JPS6016931B2 - 置換安息香酸アミドの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換安息香酸アミドの製造方法に関し、さらに
詳しくは式式中、Ａは低級アルキル基を表わし、Ｒは低
級アルキル基を表わし、Ｚは水素原子又はスルフアモィ
ル基を表わす、で表わされる置換安息香酸アミドの新規
な製造方法に関する。

上記式（１）において、「低級アルキル基」は直鎖状又
は分岐鎖状であることができ、例えばメチル、エチル、
ｎ−もしくはｉＳｏ−プロピル、ｎ−、ＩＳｏ−、ｓｅ
ｃ−もしくはｔｅ八ーブチル基等の１〜５個の炭素原子
を有するものが包含される。

上記式（１）の置換安息香酸アミドは、優れた制吐作用
、抗潰場作用及び向精神作用を有し、医薬品として有用
な化合物である。殊に下記式で表わされる化合物は、「
スルピリド」なる一般名のもとに視床下部作用性抗漬濠
剤として実用化されている。従来から上言己式（１）の
化合物の製造方法は多数提案されている（例えば、椿公
昭４４一２３４９６号公報、特公昭４９−４７７５１号
公報、等参照）が、従来提案されている方法は、合成困
難で高価な１−低級ァルキル−２−アミノメチルピロリ
ジンを原料として使用しなければならなかったり、或い
は煩雑な多数の工程を必要とする、等の欠点があり、工
業的には未だ充分とは言えないものである。

本発明はかかる欠点をもたない上記式（１）の置換安息
香酸ァミドの新規な製造方法を提供するものであり、本
発明の方法によれば、式中、Ａ及びＺは前記の意味を有
し、×は反応性酸残基である、で表わされるオキサゾリ
ン誘導体又はその酸付加塩を式馬Ｎ−Ｒ （
ｍ）式中、Ｒは前記の意味を有する、 で表わされる第一級アミンの存在下に加熱することから
成る、前記式（１）の置換安息香酸アミドの製造方法が
提供される。

本発明の方法によれば、前記式（０）の化合物と式（ｍ
）の第一級アミンとが加熱下に反応せしめられる。

式（０）において、Ｘは式（ｍ）の第一級アミンの水素
原子と共にＨＸとして離脱し得る反応性酸残基であり、
かかる反応性酸桟基としては、例えばハロゲン原子特に
臭素又はヨウ素原子が好適である。

前記式（Ｄ）の化合物を式（ｍ）の第一級アミンの存在
下に加熱すると、該第一級アミンが式（Ｄ）の化合物に
ＨＸの離脱を伴なつて結合すると同時に異性化が起り、
目的とする式（１）の化合物が生成する。

反応は無溶媒の状態で行なうこともできるが、一般に不
活性有機溶媒中、例えばメチルアルコール、エチルアル
コール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール
のごときアルコール類；エチルエーテル、テトラヒドロ
フランのごときエーテル類；酢酸エチルのごときェステ
ル類；トリェチルアミン、ピリジンのごとき有機第三級
アミン類：ベンゼン、トルェンのごとき炭化水素；ジメ
チルホルムアミドのごときアミド類；ジクロルメタン、
クロロホルムのごときハ。

ゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド等の中で行な
うことが好ましい。加熱温度には厳密な制限はないが、
少なくとも６０００の温度、好適には８０ｏｏ乃至反応
混合物の還流温度の範囲の加熱温度が有利に用いられる
。

式（ロ）の化合物と式（ｍ）のアミンとの使用割合には
特別の制限はないが、式（０）の化合物と式（ｍ）のア
ミンとは少なくとも等モル量で、好適には式（ｍ）のア
ミンの過剰量、通常２〜５倍モルの過剰量で使用するの
が有利である。式（ｍ）のアミンを大過刺に使用するこ
ともでき、これによって該アミンに溶媒及び酸結合剤と
しての役割を同時に果させることもできる。また、反応
は酸結合剤の存在下に行なってもよく、使用し得る酸結
合剤としては、例えばトリェチルアミン、ピリジン、ピ
ベラジン、ジメチルアニリン等が挙げられ、これら酸結
合剤は通常式（ｍの化合物に対して少なくとも等当量で
、好ましくは１〜１．５倍当量で使用することができる
。

