得る不活性有機溶媒としては、特に極性有機溶媒
が通しており、かかる極性有機溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、n−もしくはiso−プロパノ
ール、n−、sec一もしくはけet−ブタノール等の
アルコール類:テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類;ジメチルスルホキシド(
DMSO)の如きスルホキシド類:ピリジン、ピコリン
、コリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、ジヱチルアニリン、ジメチルアニリン等の有機
塩基が含まれ、中でもテトラヒドロフラン、メタノール
、コリジンが好ましい。
が通しており、かかる極性有機溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、n−もしくはiso−プロパノ
ール、n−、sec一もしくはけet−ブタノール等の
アルコール類:テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類;ジメチルスルホキシド(
DMSO)の如きスルホキシド類:ピリジン、ピコリン
、コリジン、ルチジン、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、ジヱチルアニリン、ジメチルアニリン等の有機
塩基が含まれ、中でもテトラヒドロフラン、メタノール
、コリジンが好ましい。
反応は常温においても進行するが、一般に加温乃至加熱
下に行なわれる。
下に行なわれる。
すなわち、反応温度は室温乃至反混合物の還流温度の範
囲とすることができ、好適な温度範囲は、・使用する式
(ロ)の化合物及び/又はアルカリ金属アルコキシドの
種類や濃度、溶媒の種類等によって異なり一概には言え
ないが、通常60〜150qoの温度範囲内において行
なうのが好ましい。また、反応は一般に常圧下に行なわ
れるが、必要に応じて減圧又は加圧下に行なってもよい
。
囲とすることができ、好適な温度範囲は、・使用する式
(ロ)の化合物及び/又はアルカリ金属アルコキシドの
種類や濃度、溶媒の種類等によって異なり一概には言え
ないが、通常60〜150qoの温度範囲内において行
なうのが好ましい。また、反応は一般に常圧下に行なわ
れるが、必要に応じて減圧又は加圧下に行なってもよい
。
上記条件下で本発明の反応は約3〜24時間行なうのが
望ましい。式(ロ)の化合物に対するアルカリ金属アル
コキシドの使用量には厳密な制限はないが、一般にアル
カリ金属アルコキシドは過剰モル量で使用するのが有利
であり、好適には式(ロ)の化合物1モルに対して3〜
8倍モル量で使用される。
望ましい。式(ロ)の化合物に対するアルカリ金属アル
コキシドの使用量には厳密な制限はないが、一般にアル
カリ金属アルコキシドは過剰モル量で使用するのが有利
であり、好適には式(ロ)の化合物1モルに対して3〜
8倍モル量で使用される。
本発明の上記反応の実施に際しては、必要に応じて、ョ
ウ化第1銅、二酸化マンガン等の触媒を添加することも
可能である。かくして、本発明の方法によれば、前記式
(1)の化合物が高収率で得ることができる。
ウ化第1銅、二酸化マンガン等の触媒を添加することも
可能である。かくして、本発明の方法によれば、前記式
(1)の化合物が高収率で得ることができる。
前記(1)の化合物の代表例を示せば次の通りである。
N−(2一テトラヒドロフラニル)メチル−2ーメトキ
シ−5ースルフアモィル安息香酸アミド、N−(2−テ
トラヒドロフラニル)エチル−2ーメトキシ−5−スル
フアモィル安息香酸アミド、N一(1′−エチル−2−
ピロリジニル)メチル−2ーメトキシ−5ースルフアモ
ィル安息香酸ァミド、N一(1′−エチル−2−ピロリ
ジニル)エチル−2ーメトキシー5−スルフアモィル安
息香酸アミド、N一(1′ーメチル−2−ビロリジニル
)メチル−2ーメトキシ−5ースルフアモィル安息香酸
ァミド、N−(1′ーメチルー2ーピロリジニル)エチ
ル−2−メトキシ−5−スルファモィル安息香酸アミド
、N−(1′−メチル一2−ビロリジニル)メチル−2
−ェトキシー5−スルファモィル安息香酸アミド、N一
(1′ーメチルー2ービロリジニル)エチル−2−ェト
キシ−5ースルフアモィル安息香酸アミド、
*N一(Z一テトラヒドロフラニル
)メチル−2−nープロポキシー5−スルフアモィル安
息香酸アミド、N一(1′−エチル−2−ピロリジニル
)メチル−2‐n−プロポキシー5−スルフアモィル安
息香酸アミド、N一(Zーピロリジニル)メチル一2ー
メトキシー5ースルフアモィル安息香酸アミド、N一(
2′ーピロリジニル)メチル一2ーヱトキシ−5−スル
フアモィル安息香酸アミド、N−(1′−イソプ。
N−(2一テトラヒドロフラニル)メチル−2ーメトキ
シ−5ースルフアモィル安息香酸アミド、N−(2−テ
トラヒドロフラニル)エチル−2ーメトキシ−5−スル
フアモィル安息香酸アミド、N一(1′−エチル−2−
ピロリジニル)メチル−2ーメトキシ−5ースルフアモ
ィル安息香酸ァミド、N一(1′−エチル−2−ピロリ
ジニル)エチル−2ーメトキシー5−スルフアモィル安
息香酸アミド、N一(1′ーメチル−2−ビロリジニル
)メチル−2ーメトキシ−5ースルフアモィル安息香酸
ァミド、N−(1′ーメチルー2ーピロリジニル)エチ
ル−2−メトキシ−5−スルファモィル安息香酸アミド
、N−(1′−メチル一2−ビロリジニル)メチル−2
−ェトキシー5−スルファモィル安息香酸アミド、N一
(1′ーメチルー2ービロリジニル)エチル−2−ェト
キシ−5ースルフアモィル安息香酸アミド、
*N一(Z一テトラヒドロフラニル
)メチル−2−nープロポキシー5−スルフアモィル安
息香酸アミド、N一(1′−エチル−2−ピロリジニル
)メチル−2‐n−プロポキシー5−スルフアモィル安
息香酸アミド、N一(Zーピロリジニル)メチル一2ー
メトキシー5ースルフアモィル安息香酸アミド、N一(
2′ーピロリジニル)メチル一2ーヱトキシ−5−スル
フアモィル安息香酸アミド、N−(1′−イソプ。
ピル−2−ピロリジニル)メチル−2−メトキシ−5ー
スルフアモィル安息香酸アミド。上記本発明の方法にお
いて出発原料として使用する前記式(D)の化合物は、
従来の文献未載の新規な化合物であり、例えば、それ自
体公知の式(m)の化合物から下記の合成工程を経て製
造することができる。上記式中、R,,R2及び×は前
記定義の通りであり、R3は水素原子又は低級アルキル
基を表わす。
スルフアモィル安息香酸アミド。上記本発明の方法にお
いて出発原料として使用する前記式(D)の化合物は、
従来の文献未載の新規な化合物であり、例えば、それ自
体公知の式(m)の化合物から下記の合成工程を経て製
造することができる。上記式中、R,,R2及び×は前
記定義の通りであり、R3は水素原子又は低級アルキル
基を表わす。
式(町)の化合物の式(W)の化合物への転換は、式(
m)の化合物にクロルスルホン酸(CIS03H)を作
用させることにより行なうことができる。
m)の化合物にクロルスルホン酸(CIS03H)を作