反応時間は加熱温度や用いた式（ロ）の化合物及び式（
ｍ）のァミンの種類等に依存し広範に変えることができ
るが、一般に、前記加熱温度に１〜４時間保持すること
により、反応を終了せしめることができる。

上記方法において出発原料として用いることのできる式
（ロ）の化合物の代表例を示せば次の通りである。

２一（２′ーメトキシー５−スルフアモイルフエニル）
−５一（３ープロモプロピル）一４・５一ジヒドロオキ
サゾール、２一（２′ーメトキシ−５′−スルフアモイ
ルフエニル）一５−（３ーヨードプロピル）−４・５一
ジヒドロオキサゾール、２一（２ーメトキシフエニル）
−５一（３′−ブロモプロピル）一４・５ージヒドロオ
キサゾール、２一（２′ーエトキシー５′−スルフアモ
イルフエニル）−５一（３′−ヨードプロピル）一４・
５−ジヒドロオキサゾール、２一（２′ーメトキシー５
′ースルフアモイルフエニル）−５一（３−クロロプロ
ピル）一４・５−ジヒドロオキサゾール、２一（２′ー
メトキシフエニル）−５−（３′ーヨードプロピル）−
４・５ージヒドロオキサゾール、および上記化合物の酸
付加塩。

これら式（Ｄ）の化合物は従釆の文献未戦の新規な化合
物であり、例えば次の合成工程によって製造することが
できる。

式（Ｖ）で表わされる置換安息香酸又はその反応性議導
体（例えば酸ハラィド、ェステル、混合３酸無水物等）
と式（川）で表わされるアミン又はその反応性誘導体（
例えばィソシアネート、ホスフアゾ化合物等）とのアミ
ド化反応はそれ自体公知の種々の方法に従って行なうこ
とができる。

例えば、該ァミド化は式（Ｖ）で表わされる直４換安息
香酸と式（町）で表わされるアミンとの直接縮合により
行なうことができる。反応は無溶媒の状態で行なうこと
もできるが、一般に不活性有機溶媒中、例えばベンゼン
、トルェン、キシレンの如き炭化水素；テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシェタン、ダイグラィムの
如きエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドの如きアミド類；ジクロロメタン、クロロホル
ムの如きハロゲン化炭化水素：ジメチルスルホキシドな
どの中で行なうのが好ましい。反応温度及び圧力には特
に制約はなく、使用する原料物質等に応じて広範に変化
させることができるが、通常反応温度は約０℃乃至反応
混合物の還流温度、好ましくは室温乃至２００３○であ
り、圧力は有利には常圧である。また、反応は必要に応
じて、縮合剤の存在下に実施することができ、使用し得
る縮合剤としては、例えばルイス酸、特に四塩化珪素、
トリクロロフェニルシラン及び四塩化チタン等、Ｎ−エ
チル−Ｎ′−ジェチルアミノプロピルカルボジイミド、
Ｎ・Ｎ′ージシクロヘキシルカルボジィミド等；トリア
リールフオスフィンとジスルフィドとの組合せ；アンバ
ーライトＩＲ−１２始等の強酸性イオン交換樹脂が挙げ
られる。また、上記ァミド化は、前記式（Ｖ）で表わさ
れる置換安息香酸の前述した如き反応性議導体（例えば
アルキル炭酸無水物、ァルキルェステルなど）と前記式
（Ｗ）で表わされる遊離ァミンとの間で、或いは前記式
（Ｖ）で表わされる遊離の置換安息香酸と前記式（Ｍ）
で表わされるアミンの前述した如き反応性譲導体との間
で行なうこともできる。本アミド化もまた、必要に応じ
て溶媒を用いずに行なうこともできるが、通常上記した
如き不活性有機溶媒又は高沸点のアルコール類（例えば
エチレングリコ−ル、グリセリン等）中で行なうのが有
利である。反応温度及び圧力は臨界的ではないが、通常
反応温度としては、約一２０℃乃至反応混合物の還流温
度、好ましくは０℃乃至１８０００であり、圧力は有利
には常圧である。かくして得られる式（肌）の化合物は
、ハロゲン化水素（ＨＸ′）で処理して、式（肌）の化
合物のテトラヒドロフラン環を開裂させることにより、
式（肌）の化合物に変えることができる。ハロゲン化水
素による式（肌）の化合物のテトラヒドロフラン環の開
裂反応は、通常式（抑）の化合物をハロゲン化水素の水
溶液（ハロゲン化水素酸）に溶解し、室温乃至わずかに
加温（約５０ｑｏまで）下に保持することにより行なう
ことができる。ハロゲン化水素の水溶液の濃度はできる
だけ高い方が望ましく、例えば臭化水素酸の場合、市販
品の濃度は約４７％程度であるので、式（肌）の化合物
の溶解前又は後に、臭化水素を吹き込んで、飽和濃度（
約６６％）近辺で反応させることが望ましい。また、ョ
ウ化水素酸を用いる場合には、５０％程度の濃度のもの
を使用するのが有利である。一般に臭化水素酸よりもョ
ウ化水素酸の方が活性が大きいので、ョウ化水素酸を用
いる場合には、反応温度は３０ｑｏ以下の比較的低温で
行なうことが好ましく、臭化水素酸を用いる場合には、
５０℃までの僅かに加温下に反応を行なうことが有利で
ある。