用させることにより行なうことができる。
反応はそれ自体公知の方法に従って行なうことができ、
例えば溶媒の不存在下に約50〜100つ0の温度にお
いて、式(m)の化合物を少なくとも3倍当量、望まし
くは4〜1ぴ苔当量のクロルスルホン酸と反応せしめる
ことにより、式(W)の化合物を得ることができる。か
くして得られる式(N)の化合物は単離した後又はその
ま次の反応に使用することができる。単離は例えば上記
で得られる反応混合物を氷水中に注ぎ込み、式(W)の
化合物を析出せしめた後、炉過等の手段により分離する
ことにより行なうことができる。式(N)の化合物とア
ンモニアとの反応もまた、それ自体公知の方法に従って
行なうこができる。
例えば溶媒の不存在下に約50〜100つ0の温度にお
いて、式(m)の化合物を少なくとも3倍当量、望まし
くは4〜1ぴ苔当量のクロルスルホン酸と反応せしめる
ことにより、式(W)の化合物を得ることができる。か
くして得られる式(N)の化合物は単離した後又はその
ま次の反応に使用することができる。単離は例えば上記
で得られる反応混合物を氷水中に注ぎ込み、式(W)の
化合物を析出せしめた後、炉過等の手段により分離する
ことにより行なうことができる。式(N)の化合物とア
ンモニアとの反応もまた、それ自体公知の方法に従って
行なうこができる。
例えば、上記で得た式(W)の化合物を、通常は大過剰
(3〜5倍当量)のアンモニア水中に導入し、必要に応
じて加温(40〜60oo程度)下に反応させることに
より、高収率で式(n−a)の化合物に変えることがで
きる。得られる式(ロ−a)の化合物は必要に応じて反
応混合物から分離することができる。分離は例えば反応
混合物に酸を加えて酸性とし(ローa)を析出させ、こ
れを炉過等の手段で分離回収することにより行なうこと
ができる。かくして得られる式(ロ−a)の化合物はそ
のまま本発明の方法の出発原料として使用することがで
きる。
(3〜5倍当量)のアンモニア水中に導入し、必要に応
じて加温(40〜60oo程度)下に反応させることに
より、高収率で式(n−a)の化合物に変えることがで
きる。得られる式(ロ−a)の化合物は必要に応じて反
応混合物から分離することができる。分離は例えば反応
混合物に酸を加えて酸性とし(ローa)を析出させ、こ
れを炉過等の手段で分離回収することにより行なうこと
ができる。かくして得られる式(ロ−a)の化合物はそ
のまま本発明の方法の出発原料として使用することがで
きる。
参考のため、式(ローa)の化合物の代表例を示せば次
の通りである。R3=日の場合: 2ーフルオル−5ースルフアモィル安息香酸、2−クロ
ル−5−スルフアモィル安息香酸、2ープロム−5ース
ルフアモィル安息香酸。
の通りである。R3=日の場合: 2ーフルオル−5ースルフアモィル安息香酸、2−クロ
ル−5−スルフアモィル安息香酸、2ープロム−5ース
ルフアモィル安息香酸。
R3=低級アルキルの場合・2ーフルオル−5ースルフ
アモィル安息香酸〆チル、2−フルオル−5ースルフア
モィル安息香酸エチル、2ーフルオル−5ースルファモ
ィル安息香酸プロヒ。
アモィル安息香酸〆チル、2−フルオル−5ースルフア
モィル安息香酸エチル、2ーフルオル−5ースルファモ
ィル安息香酸プロヒ。
ル、2ーフルオルー5ースルフアモィル安息香酸ブチル
、2−ク。
、2−ク。
ルー5−スルフアモィル安息香酸メチ′レ、2ークロル
−5−スルフアモィル安息香酸ェチ′レ、2ークロル−
5−スルフアモィル安息香酸プロピル、2ークロル−5
−スルフアモィル安息香酸ブチノレ、2ーフロム−5−
スルフアモィル安息香酸メチ′レ、2−フロム−5ース
ルフアモィル安息香酸ェチノレ、2−フロム−5−スル
フアモィル安息香酸プロピル、2−フロム−5−スルフ
アモィル安息香酸ブチ/し。
−5−スルフアモィル安息香酸ェチ′レ、2ークロル−
5−スルフアモィル安息香酸プロピル、2ークロル−5
−スルフアモィル安息香酸ブチノレ、2ーフロム−5−
スルフアモィル安息香酸メチ′レ、2−フロム−5ース
ルフアモィル安息香酸ェチノレ、2−フロム−5−スル
フアモィル安息香酸プロピル、2−フロム−5−スルフ
アモィル安息香酸ブチ/し。
上記式(ローa)の化合物は、必要に応じて、式のピロ
リジン誘導体又は式 のテトラヒドロフラン議導体と反応させることにより、
本発明の方法の出発原料として用いられる前記式(D−
b)又は式(0−c)の化合物に変えることができる。
リジン誘導体又は式 のテトラヒドロフラン議導体と反応させることにより、
本発明の方法の出発原料として用いられる前記式(D−
b)又は式(0−c)の化合物に変えることができる。
式(ローa)の化合物の上記ピロリジン譲導体又はテト
ラヒドロフラン誘導体によるアミド化反応は、式(0一
a)の化合物又はその反応性誘導体(例えば酸ハラィド
、ェステル、混合酸無水物など)を、上記ピロリジン譲
導体〔式(V)〕又はテトラヒドロフラン誘導体〔式(
W)〕或いはこれらの反応性誘導体(例えばィソシアネ
ート、ホスフアゾ化合物など)と、それ自体公知の方法
により反応させることにより行なうことができる。例え
ば、該アミド化はR3が水素原子である場合の(ローa
)の化合物と式(V)又は式(川)のアミンとの直接縮
合により行なうことができる。
ラヒドロフラン誘導体によるアミド化反応は、式(0一
a)の化合物又はその反応性誘導体(例えば酸ハラィド
、ェステル、混合酸無水物など)を、上記ピロリジン譲
導体〔式(V)〕又はテトラヒドロフラン誘導体〔式(
W)〕或いはこれらの反応性誘導体(例えばィソシアネ
ート、ホスフアゾ化合物など)と、それ自体公知の方法
により反応させることにより行なうことができる。例え
ば、該アミド化はR3が水素原子である場合の(ローa
)の化合物と式(V)又は式(川)のアミンとの直接縮
合により行なうことができる。
反応は無溶媒の状態で行なうこともできるが、一般に不
活性有機溶媒中、例えばベンゼン、トルェン、キシレン
の如き炭化水素;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ダイグラィムの如きエーテル類;ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトァミドの如きアミド
類;ジクロ。メタン、クロロホルムの如きハ。ゲン化炭
化水素;ジメチルスルホキシドなどの中で行なうのが好
ましい。反応温度及び圧力には特に制約はなく、使用す
る原料物質等に応じて広範に変化させことができるが、
通常反応温度は約0℃乃至反応混合物の還流温度、好ま
しくは室温乃至200午○であり、圧力は有利には常圧
である。また、反応は必要に応じて、縮合剤の存在下に
実施することができ、使用し得る縮合剤としては、例え
ばルイス酸、特に四塩化桂素、トリクロ。フヱニルシラ
ン及び四塩化チタン等、N−エチル−N′−ジェチルア
ミノプロピルポジイミド、N,N′ージシクロヘキシル
カルポジイミド等:トリアリールフオスフインとジスル
フイドとの組合せ:アンバーライトIR−12疎等の強
酸性イオン交換樹脂が挙げられる。また、上記アミド化
は、前記式(ローa)の化合物の前述した如き反応性議
導体(例えばアルキル炭酸無水物、アルキルェステルな
ど)と前記式(V)又は式(W)の遊離アミンとの間で
、或いは前記式(0−a)の遊離の置換安息香酸と前記
式(V)又は式(W)のアミンの前述した如き反応性議
導体との間で行なうこともできる。
活性有機溶媒中、例えばベンゼン、トルェン、キシレン
の如き炭化水素;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタン、ダイグラィムの如きエーテル類;ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトァミドの如きアミド
類;ジクロ。メタン、クロロホルムの如きハ。ゲン化炭
化水素;ジメチルスルホキシドなどの中で行なうのが好
ましい。反応温度及び圧力には特に制約はなく、使用す
る原料物質等に応じて広範に変化させことができるが、
通常反応温度は約0℃乃至反応混合物の還流温度、好ま
しくは室温乃至200午○であり、圧力は有利には常圧
である。また、反応は必要に応じて、縮合剤の存在下に
実施することができ、使用し得る縮合剤としては、例え
ばルイス酸、特に四塩化桂素、トリクロ。フヱニルシラ
ン及び四塩化チタン等、N−エチル−N′−ジェチルア
ミノプロピルポジイミド、N,N′ージシクロヘキシル
カルポジイミド等:トリアリールフオスフインとジスル
フイドとの組合せ:アンバーライトIR−12疎等の強
酸性イオン交換樹脂が挙げられる。また、上記アミド化
は、前記式(ローa)の化合物の前述した如き反応性議
導体(例えばアルキル炭酸無水物、アルキルェステルな
ど)と前記式(V)又は式(W)の遊離アミンとの間で
、或いは前記式(0−a)の遊離の置換安息香酸と前記
式(V)又は式(W)のアミンの前述した如き反応性議
導体との間で行なうこともできる。
本アミド化もまた、必要に応じて溶媒を用いずに行なう
こともできるが、通常上託した如き不活性有機溶媒又は
高沸点のアルコール類(例えばエチレングリコール、グ
リセリン等)中で行なうのが有利である。反応温度及び
圧力は臨界的ではないが、通常反応温度としては、約一
20午0乃至反応混合物の環流温度、好ましくは0℃乃
至180℃であり\圧力は有利には常圧である。かくし
て、前記式(ローb)又は式(D−c)の化合物が得ら
れる。
こともできるが、通常上託した如き不活性有機溶媒又は
高沸点のアルコール類(例えばエチレングリコール、グ
リセリン等)中で行なうのが有利である。反応温度及び
圧力は臨界的ではないが、通常反応温度としては、約一
20午0乃至反応混合物の環流温度、好ましくは0℃乃
至180℃であり\圧力は有利には常圧である。かくし
て、前記式(ローb)又は式(D−c)の化合物が得ら
れる。
また、R,がメチレン基を表わす場合の前記式*(ロー
b)の化合物は対応する式(0−c)の化合物から下記
の合成工程を経て製造することもできる。
b)の化合物は対応する式(0−c)の化合物から下記
の合成工程を経て製造することもできる。
上記式(ローc−1)の化合物は、ハロゲン化水素(H
X″)で処理して、式(0−c−1)の化合物のテトラ
ヒドロフラン環を開裂させることにより、式(W)の化
合物に変えることができる。
X″)で処理して、式(0−c−1)の化合物のテトラ
ヒドロフラン環を開裂させることにより、式(W)の化
合物に変えることができる。
ハロゲン化水素による式(ローc−1)の化合物のテト
ラヒドロフラン環の開裂反応は、通常式(ローc−1)
の化合物をハロゲン化水素の水溶液(ハロゲン化水素酸
)に溶解し、室温乃至わずかに加塩(約5000まで)
下に保持することにより行なうことができる。ハロゲン
化水素の水溶液の濃度はできるだけ高い方が望ましく、
例えば臭化水素酸の場合、市販品の濃度は約47%程度
であるので、式(ローc−1)の化合物の熔解前又は後
に、臭化水素を吹き込んで、飽和濃度(約66%)近辺
で反応させることが望ましい。また、ョウ化水素酸を用
いる場合には、50%程度の濃度のものを使用するのが
有利である。一般に臭化水素酸よりもョゥ化水素酸の方
が活性が大きいので、ョウ化水素酸を用いる場合には、
反応温度は30qo以下の比較的低温で行なうことが好
ましく、臭化水素酸を用いる場合には、50℃までの僅
かに加温下に反応を行なうことが有利である。
ラヒドロフラン環の開裂反応は、通常式(ローc−1)
の化合物をハロゲン化水素の水溶液(ハロゲン化水素酸
)に溶解し、室温乃至わずかに加塩(約5000まで)
下に保持することにより行なうことができる。ハロゲン
化水素の水溶液の濃度はできるだけ高い方が望ましく、
例えば臭化水素酸の場合、市販品の濃度は約47%程度
であるので、式(ローc−1)の化合物の熔解前又は後
に、臭化水素を吹き込んで、飽和濃度(約66%)近辺
で反応させることが望ましい。また、ョウ化水素酸を用
いる場合には、50%程度の濃度のものを使用するのが
有利である。一般に臭化水素酸よりもョゥ化水素酸の方
が活性が大きいので、ョウ化水素酸を用いる場合には、
反応温度は30qo以下の比較的低温で行なうことが好
ましく、臭化水素酸を用いる場合には、50℃までの僅
かに加温下に反応を行なうことが有利である。
反応は用いる温度、ハロゲン化水素酸の種類等に応じて
異なるが、通常15分〜48時間で終了する。
異なるが、通常15分〜48時間で終了する。
臭化水素又はョウ化水素は式(ローc−1)の化合物に
対して、少なくとも等モル量、好適には過剰量例えば2
倍モル量以上で使用することができる。
対して、少なくとも等モル量、好適には過剰量例えば2
倍モル量以上で使用することができる。
式(肌)の化合物の塩化チオニルによる処理(環化反応
)は、例えば、式(血)の化合物に、無溶媒の状態で又
は望ましくは適当な不活性有機溶媒例えば酢酸エチル、
酢酸メチルの如きェステル類:クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロメタン、ジクロロェタンの如きハロゲン化
炭化水素:ベンゼン、トルェン、キシレンの如き炭化水
素;ジヱチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類中に熔解した状態で、約0〜50qo
間の温度、通常は室温において、塩化チオニルを添加す
ることにより行なわれる。
)は、例えば、式(血)の化合物に、無溶媒の状態で又
は望ましくは適当な不活性有機溶媒例えば酢酸エチル、
酢酸メチルの如きェステル類:クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロメタン、ジクロロェタンの如きハロゲン化
炭化水素:ベンゼン、トルェン、キシレンの如き炭化水
素;ジヱチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類中に熔解した状態で、約0〜50qo
間の温度、通常は室温において、塩化チオニルを添加す
ることにより行なわれる。
塩化チオニルの使用量は厳密ではなく、使用する式(W
)の化合物の種類や反応温度等に応じて広範に変えるこ
とができるが、一般に少なくとも当量、好ましくは1.