反応は用いる温度、ハロゲン化水素酸の種類等に応じて
異なるが、通常１５分〜４８時間で終了する。

臭化水素又はョゥ化水素は式（肌）の化合物に対して、
少なくとも等モル量、好適には過剰量例えば２倍モル量
以上で使用することができる。

式（脚）の化合物の塩化チオニルによる処理（環化反応
）は、例えば、式（肌）の化合物に、無溶媒の状態で又
は望ましくは適当な不活性有機溶媒例えば酢酸エチル、
酢酸メチルの如きェステル類；クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロメタンＬジクロロェタンの如きハロゲン化
炭化水素；ベンゼン、トルェン、キシレンの如き炭化水
素；ジエチルヱーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類中に溶解した状態で、約０〜５０ｏｏ
間の温度、通常は室温において、塩化チオニルを添加す
ることにより行なわれる。塩化チオニルの使用量は厳密
ではなく、使用する式（風）の化合物の種類や反応温度
等に応じて広範に変えることができるが、一般に少なく
とも当量、好ましくは１．１〜１．針音当量の過剰量で
使用される。

反応は一般に１粉１〜１時間で終了する。

反応後の反応混合物からの上記式（ローａ）の化合物の
分離及び精製はそれ自体公知の手段、例えば炉週、抽出
、再結晶、クロマトグラフィー等の任意の手段で行なう
ことができる。前記式（０）の化合物は遊離塩基の形で
使用することができ、或いはその酸付加塩の形で使用す
ることができる。

かかる鞍付加塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、
過塩素酸等の無機酸又は酢酸、シュウ酸、プロピオン酸
、フマル酸、パラトルェンスルホン酸等の有機酸との塩
が挙げられる。本発明の方法によって得られた式（１）
の化合物の反応混合物からの分離及び精製はそれ自体公
知の方法、例えば炉過、抽出、再結晶、クロマトグラフ
ィー等の方法により行なうことができる。

本発明の方法によって提供される式（１）の化合物を例
示すれば次の通りである。Ｎ−（ｒ−エチル一２−ピロ
リジニルメチル）−２ーメトキシ−５ースルファモィル
安息香酸アミド、Ｎ−（１′−エチル一２′ーピロリジ
ニルメチル）−２−ェトキシ−５−スルフアモィル安息
香酸アミド、Ｎ一（１′−エチル−２′ーピロリジニル
メチル）−２−メトキシ安息香酸アミド、Ｎ一（１′−
エチル−２−ピロリジニルメチル）−２ーメトキシ−５
ースルフアモィル安息香酸アミド。