1〜1.封苦当量の過剰量で使用される。
)の化合物の種類や反応温度等に応じて広範に変えるこ
とができるが、一般に少なくとも当量、好ましくは1.
1〜1.封苦当量の過剰量で使用される。
反応は一般に15分〜1時間で終了する。
反応後の反応混合物からの上記式(肌)の化合物の分離
及び精製はそれ自体公知の手段、例えば炉過、抽出、再
結晶、クロマトグラフィー等の任意の手段で行なうこと
ができる。かくして得られた式(肌)の化合物は式 比N−R2 (X)のアンモニア
又は第一級アミンと加熱下に反応せしめられる。
及び精製はそれ自体公知の手段、例えば炉過、抽出、再
結晶、クロマトグラフィー等の任意の手段で行なうこと
ができる。かくして得られた式(肌)の化合物は式 比N−R2 (X)のアンモニア
又は第一級アミンと加熱下に反応せしめられる。
前記式(肌)の化合物を式(X)のアンモニア又は第一
級アミンの存在下に加熱すると、該アンモニア又は第一
級アミンが式(肌)の化合物にHX″の離脱を伴なつて
結合すると同時に異性化が起り、目的とする式(ローb
−1)の化合物が生成する。
級アミンの存在下に加熱すると、該アンモニア又は第一
級アミンが式(肌)の化合物にHX″の離脱を伴なつて
結合すると同時に異性化が起り、目的とする式(ローb
−1)の化合物が生成する。
反応は無溶媒の状態で行なうこともできるが、一般に不
活性有機溶媒中、例えばメチルアルコール、エチルアル
コール、イソブロピルアルコ−ル、エチレングリコール
のごときアルコール類:エチレンエーテル、テトラヒド
ロフランの如きエーテル類;酢酸エチルの如きェステル
類:トリェチルアミン、ピリジンの如き有機第三級アミ
ン類;ベンゼン、トルェンの如き炭化水素;ジメチルホ
ルムアミドの如きアミド類;ジクロルメタン、クロロホ
ルムの如きハロゲン化炭化水素類;ジメチルスルホキシ
ド等の中で行なうことが好ましい。
活性有機溶媒中、例えばメチルアルコール、エチルアル
コール、イソブロピルアルコ−ル、エチレングリコール
のごときアルコール類:エチレンエーテル、テトラヒド
ロフランの如きエーテル類;酢酸エチルの如きェステル
類:トリェチルアミン、ピリジンの如き有機第三級アミ
ン類;ベンゼン、トルェンの如き炭化水素;ジメチルホ
ルムアミドの如きアミド類;ジクロルメタン、クロロホ
ルムの如きハロゲン化炭化水素類;ジメチルスルホキシ
ド等の中で行なうことが好ましい。
加熱温度には厳密な制限はないが、少なくとも60oo
の温度、好適には80oo乃至反応混合物の環流温度の
範囲の加熱温度が有利に用いられる。
の温度、好適には80oo乃至反応混合物の環流温度の
範囲の加熱温度が有利に用いられる。
式(肌)の化合物と式(X)のアンモニア又はアミンと
の使用割合には特別の制限はないが、式(側)の化合物
と式(X)のアンモニア又はアミンとは少なくとも等モ
ル量で、好適には式(X)のアンモニア又はァミン過剰
量、通常2〜5倍モルの過剰量で使用するのが有利であ
る。式(X)のアンモニア又はアミンを大過剰に使用す
ることもでき、これによって該アンモニア又はアミンに
溶媒及び酸結合剤としての役割を同時に果たさせること
もできる。また、反応は酸結合剤の存在下に行なっても
よく、使用し得る酸結合剤としては、例えばトリェチル
アミン、ピリジン、ピベラジン、ジメチルアニリン等が
挙げられ、これら酸結合剤は通常式(肌)の化合物に対
して少なくとも等当量で、好ましくは1〜1.5倍当量
で使用することができる。
の使用割合には特別の制限はないが、式(側)の化合物
と式(X)のアンモニア又はアミンとは少なくとも等モ
ル量で、好適には式(X)のアンモニア又はァミン過剰
量、通常2〜5倍モルの過剰量で使用するのが有利であ
る。式(X)のアンモニア又はアミンを大過剰に使用す
ることもでき、これによって該アンモニア又はアミンに
溶媒及び酸結合剤としての役割を同時に果たさせること
もできる。また、反応は酸結合剤の存在下に行なっても
よく、使用し得る酸結合剤としては、例えばトリェチル
アミン、ピリジン、ピベラジン、ジメチルアニリン等が
挙げられ、これら酸結合剤は通常式(肌)の化合物に対
して少なくとも等当量で、好ましくは1〜1.5倍当量
で使用することができる。
反応時間は加熱温度や用いた式(肌)の化合物及び式(
X)のアンモニア又はアミンの種類等に依存し広範に変
えことができるが、一般に、前記加熱温度に1〜4時間
保持することにより、反応を終了せしめることができる
。
X)のアンモニア又はアミンの種類等に依存し広範に変
えことができるが、一般に、前記加熱温度に1〜4時間
保持することにより、反応を終了せしめることができる
。
別法によれば、前記式(肌)の化合物を、無溶媒の状態
で又は前記した不活性有機溶媒中で、0℃乃至室温の範
囲の低温において、少なくとも等モル量、好ましくは2
〜5倍モル量の前記式(X)のアンモニア又は第一級ア
ミンと反応させることによって、式(K)の化合物に一
旦変えた後、式(K)の化合物を加熱異性化することに
よって、式(ローb−1)の化合物に変えることもでき
る。
で又は前記した不活性有機溶媒中で、0℃乃至室温の範
囲の低温において、少なくとも等モル量、好ましくは2
〜5倍モル量の前記式(X)のアンモニア又は第一級ア
ミンと反応させることによって、式(K)の化合物に一
旦変えた後、式(K)の化合物を加熱異性化することに
よって、式(ローb−1)の化合物に変えることもでき
る。
該加熱異性化は無溶媒の状態で行なうこともできるが、
通常前述した如き不活性有機溶媒中で行なうのが有利で
ある。
通常前述した如き不活性有機溶媒中で行なうのが有利で
ある。
異性化の温度は、少なくとも60oo、好適には800
0乃至反応混合物の環流温度の範囲の温度とすることが
できる。本異性化反応は極めて容易に進行するので、特
に異性化触媒の使用を必要としないが、必要に応じて通
常の異性化反応でいまいま使用されている触媒を用いて
もよい。
0乃至反応混合物の環流温度の範囲の温度とすることが
できる。本異性化反応は極めて容易に進行するので、特
に異性化触媒の使用を必要としないが、必要に応じて通
常の異性化反応でいまいま使用されている触媒を用いて
もよい。
上記の如くして合成された式(ローb)及び式(ローc
)の化合物は本発明の前記方法における出発原料として
使用することができる。式(ローb)及び式(ローc)
の化合物の代表例を示せば次の通りである。式(ローb
)の化合物: N−(1′−エチル−2′ーピロリジニル)メチル−2
−フルオル−5ースルフアモィル安息香酸アミド、N一
(1′ーエチルー2′ーピロリジニル)メチル−2ーク
ロルー5ースルフアモィル安息香酸アミド、N一(1′
ーエチルー2′ーピロリジニル)メチル−2ープロム−
5ースルフアモィル安息香酸アミド、N一(1′ーエチ
ルー2′ーピロリジニル)エチル−2−クロルー5ース
ルフアモィル安息香酸アミド、N一(1′−メチル−2
′ーピロリジニル)メチル−2ークロルー5ースルフア
モィル安息香酸ァミド、N−(r−メチル一2′ーピロ
リジニル)エチル−2−クロル−5−スルファモィル安
息香酸アミド、N−(1′ーエチル−2′−ピロリジニ
ル)エチル−2−フロム−5−スルフアモィル安息香酸
アミド、N−(2′ーピロリジニル)メチル−2ークロ
ルー5ースルフアモィル安息香酸ァミド、N一(2′ー
ピロリジニル)メチル−2ーブロムー5−スルフアモィ
ル安息香酸アミド、N−(1′−イソプロピルー2−ピ
ロリジニル)メチル−2−クロル−5−スルフアモィル
安息香酸アミド。
)の化合物は本発明の前記方法における出発原料として
使用することができる。式(ローb)及び式(ローc)
の化合物の代表例を示せば次の通りである。式(ローb
)の化合物: N−(1′−エチル−2′ーピロリジニル)メチル−2
−フルオル−5ースルフアモィル安息香酸アミド、N一
(1′ーエチルー2′ーピロリジニル)メチル−2ーク
ロルー5ースルフアモィル安息香酸アミド、N一(1′
ーエチルー2′ーピロリジニル)メチル−2ープロム−
5ースルフアモィル安息香酸アミド、N一(1′ーエチ
ルー2′ーピロリジニル)エチル−2−クロルー5ース
ルフアモィル安息香酸アミド、N一(1′−メチル−2
′ーピロリジニル)メチル−2ークロルー5ースルフア
モィル安息香酸ァミド、N−(r−メチル一2′ーピロ
リジニル)エチル−2−クロル−5−スルファモィル安
息香酸アミド、N−(1′ーエチル−2′−ピロリジニ
ル)エチル−2−フロム−5−スルフアモィル安息香酸
アミド、N−(2′ーピロリジニル)メチル−2ークロ
ルー5ースルフアモィル安息香酸ァミド、N一(2′ー
ピロリジニル)メチル−2ーブロムー5−スルフアモィ
ル安息香酸アミド、N−(1′−イソプロピルー2−ピ
ロリジニル)メチル−2−クロル−5−スルフアモィル
安息香酸アミド。
かくして、前記式(0)の新規な化合物において、好適
な群の化合物は式式中、Zは 又は を表わし、R2,は低級アルキル基、特にエチル基を表
わし、X′は塩素又は臭素原子を表わす、で示される化
合物であり、これら式(ローd)及び式(ローe)の化
合物は、前記式(1)の化合物の製造に際して有利に使
用することができる。
な群の化合物は式式中、Zは 又は を表わし、R2,は低級アルキル基、特にエチル基を表
わし、X′は塩素又は臭素原子を表わす、で示される化
合物であり、これら式(ローd)及び式(ローe)の化
合物は、前記式(1)の化合物の製造に際して有利に使
用することができる。
前記式(0−b)の化合物は、前記式(1)の化合物の
優れた合成中間体であるというにとどまらず、それ自体
抗潰濠作用を有し、抗渡場剤として利用することができ
る。次に実施例により本発明をさらに説明する。
優れた合成中間体であるというにとどまらず、それ自体
抗潰濠作用を有し、抗渡場剤として利用することができ
る。次に実施例により本発明をさらに説明する。
実施例 12−クロル安息香酸(40夕)をクロルスル
ホン酸(160の上)とともに1幼時間90qoに加熱
する。冷却後反応液を氷水にあげ、析出する結晶を炉取
し、乾燥して2ークロル−5−クロルスルホニル安息香
酸(54夕)を得る。融点148〜149oo;NMR
(DMS○,6);7.56(IH,二重線,J=8日
2)、7.80(IH,四重線,J=2,8HZ)、8
.07(IH,二重線,J=2HZ)。2ークロル−5
ークロルスルホニル安息香酸(54夕)を28%アンモ
ニア水(100机‘)に溶かし、40〜5000で2時
間鷹拝する。
ホン酸(160の上)とともに1幼時間90qoに加熱
する。冷却後反応液を氷水にあげ、析出する結晶を炉取
し、乾燥して2ークロル−5−クロルスルホニル安息香
酸(54夕)を得る。融点148〜149oo;NMR
(DMS○,6);7.56(IH,二重線,J=8日
2)、7.80(IH,四重線,J=2,8HZ)、8
.07(IH,二重線,J=2HZ)。2ークロル−5
ークロルスルホニル安息香酸(54夕)を28%アンモ
ニア水(100机‘)に溶かし、40〜5000で2時
間鷹拝する。
反応液に濃塩酸を加えてpH1.0とし、析出する結晶
を炉取し、乾燥すると2−クロル−5ースルフアモィル
安息香酸(47夕)を得る。融点218〜21900:
NM収(DMS○,6):7.55(2日,中広い一重
線)、7.75(IH,二重線,J=8.5日2)、7
.97(IH,四車線,J=2.5,8.5HZ)、8
.25(IH,二重線,J=2.5HZ)。2−クロル
−5−アルファモィル安息香酸(2.36夕)をジメチ
ルホルムアミド(46の【)およびトリェチルアミン(
1.4の上)に溶かし、クロルギ酸ィソプロピル(1.
17多)冷却下に適加する。
を炉取し、乾燥すると2−クロル−5ースルフアモィル
安息香酸(47夕)を得る。融点218〜21900:
NM収(DMS○,6):7.55(2日,中広い一重
線)、7.75(IH,二重線,J=8.5日2)、7
.97(IH,四車線,J=2.5,8.5HZ)、8
.25(IH,二重線,J=2.5HZ)。2−クロル
−5−アルファモィル安息香酸(2.36夕)をジメチ
ルホルムアミド(46の【)およびトリェチルアミン(
1.4の上)に溶かし、クロルギ酸ィソプロピル(1.