かくして、本発明の方法によれば、優れた制吐作用及び
向精神作用を有し医薬として有用な式（１）の置換安息
香酸を、合成困難で高価な反応原料を必要とすることな
く且つ何ら煩雑な製造工程を経ることなく、高収率且つ
高純度で製造することができる。

本発明によって提供される式（１）の化合物はそのまま
遊離塩基の形で或いは製剤上許容し得る酸付加塩（例え
ば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）の形で、制吐剤、精神
病治療薬、抗潰場剤等の医薬の有効成分として使用する
ことができる。

以下実施例によって本発明をさらに説明する。実施例
１２−（２′ーメトキシー５′ースルフアモイルフエニ
ル）−５−（３−ブロモプロピル）−４・５−ジヒドロ
オキサゾール塩酸塩５．０夕をジメチルホルムアミド１
０の‘およびエチルアミン２のこ溶かし、１００００に
て２時間燈拝する。

減圧下に溶媒を蟹去し、得られた残澄に水を加え、アン
モニア水を加え、弱アルカリ性としてクロロホルムで抽
出する。水洗後溶媒を蟹去するとＮ−（１′ーェチル−
２−ピロリジニルメチル）−２−メトキシ−５−スルフ
ァモィル安息香酸アミド３．斑夕が結晶として得られる
。融点１７９〜１８０ｑ○。原料化合物の２−（２′ー
メトキシ−５′−スルフアモイルフエニノレ）−５一（
３′ーブロモプロピル）−４・５−ジヒドロオキサゾー
ル塩酸塩は以下の操作で得られる。

２−メトキシー５−スルフアモィル安息香酸２３．１夕
をトリエチルアミン１４．１泌およびジメチルホルムア
ミド１５０の‘に溶かし、クロルギ酸エチル９．７の‘
を冷却下に滴加する。

２時間蝿拝した後、テトラヒドロフルフリルアミン１０
．３夕を冷却下に滴加する。

室温にて４時間渡洋した後、減圧下に溶媒を留去する。
得られる残澄をアセトンから再結晶して２６．２夕のＮ
−（２′−テトラヒドロフラニルメチル）一２ーメトキ
シー５−スルフアモイル安息香酸アミドが得られる。融
点２０１〜２０〆０。母液からさらに結晶１．８夕が得
られる。ＩＲ（ＫＢｒ、仇‐１）；３３６０、３２６０
、３０８０、１６２０。ＮＭ眼（ＤＭＳ０、８）；１．
８付近（岬、多重線）、３．３７（が、三重線、Ｊ＝６
ＨＺ）、３．８付近（班、多重線）、３．９６（粕、一
重線）、７．２５（が、中広い一重線）、７．１８（Ｉ
Ｈ、二重線、Ｊ＝８．５ＨＺ）、７．８８（ＩＨ、四重
線、Ｊ＝２．５および８．５ＨＺ）、８．２３（ＩＨ、
二重線、Ｊ＝２．５ＨＺ）、８．２付近（ＩＨ、多重線
）。ここで得られたＮ一（２′−テトラヒドロフラニル
メチル）−２ーメトキシー５ースルフアモイル安息香酸
ァミド５夕を４７％臭化水素酸２０の‘に溶かし、臭化
水素を通し飽和させる。反応液を４０００で１５分間加
溢した後、減圧にてできるだけ臭化水素を留去する。つ
いで水にあげ、稀重炭酸ナトリウム溶液で中和し、結晶
を炉過してＮ−（２′ーヒドロキシ−５′ーブロモベン
チル）一２−メトキシ−５ースルフアモィル安息香酸ア
ミド４．９夕を得る。融点聡〜９９００。ＩＲ（ＫＢｒ
錠剤、肌‐１）；３５００、 ３４００、３３２０、３
１４０、１６２０。ＮＭＲ（ＤＭＳ０、６）；１．７付
近（４日、多重線）、３．５４（２日、三重線、Ｊ＝６
日２）、３．１〜４．１（９日、多重線）、３．９６（
犯、一重線）、７．２９（ＩＨ、二重線、Ｊ＝８．５Ｈ
Ｚ）、７．２７（餌、中広い一重線）、７．８７（ＩＨ
、四重線、Ｊ＝２．５および８．５ＨＺ）、８．２３（
ＩＨ、こ車線、Ｊ＝２．５ＨＺ）、８．２付近（ＩＨ、
多重線）。上記で得られたＮ−（２′−ヒドロキシー５
′ーブロモベンチル）一２−メトキシー５ースルフアモ
ィル安息香酸アミド４．９夕を次いで酢酸エチル４９机
に懸濁させ、塩化チオニル２．２夕を滴加する。室温で
１５分間燈拝した後エーテル１００の‘を加えて結晶を
炉取する。収量４．６タアセトンーメタノール混合溶媒
から再結晶して２一（２−メトキシー５′ースルフアモ
イルフヱニル）一５−（３′ープロモプロピル）−４・
５一ジヒドロオキサゾール塩酸塩を得る。