17多)冷却下に適加する。
室温にて2時間燈拝した後、テトラヒドロフルフリール
アミン(1.03夕)を滴加する。室温にて−夜放置し
、反応液を水にあげ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗し、乾燥した後、溶媒を蟹去すると結晶が得られる
。少量のジクロルメタンで洗糠し、N−(2′−テトラ
ヒドロフラニル)メチル−2−クロル−5−スルフアモ
ィル安息香酸アミド(2.1夕)を得る。融点169〜
171℃;IR(KBr);3290狐‐1、1650
伽‐1;NM旧(DMS0,8):1.5〜2.1(4
日,多重線)、3.2〜4.1(斑,多重線)、7.7
〜8.0(が,多重線)。N−(2′一テトラヒドロフ
ラニル)メチル−2−クロル−5−スルフアモィル安息
香酸アミド(160mg)をジメチルスルホキシド(1
.5M)に溶かし、28%ナトリウムメトキシドのメタ
ノール溶液(0.5の‘)を加え、反応液を60〜65
ooで4.虫時間渡洋する。反応液を水にあげ、弱酸性
とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗した後
、苧硝で乾燥する。溶媒を留去するとN−(2′一テト
ラヒドロフラニル)メチル−2ーメトキシー5ースルフ
アモィル安息香酸アミド(125の9)が得られる。融
点201〜202℃:NMR(DMS○,6)ご1.針
付近(4日,多重線)、3.37(斑,三重線,J=6
HZ)、3.針廿近(犯,多重線)、3.96(班,一
重線)、7.25(が,中広い一重線)、7.18(I
H,二重線,J=8.5日2),7.88(IH,四重
線,J=2.5,8.5HZ)、8.23(IH,二重
線,J=2.5HZ)、8.2付近(IH,多重線)。
実施例 2 2−クロル−5−スルフアモィル安息香酸(236の9
)をジメチルホルムアミド(10w‘)およびトリェチ
ルアミン(0.14肌【)に溶かし、クロルギ酸ィソプ
ロピル(117の9)を冷却下に瓶加する。
アミン(1.03夕)を滴加する。室温にて−夜放置し
、反応液を水にあげ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗し、乾燥した後、溶媒を蟹去すると結晶が得られる
。少量のジクロルメタンで洗糠し、N−(2′−テトラ
ヒドロフラニル)メチル−2−クロル−5−スルフアモ
ィル安息香酸アミド(2.1夕)を得る。融点169〜
171℃;IR(KBr);3290狐‐1、1650
伽‐1;NM旧(DMS0,8):1.5〜2.1(4
日,多重線)、3.2〜4.1(斑,多重線)、7.7
〜8.0(が,多重線)。N−(2′一テトラヒドロフ
ラニル)メチル−2−クロル−5−スルフアモィル安息
香酸アミド(160mg)をジメチルスルホキシド(1
.5M)に溶かし、28%ナトリウムメトキシドのメタ
ノール溶液(0.5の‘)を加え、反応液を60〜65
ooで4.虫時間渡洋する。反応液を水にあげ、弱酸性
とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗した後
、苧硝で乾燥する。溶媒を留去するとN−(2′一テト
ラヒドロフラニル)メチル−2ーメトキシー5ースルフ
アモィル安息香酸アミド(125の9)が得られる。融
点201〜202℃:NMR(DMS○,6)ご1.針
付近(4日,多重線)、3.37(斑,三重線,J=6
HZ)、3.針廿近(犯,多重線)、3.96(班,一
重線)、7.25(が,中広い一重線)、7.18(I
H,二重線,J=8.5日2),7.88(IH,四重
線,J=2.5,8.5HZ)、8.23(IH,二重
線,J=2.5HZ)、8.2付近(IH,多重線)。
実施例 2 2−クロル−5−スルフアモィル安息香酸(236の9
)をジメチルホルムアミド(10w‘)およびトリェチ
ルアミン(0.14肌【)に溶かし、クロルギ酸ィソプ
ロピル(117の9)を冷却下に瓶加する。
室温にて2時間櫨拝した後、1ーェチルー2ーアミノメ
チルピロリジン(13肋o)を滴加する。室温にて一夜
放置し、反応液を水にあげ、クロロホルムで抽出する。
有機層を5%重炭酸ナトリウム溶液で洗い、ついで水洗
し、葦硝で乾燥する。溶媒を留去し、アセトンで結晶化
させN−(1′−エチル一2′ーピロリジニル)メチル
−2−クロルー5−スルフアモィル安息香酸アミド(2
70の9)を得る。融点176〜180q○;IR(K
Br):3295弧‐1、1652肌‐1;NMR(D
MS0,6):1,04(細,三重線,J=7HZ)、
1.7付近近(岬,多重線)、2.0〜3.5(田,多
重線)、7.79(斑,中広い一重線)。N一(1′−
エチル−2′ーピロリジニル)メチル−2−クロル−5
−スルフアモィル安息香酸アミド(345.5の9)を
28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.5
M)の存在下、テトラヒドロフラン(2のZ)とともに
1羽時間加熱環流する。
チルピロリジン(13肋o)を滴加する。室温にて一夜
放置し、反応液を水にあげ、クロロホルムで抽出する。
有機層を5%重炭酸ナトリウム溶液で洗い、ついで水洗
し、葦硝で乾燥する。溶媒を留去し、アセトンで結晶化
させN−(1′−エチル一2′ーピロリジニル)メチル
−2−クロルー5−スルフアモィル安息香酸アミド(2
70の9)を得る。融点176〜180q○;IR(K
Br):3295弧‐1、1652肌‐1;NMR(D
MS0,6):1,04(細,三重線,J=7HZ)、
1.7付近近(岬,多重線)、2.0〜3.5(田,多
重線)、7.79(斑,中広い一重線)。N一(1′−
エチル−2′ーピロリジニル)メチル−2−クロル−5
−スルフアモィル安息香酸アミド(345.5の9)を
28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.5
M)の存在下、テトラヒドロフラン(2のZ)とともに
1羽時間加熱環流する。
減圧下に溶媒を留去した後、稀塩酸を加えて酸性とする
。5%重炭酸ナトリウム溶液でpH9に調製し、クロロ
ホルムで抽出する。
。5%重炭酸ナトリウム溶液でpH9に調製し、クロロ
ホルムで抽出する。
有機層を水洗した後茎硝で乾燥する。溶媒を轡去すると
N−(1′−エチル一2−ピロリジニル)メチル−2ー
メトキシ−5−スルファモィル安息香酸アミド(309
の9)が得られる。融点179〜1800C。実施例
32−フロム安息香酸(10夕)を実施例1と同様にク
ロルスルホン酸で処理し、引続いて28%アンモニア水
で処理すると2ーフロムー5−スルフアモィル安息香酸
(9.8夕)が得られる。
N−(1′−エチル一2−ピロリジニル)メチル−2ー
メトキシ−5−スルファモィル安息香酸アミド(309
の9)が得られる。融点179〜1800C。実施例
32−フロム安息香酸(10夕)を実施例1と同様にク
ロルスルホン酸で処理し、引続いて28%アンモニア水
で処理すると2ーフロムー5−スルフアモィル安息香酸
(9.8夕)が得られる。
融点218〜2270;NMR(DMSO−D20,6
):7.75〜8.2(汎,多重線)。2ーブロムー5
−スルフアモィル安息香酸(2.8夕)を実施例1と同
様にしてアミド化するとN一(2′一テトラヒドロフラ
ニル)メチル−2ーブロム−5ースルフアモイル安息香
酸アミド(2.7夕)を得る。
):7.75〜8.2(汎,多重線)。2ーブロムー5
−スルフアモィル安息香酸(2.8夕)を実施例1と同
様にしてアミド化するとN一(2′一テトラヒドロフラ
ニル)メチル−2ーブロム−5ースルフアモイル安息香
酸アミド(2.7夕)を得る。
融点171〜17200:NM旧(DMSO−D20,
6):1.針付近(4日,多重線)、3.20(2日,
三重線,J=7HZ)、3.5〜4.1(知日,多重線
)、7.5(が,一重線)、7.7針寸近(細,多重線
)。N−(2−テトラヒドロフラニル)メチル−2−ブ
ロム−5−スルフアモィル安息香酸アミドを実施例1と
同様にナトリウムメトキシドで処理するとN−(2′−
テトラヒドロフラニル)メチル−2−メトキシ−5−ス
ルフアモィル安息香酸アミドが得られる。
6):1.針付近(4日,多重線)、3.20(2日,
三重線,J=7HZ)、3.5〜4.1(知日,多重線
)、7.5(が,一重線)、7.7針寸近(細,多重線
)。N−(2−テトラヒドロフラニル)メチル−2−ブ
ロム−5−スルフアモィル安息香酸アミドを実施例1と
同様にナトリウムメトキシドで処理するとN−(2′−
テトラヒドロフラニル)メチル−2−メトキシ−5−ス
ルフアモィル安息香酸アミドが得られる。
実施例 4
2ーブロム−5−スルフアモイル安息香酸を実施例2と
同様にしてアミド化してN−(1′−エチル一2−ピロ
リジニル)メチル−2ーフロムー5ースルフアモィル安
息香酸アミドを得る。
同様にしてアミド化してN−(1′−エチル一2−ピロ
リジニル)メチル−2ーフロムー5ースルフアモィル安
息香酸アミドを得る。
融点182〜184℃;NMR(DMS0,6):1.
04(班,三重線,J=7HZ)、1.7付近(4日,
多重線)2.0〜3.7(7日,多重線)、7.5(が
、中広い一重線)、7.8付近(知日,多重線)、8.
5(IH,多重線)。N−(1′−エチル−2ーピロリ
ジニル)メチル−2ーフロム−5ースルフアモィル安息
香酸アミドを実施例2と同様にナトリウムメトキシドで
処理するとN−(1′−エチル−2′ピロリジニル)メ
チル−2ーメトキシー5−スルフアモィル安息香酸アミ
ドを得る。
04(班,三重線,J=7HZ)、1.7付近(4日,
多重線)2.0〜3.7(7日,多重線)、7.5(が
、中広い一重線)、7.8付近(知日,多重線)、8.
5(IH,多重線)。N−(1′−エチル−2ーピロリ
ジニル)メチル−2ーフロム−5ースルフアモィル安息
香酸アミドを実施例2と同様にナトリウムメトキシドで
処理するとN−(1′−エチル−2′ピロリジニル)メ
チル−2ーメトキシー5−スルフアモィル安息香酸アミ
ドを得る。
実施例 5
2−フルオル安息香酸(10多)を実施例1と同様にク
ロルスルホン酸で処理し、引続いて28%アンモニア水
で処理すると2ーフルオル−5−スルフアモィル安息香
酸(7.9夕)が得られる。
ロルスルホン酸で処理し、引続いて28%アンモニア水
で処理すると2ーフルオル−5−スルフアモィル安息香
酸(7.9夕)が得られる。
融点185〜189℃;NMR(DMS○,D20,6
):7.39(IH,四重線,J=8.5,10HZ)
、7.96(IH,八重線,J=2.0,5,8.5H
Z)、8.25(IH,四重線,J=2.0,7の)。
2−フルオルー5ースルフアモィル安息香酸を実施例2
と同様にしてアミド化してN−(1′ーェチルー2′−
ピロリジニル)メチル一2−フルオルー5−スルフアモ
ィル安息香酸アミドを得る。
):7.39(IH,四重線,J=8.5,10HZ)
、7.96(IH,八重線,J=2.0,5,8.5H
Z)、8.25(IH,四重線,J=2.0,7の)。
2−フルオルー5ースルフアモィル安息香酸を実施例2
と同様にしてアミド化してN−(1′ーェチルー2′−
ピロリジニル)メチル一2−フルオルー5−スルフアモ
ィル安息香酸アミドを得る。
融点123〜125つ○;NMR(DMSO−D20,
6):1.07(細,三重線,Ji7HZ)、1.75
(4日,多重線)、2.0〜3.7(7日,多重線),
7.45(IH,四重線,J=8.5,10日2)、7
.98(IH,八重線,J!2.0,5.0,8.5H
Z)、8.13(IH,四車線,J=2.0,7日2)
。N−(1′ーエチルー2′ーピロリジニル)メチル一
2−フルオル−5−スルフアモイル安息香酸アミドを実
施例2と同様にナトリウムメトキシドで処理するとN−
(1′ーェチルー2′ーピロリジニル)メチル−2ーメ
トキシー5ースルフアモイル安息香酸アミドを得る。
6):1.07(細,三重線,Ji7HZ)、1.75
(4日,多重線)、2.0〜3.7(7日,多重線),
7.45(IH,四重線,J=8.5,10日2)、7
.98(IH,八重線,J!2.0,5.0,8.5H
Z)、8.13(IH,四車線,J=2.0,7日2)
。N−(1′ーエチルー2′ーピロリジニル)メチル一
2−フルオル−5−スルフアモイル安息香酸アミドを実
施例2と同様にナトリウムメトキシドで処理するとN−
(1′ーェチルー2′ーピロリジニル)メチル−2ーメ
トキシー5ースルフアモイル安息香酸アミドを得る。
実施例 6
N−(2′一テトラヒドロフラニル)メチル一2ークロ
ル−5−スルフアモィル安息香酸アミド(5.36夕)
を47%息化水素酸(20の‘)に溶かし、臭化水素を
通し飽和させる。
ル−5−スルフアモィル安息香酸アミド(5.36夕)
を47%息化水素酸(20の‘)に溶かし、臭化水素を
通し飽和させる。
反応液を40oo〜5000で3び分間加溢した後、減
圧下に臭化水素をできるだけ留去する。反応液を重炭酸
ナトリウム溶液にあげ、結晶を炉取するとN−(2′ー
ヒドロキシー5′ブ。モベンチル)−2−クロルー5ー
スルフアモィル安息香酸アミド(5.26夕)を得る。
IR(KBr):3335狐‐1、1635伽‐1;N
M旧(DMS0,6):1.3〜2.2(瓜,多重線)
、3.1〜3.8(母,多重線)、7.7〜8.0(汎
,多重線)。N−(2′−ヒドロキシー5′ーブロモベ
ンチル)−2ークロル−5ースルフアモィル安息香酸ア
ミド(1.M)を酢酸エチル(10の)に懸濁させ、塩
化チオニル(0.34夕)を滴加する。室温で30分間
礎拝した後、減圧下に溶媒が留去する。残澄に氷水を加
え、重炭酸ナトリウムで中和し、析出する結晶を炉取す
ると2一(2−クロル−5′−スルフアモイルフエニノ
レ)−5−(3′ーブロムプロピル)−4,5−ジヒド
ロオキサゾール(0.72夕)を得る。IR(KBr)
:3340狐‐1;1650肌‐1;NMR(DMS0
,6):1.乳寸近(凪,多重線)、3.4〜4.2(
4日,多重線)、4.85(IH,多重線)、7.77
(IH,二重線,J=8日2)、7.91(IH,二重
線,J=2HZ)、8.11(IH,四重線,J=2,
8Hz)。2−(2′−クロル−5′−スルフアモイル