融点１７７〜１７８℃。ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、弧‐１）：
１６４０：ＮＭ旧（ＤＭＳ○、６）；２．０付近（』日
、多重線）、３．６３（が、三重線、Ｊ＝６ＨＺ）、３
．８４（ＩＨ、四重線、Ｊ＝３および１２ＨＺ）、４．
１０（細、一重線）、４．４１（ＩＨ、四重線、Ｊ＝１
０および１２Ｈｚ）、、５．４付近（ＩＨ、多重線）、
７．斑（ＩＨ、二重線、Ｊ＝８．５ＨＺ）、７．針寸近
（が、多重線）、７．５５（ＩＨ、擬二重線、Ｊ＝８．
５ＨＺ）、８．２付近（犯、多重線）。実施例 ２２−
（２′−メトキシー５′ースルフアモイルフエニル）−
５一（３−ブロモプロピル）一４１５一ジヒドロオキサ
ゾール２．０夕を実施例１と同様に処理してＮ−（１′
ーエチルー２′ーピロリジニルメチル）−２−メトキシ
ー５−スルフアモィル安息香酸アミド１．３夕を得る。

融点１７９〜１８０００。原料化合物の２一（２′−メ
トキシ−５′ースルフアモイルフヱニル）−５−（３−
ブロモプロピル）−４・５一ジヒドロオキサゾールは以
下の操作によって得られる。実施例１の原料化合物であ
る２−（２′−メトキシ−５′−スルフアモイルフエニ
ル）一５−（３′ーブロモプロピル）一４・５−ジヒド
ロオキサゾ−ル塩酸塩を稀稀酸に溶かし、重炭酸ナトリ
ウム水溶液で中和する。

析出する結晶を炉取し、水洗後乾燥すると定量的に２−
（２′ーメトキシ−５′ースルフアモイルフエニル）一
５一（３−ブロモプロピル）一４・５一ジヒドロオキサ
ゾールが得られる。アセトンから再結晶すると融点１６
１〜１６〆○の結晶が得られる。ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、肌
‐１）：３２８０、１６４５。ＮＭＲ（ＤＭＳ○、６）
；１．乳付近（４日、多重線）、３．６０（２日、三重
線、Ｊ ＝６ＨＺ）、３．５５（ＩＨ、四重線、Ｊ＝２
．５および１４ＨＺ）。４．０６（ＩＨ、四車線、Ｊ＝
９．５および１４ＨＺ）。

３．９０（９日、一重線）、４．７４（ＩＨ、多重線）
、７．２６（ＩＨ、二重線、Ｊ＝８．５ＨＺ）、７．２
８（２日、中広い一重線）、７．８８（ＩＨ、四重線、
Ｊ＝２．５および８．５ＨＺ）、８．０４（ＩＨ、二重
線、Ｊ＝２．５ＨＺ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａは低級アルキル基を表わし、Ｘは反応性酸残
   基であり、Ｚは水素原子又はスルフアモイル基を表わす
   、で表わされるオキサゾリン誘導体又はその酸付加塩を
   式 Ｈ＿２Ｎ−Ｒ 式中、Ｒは低級アルキル基を表わす
   、 で表わされる第一級アミンの存在下に加熱することを特
   徴とする式▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａ、Ｒ及びＺは前記の意味を有する、で表わさ
   れる置換安息香酸アミドの製造方法。