フエニル)−5一(3−ブロムプロピル)−4,5−ジ
ヒドロオキサゾール(200雌)を酢酸エチル(4私)
に懸濁させる。
圧下に臭化水素をできるだけ留去する。反応液を重炭酸
ナトリウム溶液にあげ、結晶を炉取するとN−(2′ー
ヒドロキシー5′ブ。モベンチル)−2−クロルー5ー
スルフアモィル安息香酸アミド(5.26夕)を得る。
IR(KBr):3335狐‐1、1635伽‐1;N
M旧(DMS0,6):1.3〜2.2(瓜,多重線)
、3.1〜3.8(母,多重線)、7.7〜8.0(汎
,多重線)。N−(2′−ヒドロキシー5′ーブロモベ
ンチル)−2ークロル−5ースルフアモィル安息香酸ア
ミド(1.M)を酢酸エチル(10の)に懸濁させ、塩
化チオニル(0.34夕)を滴加する。室温で30分間
礎拝した後、減圧下に溶媒が留去する。残澄に氷水を加
え、重炭酸ナトリウムで中和し、析出する結晶を炉取す
ると2一(2−クロル−5′−スルフアモイルフエニノ
レ)−5−(3′ーブロムプロピル)−4,5−ジヒド
ロオキサゾール(0.72夕)を得る。IR(KBr)
:3340狐‐1;1650肌‐1;NMR(DMS0
,6):1.乳寸近(凪,多重線)、3.4〜4.2(
4日,多重線)、4.85(IH,多重線)、7.77
(IH,二重線,J=8日2)、7.91(IH,二重
線,J=2HZ)、8.11(IH,四重線,J=2,
8Hz)。2−(2′−クロル−5′−スルフアモイル
フエニル)−5一(3−ブロムプロピル)−4,5−ジ
ヒドロオキサゾール(200雌)を酢酸エチル(4私)
に懸濁させる。
これにトリェチルアミン(0.1の【)、エチルアミン
(4の【)および酢酸エチル(2の‘)から成る混合物
を滴加する。室温にて一夜放置後減圧下に溶媒を留去し
、得られる油状物を薄層ク。マトに付し、2一(2′−
クロル−5ースルフアモイルフエニル)一5一(3′一
エチルアミノプロピル)−4,5一ジヒドロオキサゾー
ルを油状物として得る。IR(油状):3200cm−
1付近、1640肌‐1:NM旧(DMS○,6):1
.12(3日,三重線,J=7HZ)、1.7付近(4
日,多重線)、2.83(2日,四重線,J:7HZ)
、3.5〜4.5(山,多重線),4.7付近(IH,
多重線)、7.76(IH,二重線,J=8HZ)、7
.88(IH,二重線,J=2HZ)、8.11(IH
,四重線、J=2,8日2)。2−(2′−クロル−5
ースルフアモイルフエニル)−5−(3−エチルアミノ
プロピル)一4,5−ジヒドロオキサゾール(50雌)
をエタノール(2の‘)とともに2時間加熱環流する。
(4の【)および酢酸エチル(2の‘)から成る混合物
を滴加する。室温にて一夜放置後減圧下に溶媒を留去し
、得られる油状物を薄層ク。マトに付し、2一(2′−
クロル−5ースルフアモイルフエニル)一5一(3′一
エチルアミノプロピル)−4,5一ジヒドロオキサゾー
ルを油状物として得る。IR(油状):3200cm−
1付近、1640肌‐1:NM旧(DMS○,6):1
.12(3日,三重線,J=7HZ)、1.7付近(4
日,多重線)、2.83(2日,四重線,J:7HZ)
、3.5〜4.5(山,多重線),4.7付近(IH,
多重線)、7.76(IH,二重線,J=8HZ)、7
.88(IH,二重線,J=2HZ)、8.11(IH
,四重線、J=2,8日2)。2−(2′−クロル−5
ースルフアモイルフエニル)−5−(3−エチルアミノ
プロピル)一4,5−ジヒドロオキサゾール(50雌)
をエタノール(2の‘)とともに2時間加熱環流する。
溶媒を留去すると、N−(r−エチル−2′−ピロリジ
ル)メチル−2−クロルー5−スルフアモィル安息香酸
アミドが得られる。この化合物は2一(メークロル−5
′−スルフアモイルフエニル)−5−(3′ーブロムプ
ロピル)−4,5−ジヒドロオキサゾールからも製造さ
れる。
ル)メチル−2−クロルー5−スルフアモィル安息香酸
アミドが得られる。この化合物は2一(メークロル−5
′−スルフアモイルフエニル)−5−(3′ーブロムプ
ロピル)−4,5−ジヒドロオキサゾールからも製造さ
れる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Xはハロゲン原子であり、Yは式▲数式、化学
式、表等があります▼ の基を表わし、R_1は低級 アルキレン基を表わす、 の化合物。 2 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、X′は塩素、フツ素又は臭素原子であり、Zは
▲数式、化学式、表等があります▼を表わす、 の化合物である、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 式▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物である、特許請求の範囲第2項記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13932883A JPS6041071B2 (ja) | 1983-07-28 | 1983-07-28 | 安息香酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13932883A JPS6041071B2 (ja) | 1983-07-28 | 1983-07-28 | 安息香酸誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5946260A JPS5946260A (ja) | 1984-03-15 |
JPS6041071B2 true JPS6041071B2 (ja) | 1985-09-13 |
Family
ID=15242752
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13932883A Expired JPS6041071B2 (ja) | 1983-07-28 | 1983-07-28 | 安息香酸誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6041071B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK542007A3 (sk) * | 2007-04-20 | 2008-11-06 | Unimed Pharma, Spol. S R. O. | Substituované sulfónamidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
-
1983
- 1983-07-28 JP JP13932883A patent/JPS6041071B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5946260A (ja) | 1984-03-15 |
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